熊曉燕，常履華

(昆明醫(yī)科大學(xué)a.研究生部2013級； b.第一附屬醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，昆明 650000)

神經(jīng)膠質(zhì)瘤與認(rèn)知功能障礙關(guān)系的研究進(jìn)展

熊曉燕a，常履華b

(昆明醫(yī)科大學(xué)a.研究生部2013級； b.第一附屬醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，昆明 650000)

摘要：神經(jīng)膠質(zhì)瘤是最常見的顱內(nèi)腫瘤，其常見癥狀之一為認(rèn)知功能障礙,認(rèn)知功能的損害嚴(yán)重影響患者的生活。文章就神經(jīng)膠質(zhì)瘤導(dǎo)致的認(rèn)知功能障礙的特點(diǎn)、機(jī)制及其評定量表、治療等作一綜述，為防治神經(jīng)膠質(zhì)瘤患者認(rèn)知功能障礙提供參考。

關(guān)鍵詞：神經(jīng)膠質(zhì)瘤； 認(rèn)知功能障礙； 篩查量表； 治療中圖分類號： R730.264； R749.1+4

文獻(xiàn)標(biāo)志碼：A

文章編號：1009-8194(2016)02-0095-04

認(rèn)知功能障礙是顱腦腫瘤患者常見的重要臨床癥狀及并發(fā)癥之一，是影響腦腫瘤患者病死率的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[1]。神經(jīng)膠質(zhì)瘤是最常見的顱內(nèi)腫瘤,約占中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤的45%～50%[2]，神經(jīng)膠質(zhì)瘤患者往往有不同程度的認(rèn)知功能障礙。持續(xù)性認(rèn)知功能障礙則嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量及疾病預(yù)后[3]。筆者就神經(jīng)膠質(zhì)瘤與認(rèn)知功能障礙關(guān)系的研究進(jìn)展作一綜述。

1神經(jīng)膠質(zhì)瘤

神經(jīng)膠質(zhì)瘤又稱膠質(zhì)細(xì)胞瘤，是發(fā)生于神經(jīng)外胚層的各種腫瘤。病因尚不明確，可能與腫瘤起源、遺傳因素、電離輻射、污染的空氣、不良的生活習(xí)慣、感染等因素有關(guān)。神經(jīng)膠質(zhì)瘤惡性程度高，呈彌漫、浸潤性生長，難以徹底清除，手術(shù)后易復(fù)發(fā)，治療效果差[4]。根據(jù)WHO神經(jīng)膠質(zhì)瘤病理分級，將神經(jīng)膠質(zhì)瘤分為Ⅰ—Ⅳ級，其中Ⅰ—Ⅱ級為低級別神經(jīng)膠質(zhì)瘤，具有良性生物學(xué)特性，而Ⅲ—Ⅳ級為高級別神經(jīng)膠質(zhì)瘤，且病理分級不同，其預(yù)后有明顯的不同[5]。神經(jīng)膠質(zhì)瘤好發(fā)部位最多見于額葉，其次是顳葉、頂葉和枕葉，最少的是島葉，且不同類型的神經(jīng)膠質(zhì)瘤，其好發(fā)部位也不同[6]。因發(fā)病部位的的不同而導(dǎo)致不同的臨床癥狀，主要有神經(jīng)系統(tǒng)缺損、慢性顱內(nèi)壓增高、癇性發(fā)作、認(rèn)知功能障礙等，最常見的癥狀是癇性發(fā)作和認(rèn)知功能障礙[7]。根據(jù)詳細(xì)的病史及神經(jīng)系統(tǒng)檢查，以及結(jié)合影像學(xué)等輔助檢查，可初步定性診斷，但其診斷金標(biāo)準(zhǔn)仍為病理檢查。

2認(rèn)知功能障礙

認(rèn)知是人類大腦接受外界信息，經(jīng)過加工處理，認(rèn)識、理解事物的過程，它包括記憶、時(shí)間定向、空間定向、計(jì)算、執(zhí)行能力、結(jié)構(gòu)能力、語言理解、表達(dá)及應(yīng)用及判斷等多個(gè)認(rèn)知域[8]。認(rèn)知功能障礙是指上述幾項(xiàng)認(rèn)知功能中的一項(xiàng)或多項(xiàng)受損，主要源于大腦皮質(zhì)病變，其與額葉、顳葉、丘腦、基底核及頂葉關(guān)系密切，但是由于皮質(zhì)-皮質(zhì)下存在廣泛聯(lián)系，也可能來源于皮質(zhì)下白質(zhì)結(jié)構(gòu)或小腦的損傷[9]。有學(xué)者從腦功能連接的角度分析神經(jīng)膠質(zhì)瘤患者認(rèn)知功能障礙的原因，發(fā)現(xiàn)患者全腦網(wǎng)絡(luò)效率下降，高級認(rèn)知功能的腦區(qū)定位并沒有象初級運(yùn)動皮質(zhì)的定位那樣精細(xì)，復(fù)雜的腦功能實(shí)現(xiàn)的基礎(chǔ)是龐大的腦結(jié)構(gòu)和功能網(wǎng)絡(luò)，是多個(gè)過程的組合，而不是某個(gè)單一腦區(qū)、單一途徑[10]。認(rèn)知功能不僅是一項(xiàng)獨(dú)立的預(yù)后因素,而且在提示腫瘤復(fù)發(fā)方面要早于CT和MRI改變。因此，評價(jià)認(rèn)知功能應(yīng)該成為腦腫瘤患者的一項(xiàng)必不可少的檢查[11]。

