田 娟，周 婷，吳 侗，周 彬

(1.川北醫(yī)學(xué)院，四川 南充 637000；2.四川省醫(yī)學(xué)科學(xué)院·四川省人民醫(yī)院風(fēng)濕免疫科，四川 成都 610072)

黑棘皮病合并未分化結(jié)締組織病1例報(bào)告

田 娟1，2，周 婷1，2，吳 侗2，周 彬2

(1.川北醫(yī)學(xué)院，四川 南充 637000；2.四川省醫(yī)學(xué)科學(xué)院·四川省人民醫(yī)院風(fēng)濕免疫科，四川 成都 610072)

患者，女，19歲，因“全身皮膚色素沉著、粗糙、增厚2年余，腹瀉20余天，左下肢腫痛15天”于2015年6月16日收入四川省人民醫(yī)院風(fēng)濕免疫科。患者入院前2年余無(wú)誘因出現(xiàn)全身多處皮膚色素沉著、粗糙、增厚，伴瘙癢不適，于某三甲醫(yī)院就診，診斷為“黑棘皮病(acanthosis nigricans，AN)”，予外擦藥物治療無(wú)明顯好轉(zhuǎn)，院外服用中藥及民間偏方治療(具體不詳)，癥狀漸加重，受累皮膚出現(xiàn)乳頭樣、絨毛樣增生同時(shí)伴發(fā)口唇蒼白、唇周增厚及外翻(圖1a、圖1b)。20余天前無(wú)誘因出現(xiàn)腹瀉，6～7次/天，解黃色水樣便，無(wú)黏液膿血、米湯樣便，于某醫(yī)院檢查仍診斷“AN”。輔助檢查血紅蛋白(HGB)62 g/L，抗核抗體(ANA)1∶3200，免疫球蛋白輕度升高伴有補(bǔ)體下降。予輸血800 ml。15天前出現(xiàn)左側(cè)小腿紅腫，觸痛明顯，于某醫(yī)院檢查提示HGB 67 g/L、白蛋白(Alb) 24.7 g/L，予抗感染、輸白蛋白等治療后效果不佳。我院風(fēng)濕免疫科門(mén)診以“①AN；②結(jié)締組織病？”收入院。既往史、個(gè)人史無(wú)特殊。家族中無(wú)類似患者。查體：身高165 cm，體重50 kg(BMI18.36 kg/m2)。生命體征平穩(wěn)，全身皮膚干燥、色素沉著，雙側(cè)腋窩、頸項(xiàng)、腹股溝、四肢皮膚增厚，手足掌跖角化過(guò)度呈絨毛樣增生，口唇蒼白、唇周增厚及外翻。心界向兩側(cè)擴(kuò)大，心率80 bpm，律齊，無(wú)雜音，雙肺呼吸音清，觸診脾左肋下2橫指捫及，無(wú)觸痛，左小腿內(nèi)側(cè)可見(jiàn)一大小約5 cm×7 cm不規(guī)則紅斑，無(wú)脫屑、水泡，溢液，伴皮溫升高，觸痛明顯，余無(wú)特殊。