李鳳提　梁建平　陸秋天　林敢生　劉　儷　許敏齡

兒童變應(yīng)性鼻炎舌下免疫治療的耐受性與依從性分析

李鳳提梁建平陸秋天林敢生劉儷許敏齡

530021南寧市廣西壯族自治區(qū)人民醫(yī)院耳鼻咽喉科

摘要目的：探討舌下粉塵螨滴劑兩種給藥方法治療兒童變應(yīng)性鼻炎伴哮喘的耐受性和依從性。方法：選擇2012年11月～2013年11月我院耳鼻咽喉科門診確診為變應(yīng)性鼻炎伴哮喘患兒50例，隨機分成試驗組(23例)和對照組(27例)，分別采用緩慢遞增方法(3個月遞增期)與常規(guī)遞增方法(3周遞增期)進行舌下脫敏治療1年。比較兩組患兒治療的耐受性和依從性。結(jié)果:在治療遞增期與維持期中，試驗組的耐受性、依從性均高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，治療期間無嚴重不良反應(yīng)發(fā)生。結(jié)論:舌下免疫治療粉塵螨滴劑緩慢遞增的給藥方法其耐受性和依從性優(yōu)于常規(guī)遞增給藥法，可適合于兒童變應(yīng)性鼻炎伴哮喘的高敏患兒。

關(guān)鍵詞兒童；哮喘；變應(yīng)性鼻炎；粉塵螨；特異性免疫治療

doi:10.3969/j.issn.1672-9676.2016.09.030

兒童變應(yīng)性鼻炎(allergic rhinitis, AR)和哮喘均表現(xiàn)為呼吸道黏膜的變態(tài)反應(yīng)性炎性反應(yīng)，變應(yīng)性鼻炎有 20%～30%合并有哮喘，是一個全球性公共衛(wèi)生問題，給整個社會和家庭帶來了沉重的負擔(dān)。最近由世界變態(tài)反應(yīng)組織(WAO)進一步明確提出“患者教育、環(huán)境控制、藥物治療和變應(yīng)原特異性免疫治療(allergen-specific immunotherapy，ASIT)作為全球防治變應(yīng)性疾病的最佳策略”，尤其對ASIT在變應(yīng)性疾病治療中的地位和作用給予充分肯定。ASIT是目前唯一能改變疾病自然進程的對因療法[1],ASIT主要包括皮下注射特異性免疫治療(SCIT)和舌下含服治療(SLIT)兩種治療方法,其中SLIT是特異性免疫治療的新型給藥方式，由于具有安全、有效、使用方便等優(yōu)點而日益受到重視。SLIT的全身不良反應(yīng)(即不耐受性)發(fā)生率為13.9%,包括胃腸道反應(yīng)、蕁麻疹和鼻炎癥狀加重及哮喘發(fā)作等，主要發(fā)生在劑量遞增期，對于一些輕度不耐受現(xiàn)象，減緩遞增速度可使患者的不良反應(yīng)得到自行緩解[2]。我科針對提高兒童變應(yīng)性鼻炎伴哮喘在遞增期與維持期對粉塵螨變應(yīng)原的耐受性、依從性進行觀察，比較舌下含服粉塵螨滴劑的緩慢遞增和常規(guī)遞增這兩種方式的患兒耐受性與依從性，現(xiàn)報道如下。

1資料與方法

1.1臨床資料選擇2012年11月～2013年11月我院耳鼻咽喉科門診確診為AR合并哮喘患兒50例,進行SLIT，AR及哮喘診斷和分級標準均符合指南[3-4],其中男28例，女22例。年齡5～14歲，平均(7±0.8)歲?；純杭{入標準為：(1)哮喘輕、中度患兒，非急性發(fā)作期。(2)采用阿羅格變應(yīng)原進行皮膚點刺試驗結(jié)果塵螨均為陽性(++或++以上)。(3)進行免疫治療前經(jīng)肺功能測定第1秒用力呼氣肺活量大于80%。(4)血、尿常規(guī)、心臟及肝腎功能檢查，未見明顯異常。所有患兒、家長治療前均獲得知情同意?；純号懦龢藴剩?1)具變應(yīng)原特異性免疫治療禁忌證[5]。(2)5歲以下兒童。(3)重癥異位性皮炎。(4)之前接受過特異性免疫治療的患者。將患兒隨機分為試驗組23例和對照組27例。兩組患兒均無其他變應(yīng)性疾病，且年齡、性別等方面比較無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2方法