3認(rèn)知功能障礙與神經(jīng)膠質(zhì)瘤的關(guān)系

3.1神經(jīng)膠質(zhì)瘤對認(rèn)知功能障礙的影響

不同部位的神經(jīng)膠質(zhì)瘤對認(rèn)知功能有不同的影響，局部癥狀和體征反映腫瘤對特定結(jié)構(gòu)的影響，如額葉神經(jīng)膠質(zhì)瘤主要表現(xiàn)為記憶力、注意力、理解力的減退，顳葉神經(jīng)膠質(zhì)瘤常導(dǎo)致智力下降和記憶障礙，語言區(qū)神經(jīng)膠質(zhì)瘤則出現(xiàn)失語癥等認(rèn)知功能障礙[12]。大量研究表明：位于額葉、額顳葉、顳葉的認(rèn)知功能損害都較重且腫瘤越大，認(rèn)知功能損害越大；額葉腫瘤患者在注意、記憶、計(jì)算上低于非額葉，且左額葉更為明顯[13-14]。低級別神經(jīng)膠質(zhì)瘤生長緩慢，由于大腦的代償和功能重建機(jī)制的作用，患者僅表現(xiàn)為與病變部位有關(guān)的、較輕的認(rèn)知功能障礙，而高級別神經(jīng)膠質(zhì)瘤進(jìn)展迅速，腫瘤呈侵襲性生長，早期即可出現(xiàn)整體的認(rèn)知水平下降[15]，在執(zhí)行功能和場景記憶上的受損范圍比低級別神經(jīng)膠質(zhì)瘤更廣[16]。另外，神經(jīng)膠質(zhì)瘤可能引起神經(jīng)遞質(zhì)的改變和慢性神經(jīng)纖維的退變[17],導(dǎo)致遠(yuǎn)隔皮質(zhì)功能區(qū)的神經(jīng)功能聯(lián)系中斷，進(jìn)而影響認(rèn)知功能。以上說明，神經(jīng)膠質(zhì)瘤位于左、右大腦半球和具體位置、腫瘤體積、廣泛的侵襲性生長對認(rèn)知功能有不同的影響。

3.2腫瘤相關(guān)并發(fā)癥對認(rèn)知功能障礙的影響

3.2.1癲癇

癲癇導(dǎo)致認(rèn)知功能障礙的機(jī)制可能是：1)腦組織結(jié)構(gòu)異常。癲癇反復(fù)發(fā)作可造成海馬區(qū)神經(jīng)元壞死、缺失，且缺失程度與癲癇發(fā)作頻率相關(guān)[18]；神經(jīng)元缺失可造成鄰近神經(jīng)元間突觸連續(xù)性中斷和連接強(qiáng)度減弱，從而使患者的學(xué)習(xí)和記憶功能受損。2)神經(jīng)遞質(zhì)系統(tǒng)異常[19]。3)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路受損[20]。4)癲癇發(fā)作、癇樣放電可導(dǎo)致神經(jīng)代謝活動異常[21]。高級別神經(jīng)膠質(zhì)瘤患者的癲癇發(fā)生率為18%～52%[22]。然而，有研究顯示，低級別神經(jīng)膠質(zhì)瘤患者的癲癇發(fā)作較高級別神經(jīng)膠質(zhì)瘤更為頻繁，且更難控制[23]。于鳳穎等[24]對癲癇患者的認(rèn)知功能進(jìn)行綜合測評、記憶測評、Halstead-Reitan神經(jīng)心理學(xué)成套測驗(yàn)，結(jié)果表明，癲癇患者存在不同程度的認(rèn)知功能障礙。癲癇患者認(rèn)知功能損害的特點(diǎn)是以記憶力、注意力以及精神運(yùn)動速度等方面的損害為主[25]。

3.2.2慢性顱內(nèi)壓增高

神經(jīng)膠質(zhì)瘤患者的慢性顱內(nèi)壓增高會導(dǎo)致腦組織長期低灌注，引起腦整體功能的持續(xù)下降，從而可能引起認(rèn)知功能障礙[26]。