輔助檢查：血常規(guī)：中度貧血，超敏C反應(yīng)蛋白 3 mg/L；血沉(ESR)109～120 mm/60 min；肝腎功：Alb 31.8 g/L，余正常范圍；血脂：甘油三酯(TG)4.56 mmol/L，總膽固醇(TC)3.48 mmol/L，高密度脂蛋白(HDL-C)0.48 mmol/L；貧血五項(xiàng)：血清鐵及轉(zhuǎn)鐵蛋白飽和度降低，余正常；網(wǎng)織紅細(xì)胞絕對(duì)值及百分比升高；Coomb’s試驗(yàn)陰性；ANA 1∶1000陽(yáng)性，抗PM-Scl(+)，抗Ro-52(+)，抗SSA(+++)，抗U1RNP(+++)，抗ARPA(+++)；體液免疫IgG 24.5 g/L、IgM 3.46 g/L、IgE 348IU/L、C3 0.518 g/L、C4 0.062 g/L、抗鏈球菌溶血素O 1440 IU/L；小便常規(guī)：蛋白±～+；連續(xù)3次24 h尿蛋白定量均小于0.5 g；大便菌群比提示大便菌群失調(diào)；腫瘤標(biāo)志物：鱗狀上皮細(xì)胞癌抗原4.0 ng/ml，余無(wú)異常?？崭寡?.4～4.3 mmol/L，口服葡萄糖耐量試驗(yàn)、凝血功能、輸血全套、甲功、性激素全套均正常；抗磷脂抗體、抗中性粒細(xì)胞胞漿抗體均陰性。骨髓穿刺：增生性骨髓象，粒系左移，部分伴退行性變；紅系增生，鐵染色系內(nèi)外鐵均不低；片上可見(jiàn)少量異型淋巴細(xì)胞，偶見(jiàn)噬血細(xì)胞。心電圖：竇性心律，肢體導(dǎo)聯(lián)低電壓。心臟彩超：大量心包積液。淺表淋巴結(jié)及腹腔超聲：腹腔積液，雙側(cè)腋窩、雙側(cè)鎖骨上、雙側(cè)頸部、腸系膜腸間隙多發(fā)異常淋巴結(jié)腫大。下肢軟組織超聲：左小腿皮膚及皮下水腫增厚，炎性？胸腹部增強(qiáng)CT：①縱膈內(nèi)各組織間隙、鎖骨上下窩雙側(cè)腋窩區(qū)、頸部多發(fā)腫大淋巴結(jié)。心臟增大，心包大量積液。雙側(cè)胸壁皮膚不規(guī)則增厚。②肝臟增大，實(shí)質(zhì)內(nèi)未見(jiàn)異常，門(mén)靜脈分支周圍見(jiàn)環(huán)形低密度影，考慮淋巴淤滯，提示肝功能受損可能。脾臟增大，實(shí)質(zhì)密度均勻，門(mén)腔間隙、腹膜后、腸系膜上、雙側(cè)髂組、腹股溝及盆腔多發(fā)腫大淋巴結(jié)。腹壁皮膚活檢符合AN皮膚表現(xiàn)(圖2)；腹部皮損免疫熒光：IgA、IgG、IgM、C3及C4均陰性表達(dá)；右鎖骨上淋巴結(jié)針吸：慢性淋巴結(jié)炎；胃鏡、腸鏡無(wú)特殊異常。入院診斷：①AN；②未分化結(jié)締組織??；③下肢蜂窩組織炎。予甲強(qiáng)龍40 mg bid ivgtt抗炎，頭孢曲松鈉他唑巴坦鈉2 g q12 h ivgtt抗感染，蒙脫石散止瀉，枯草桿菌三聯(lián)活菌顆粒調(diào)節(jié)腸道菌群，補(bǔ)鈣、護(hù)胃等治療。經(jīng)治療后患者左側(cè)小腿紅腫消退，雙足背皮膚色素沉著較前有所變淡，心包積液量較前減少。出院時(shí)復(fù)查HGB 119 g/L，Alb 34.8 g/L，IgG 18.2 g/L、IgM 2.44 g/L、IgE 342IU/L、C3 0.664 g/L、C4 0.0625 g/L。