1.2.1接受脫敏治療前提條件哮喘患兒均為緩解期(無喘息癥狀1個月)同步吸入糖皮質(zhì)激素。 肺功能檢查：≥6歲肺功能須達到最大呼氣峰流速，第1秒用力呼氣容積、用力肺活量>80%預(yù)計值或上述值接近正常；<6歲或配合差者于檢測強迫脈沖振蕩肺功能,呼吸總阻力、氣通總阻力、周邊彈性阻力、響應(yīng)頻率正常。SLIT治療過程中，根據(jù)患兒的實際病情，使用適量對癥藥物進行癥狀控制。

1.2.2SLIT治療方案對照組采用常規(guī)遞增方法治療：每日晚(約晚飯后1 h)1次舌下含服粉塵螨滴劑1～4號(總蛋白濃度為分別為：1，10，100，333 μg/ml)。第1～3周為劑量遞增期，第1周用1號，第2周用2號，第3周用3號，每周7 d使用量依次為：1，2，3，4，6，8，10滴，每滴約40 μl；第4周開始為維持期，用4號，每天3滴至療程結(jié)束。試驗組采用緩慢遞增方法治療即每日1次，使用1～4號，第1～3個月為劑量遞增階段，第1個月用1號，第2個月用2號，第3個月用3號，每個劑型的遞增量依次為：1，2，3，4，6，8，10滴(每個劑量重復(fù)4 d)，第4個月開始維持期，4號1滴用1周，4號2滴用1周，至4號3滴維持至療程結(jié)束。

1.3耐受性及依從性評價方法安全性(即耐受性)評價方法患兒家長每天記錄局部癥狀和全身癥狀，每次隨訪時研究者記錄不良反應(yīng)(即不耐受)情況。觀察項目包括蕁麻疹或全身瘙癢、鼻炎、胃腸道癥狀、舌下不適、疲勞、哮喘癥狀發(fā)作及過敏性休克等局部及全身反應(yīng)。觀察期限為1年。對照組和試驗組分別在遞增期(第1～3周、第1～3個月)及維持期(遞增期結(jié)束后至1年)治療的患兒進行臨床復(fù)診或電話隨訪，期間囑患者如有不適及時用電話咨詢醫(yī)師或護士，接受指導(dǎo)，同時給患者準備1本記錄本，記錄服藥的日期、劑量、不耐受情況及處理方法，以便隨訪時對其進行評估。統(tǒng)計兩組患兒在治療初始階段和維持階段出現(xiàn)不耐受總例數(shù)。依從性評價方法為從治療開始到即滿1年為止按照既定的堅持治療者為完全依從，提前退出治療者即不滿1年則為不完全依從。

1.4統(tǒng)計學(xué)處理采用SPSS 13.0軟件，計數(shù)資料的比較采用χ2檢驗。檢驗水準α=0.05。

2結(jié)果

2.1SLIT不耐受情況(表1)

表1　兩組患兒在免疫治療不同治療階段的耐受

注：試驗組23例患兒在遞增階段1～3個月出現(xiàn)不耐受11例，其中咳嗽1例，哮喘發(fā)作2例，鼻炎發(fā)作6例，局部皮疹2例；3個月至1年維持期間發(fā)生不耐受4例，其中咳嗽1例，鼻炎發(fā)作2例，皮疹1例。對照組27例患兒在遞增期1～3周出現(xiàn)不耐受24例，其中咳嗽6例，哮喘發(fā)作4例，鼻炎發(fā)作12例，全身皮疹1例，惡心、嘔吐1例；3周后至1年維持期出現(xiàn)不耐受13例，其中咳嗽3例，哮喘發(fā)作2例，鼻炎發(fā)作5例，全身皮疹1例，全身膿包1例，惡心、嘔吐1例，口舌麻木1例

2.2兩組患兒SLIT依從性比較(表2)

表2　兩組患兒SLIT依從性比較(例)

注：試驗組23例患兒中共21例完成了1年的治療及隨訪，失訪2例,1例因口服抗組胺藥上課犯困無法堅持，1例無明顯效果不愿意繼續(xù)治療。對照組27例患兒中，18例完成了1年的治療，不完全依從9例，其中1例無明顯效果不愿意繼續(xù)治療；1例為療效顯著但患兒家長由于缺乏醫(yī)師的指導(dǎo)盲目認為可以停藥而終止治療；1例是因為住校缺乏家長監(jiān)督不能堅持給患兒服藥而最終脫落；4例因在初始治療階段出現(xiàn)哮喘頻繁接受緩慢遞增治療；1例患兒在初始階段用1號藥第1～3滴時出現(xiàn)哮喘發(fā)作不愿繼續(xù)SLIT；1例在維持治療階段因出現(xiàn)全身皮疹放棄治療

3討論

3.1SLIT常見不耐受現(xiàn)象包括口舌輕微麻木或瘙癢感，局部、全身皮疹、輕度腹瀉、腹痛，少數(shù)患者可發(fā)生輕度的哮喘或鼻炎，不同患者對變應(yīng)原的耐受程度相差極大。臨床實踐表明，SCIT有時可根據(jù)患者具體情況需要做出劑量調(diào)整，從而降低不良反應(yīng)發(fā)生率，達到最佳治療效果。AR伴哮喘患兒對效果不理想或效果不穩(wěn)定者進行個體化劑量調(diào)整，個體化調(diào)整從遞增期開始[6]，因不同患者對變應(yīng)原的耐受程度相差極大，AR伴哮喘患兒均為高敏體質(zhì)者，易對變應(yīng)原產(chǎn)生不耐受現(xiàn)象，使得哮喘等復(fù)發(fā)或加重，在遞增期，不耐受患兒多，個別患者無法繼續(xù)進行治療，因此制定個體化治療方案顯得尤為重要。對兒童AR伴哮喘在遞增階段，延長遞增期的時間，使原來的常規(guī)免疫治療遞增期由3周延長為3個月，緩慢遞增累加劑量使機體逐漸產(chǎn)生耐受，再進入維持期，不耐受現(xiàn)象會降低。對延長時間仍不耐受的患兒則稀釋以1∶1比例，讓其逐漸耐受。

3.2SLIT不耐受現(xiàn)象分析結(jié)果顯示，遞增期對照組出現(xiàn)的不耐受現(xiàn)象多于試驗組，雖然SLIT不良事件(不耐受性)的發(fā)生尚無明確的預(yù)測因素，但與過敏季節(jié)、既往不良反應(yīng)史、加大劑量或快速療法可能存在更多風(fēng)險[7]，故緩慢遞增給藥使機體易對粉塵螨滴劑產(chǎn)生耐受，特別是對高敏患兒易產(chǎn)生耐受。對照組遞增階段就有4例患兒因?qū)ΤＲ?guī)治療耐受性差，哮喘頻繁發(fā)作，改為緩慢遞增后耐受，提示緩慢遞增給藥方法可能更適合AR伴哮喘的患兒。

3.3患者的依從性成為治療是否能成功的關(guān)鍵國外問一卷調(diào)查顯示[8]，因不良事件導(dǎo)致患者脫落的比率為62.5%，僅次于因時間過長而脫落的患者。SLIT治療過程中醫(yī)護人員健康教育不足,使患者未意識到堅持脫敏治療的重要性也是造成不依從性的一個因素 ，通過對患兒及家屬進行個體化的相關(guān)知識認知、心理、行為等護理干預(yù)，根據(jù)其反應(yīng)及耐受程度及時調(diào)整劑量，減少局部和全身不良反應(yīng)，提高治療安全性，使患兒能同時兼顧治療、學(xué)習(xí)及工作，可增加患兒的信心、維持患兒的依從態(tài)度、保證治療的持續(xù)性、提高患兒的生活質(zhì)量。結(jié)果顯示，延長遞增期后患兒不耐受與脫落率均明顯降低，提示可以通過降低不良事件的發(fā)生，讓患兒堅持治療。因此降低SLIT不耐受性及加強兒童及其家屬SLIT知識宣教對治療依從性尤其重要[9]。

綜上所述,延長SLIT的遞增期，在提高其耐受性以及依從性上起了積極作用。未來研究可關(guān)注于AR不同個體的最佳的治療劑量。

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(本文編輯劉學(xué)英)

Tolerance and compliance analysis of sublingual immunotherapy of allergic rhinitis in children

LI Feng-ti,LIANG Jian-ping,LU Qiu-tian,et al(Department of Otorhinolaryngology, People′s hospital of the Guangxi Zhuang Autonomous Region,Guangxi530021)

AbstractObjective:To evaluate the prolonged up-dosing phase′s effect on the adverse events and compliance of children with allergic rhinitis (AR) combined with asthma in sublingual immunotherapy.Methods:50 patients with AR combined with asthma, aged 5-14, were randomly divided into two groups. The experimental group (n=23) had a 3-month's up-dosing phase, and the control group (n=27) had 3-week′s up-dosing phase. Both group were observed for 1 year and all the adverse events, drop-outs and dropout reasons were recorded.Results:The tolerance and compliance in expermental group were significant higher than the control group in both up-dosing phase and maintenance phase (P<0.05).No serious adverse events occurred during the whole study.Conclusion:Prolonged up-dosing phase could reduce the adverse events and enhanced the patients′ compliance in children with AR combined with asthma in sublingual immunotherapy.

Key wordsChildren;Asthma;Allergic rhinitis;Dust mite;Specific immunotherapy

通信作者：梁建平

(收稿日期：2015-10-01)

李鳳提：女，本科，副主任護師