圖1 AN患者皮損 a.皮膚皺褶部位粗糙、增厚、色素沉著，腋窩處呈乳頭瘤樣增生；b.口唇皮膚增厚及外翻

圖2 AN患者腹部皮損組織病理(HE染色) 表皮角化過(guò)度，乳頭瘤樣增生，棘層中度肥厚，基底層色素增加，真皮淺層少許淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)

討論 AN是一種以皮膚色素沉著、角化過(guò)度、天鵝絨樣增生為特征的皮膚角化性疾病，好發(fā)于皮膚皺褶部位，以腋窩、頸后、肘窩、腘窩、腹股溝及陰唇多見(jiàn)，是一種可能預(yù)示胰島素抵抗、糖尿病、內(nèi)臟惡性腫瘤、多囊卵巢綜合征、代謝綜合征等的皮膚標(biāo)志[1]。AN最早由Pollitzer和Jaurorky在1890年首先報(bào)道并命名。隨后有關(guān)AN的報(bào)道逐漸增多。AN最常見(jiàn)于印第安人，其次是非裔美國(guó)人、西班牙人。1994年，Schwartz等[2]將其分8型：①良性型；②肥胖相關(guān)型；③綜合征型；④惡性型；⑤肢端型；⑥單側(cè)型；⑦藥物誘發(fā)型；⑧混合型。惡性型約占20%，好發(fā)于中老年人，多由惡性腫瘤誘發(fā)，內(nèi)臟腫瘤多為腺癌，常發(fā)生于胃腸道(胃癌最常見(jiàn))、肺及乳腺，發(fā)展迅速，皮損往往較嚴(yán)重[3]。綜合征型分為A型和B型，通常伴有胰島素抵抗。A型綜合征有家族性，由胰島素受體基因缺陷所致，好發(fā)于有男性化體征或生長(zhǎng)過(guò)速的年輕婦女，表現(xiàn)為高雄激素血癥、胰島素抵抗和AN，某些患者有多毛、多囊卵巢、肢端肥大、陰蒂肥大等；B型綜合征是由胰島素受體抗體所致，發(fā)生于患有自身免疫疾病(包括循環(huán)抗胰島素受體抗體)的婦女，可伴有系統(tǒng)性紅斑狼瘡、硬皮病、干燥綜合征、混合性結(jié)締組織病、白癜風(fēng)或橋本氏甲狀腺炎等[4，5]。目前國(guó)外報(bào)道AN合并自身免疫病約數(shù)十例，其中以AN合并系統(tǒng)性紅斑狼瘡最為常見(jiàn)，國(guó)內(nèi)僅有4例報(bào)道[6～8]。較多報(bào)道稱使用激素或免疫抑制劑及胰島素治療后病情得到緩解。

AN合并自身免疫病的發(fā)病機(jī)制可能是免疫機(jī)制紊亂導(dǎo)致胰島素受體抗體產(chǎn)生，通過(guò)抗體與胰島素受體的結(jié)合影響胰島素正常作用發(fā)揮及其清除，從而導(dǎo)致胰島素抵抗。而高胰島素血癥刺激胰島素樣生長(zhǎng)因子1(insulin-like growth factor，IGF-1)的激活[9]，使皮膚角質(zhì)細(xì)胞和(或)成纖維細(xì)胞過(guò)度增殖，色素沉著，形成AN特征性皮損。本例患者有多漿膜腔積液、全身多發(fā)淋巴結(jié)腫大、多種自身抗體陽(yáng)性、免疫球蛋白升高、補(bǔ)體下降，且激素治療有效，故診斷為未分化結(jié)締組織病。排除其他因素后考慮為AN B型綜合征型，而綜合征型常伴有B型胰島素抵抗，但因?qū)嶒?yàn)條件所限，無(wú)法行胰島素受體抗體檢測(cè)確診。患者經(jīng)激素治療后實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)好轉(zhuǎn)、皮損較前有所變淡，提示治療有效。也有報(bào)道稱AN合并自身免疫病，治療相關(guān)的自身免疫病后AN癥狀緩解[10～12]。但此類患者預(yù)后較差，在治療后需長(zhǎng)時(shí)間密切隨訪。AN患者可能存在胰島素抵抗、糖尿病、內(nèi)臟惡性腫瘤、多囊卵巢綜合征、自身免疫性疾病等，因此針對(duì)AN患者應(yīng)仔細(xì)詢問(wèn)病史、全面系統(tǒng)檢查、篩查有無(wú)惡性腫瘤，以明確AN的臨床分型，根據(jù)病因進(jìn)行治療。該例患者合并未分化結(jié)締組織病，給予激素治療后好轉(zhuǎn)出院，出院后予口服潑尼松50 mg qd、嗎替麥考酚酯0.75 g bid調(diào)節(jié)免疫，復(fù)查實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)較穩(wěn)定、皮損有所改善，目前患者病情仍在進(jìn)一步隨訪中。

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