3.3相關(guān)治療措施對認(rèn)知功能障礙的影響

3.3.1手術(shù)

神經(jīng)膠質(zhì)瘤的治療主要是手術(shù)。由于目前對于認(rèn)知功能的保護(hù)觀念尚未形成，傳統(tǒng)觀點(diǎn)認(rèn)為神經(jīng)膠質(zhì)瘤呈侵襲性生長，特別是對于額葉、顳葉等非功能區(qū)的神經(jīng)膠質(zhì)瘤,提倡廣泛切除[27]，但有研究報(bào)道，因神經(jīng)膠質(zhì)瘤而廣泛切除額葉、顳葉的手術(shù)會導(dǎo)致明顯的認(rèn)知功能障礙[28]。另外，由于語言神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)與選擇性注意、決策能力方面存在廣泛、密切的聯(lián)系，語言區(qū)神經(jīng)膠質(zhì)瘤手術(shù)會增加認(rèn)知功能障礙的風(fēng)險(xiǎn)，術(shù)后語言、記憶、執(zhí)行功能可能出現(xiàn)惡化[29]；切除輔助運(yùn)動區(qū)附近的神經(jīng)膠質(zhì)瘤亦可能增加長期認(rèn)知功能障礙的風(fēng)險(xiǎn)，特別是在語言方面[30]，因此對于這些部位的神經(jīng)膠質(zhì)瘤手術(shù)切除范圍仍存在爭議，但是隨著顯微和微創(chuàng)神經(jīng)外科技術(shù)的發(fā)展,Habets等[31]研究表明手術(shù)不會導(dǎo)致大多數(shù)患者的認(rèn)知在短期內(nèi)惡化。

3.3.2放療

據(jù)統(tǒng)計(jì)，每年大約有20萬名患者由于顱腦腫瘤接受腦部放療[32]，多達(dá)50%的患者將會產(chǎn)生某種形式的認(rèn)知功能障礙[33]，其機(jī)制可能是：放療開放了血-腦屏障，導(dǎo)致腦血管損傷，腦組織缺血缺氧，進(jìn)而引起炎癥反應(yīng)，氧化應(yīng)激產(chǎn)生大量的氧自由基，導(dǎo)致缺血后再灌注損傷，進(jìn)而導(dǎo)致認(rèn)知功能障礙[32]。當(dāng)放療時(shí)，照射方式、照射范圍、照射劑量、分割劑量等的不同而對腦的損傷程度也會不同，長期的腦損傷可導(dǎo)致患者出現(xiàn)以下認(rèn)知功能障礙：反應(yīng)遲鈍、注意力不集中、執(zhí)行能力下降、長短期記憶力下降、語言表達(dá)能力下降、癡呆等[34]。

3.3.3化療

接受輔助化療的腫瘤患者有約70%存在認(rèn)知功能障礙[35]。因化療藥物的不同，其導(dǎo)致認(rèn)知功能障礙機(jī)制的不同，而化療時(shí)間、聯(lián)合化療、是否同時(shí)接受放療等均會對認(rèn)知功能障礙的程度有不同的影響[36]。

3.3.4抗癲癇藥物對認(rèn)知功能障礙的影響

癲癇是神經(jīng)膠質(zhì)瘤患者常見的癥狀。對于神經(jīng)膠質(zhì)瘤患者，抗癲癇藥物的使用是比較常見的。抗癲癇藥物通過降低神經(jīng)元興奮性或增強(qiáng)抑制性神經(jīng)遞質(zhì)的轉(zhuǎn)導(dǎo)作用來控制癲癇發(fā)作，與此同時(shí)，大腦的注意力、警覺性、記憶力等認(rèn)知功能也受到了藥物的影響[37]。有研究顯示，卡馬西平、左乙拉西坦、丙戊酸等都會增加高級別神經(jīng)膠質(zhì)瘤患者的認(rèn)知功能障礙，如記憶力下降等[38]。

4神經(jīng)膠質(zhì)瘤患者的認(rèn)知功能障礙評價(jià)

認(rèn)知功能障礙可能存在于神經(jīng)膠質(zhì)瘤患者的早期階段[39]，也是評估神經(jīng)膠質(zhì)瘤治療效果的重要指標(biāo)之一。因此，對神經(jīng)膠質(zhì)瘤患者認(rèn)知功能的評估和定期監(jiān)測，應(yīng)受到臨床醫(yī)師的重視。神經(jīng)心理測試是診斷認(rèn)知功能障礙的金標(biāo)準(zhǔn)[40]，但目前評測腦腫瘤患者認(rèn)知功能障礙的篩查量表的選用并未統(tǒng)一，較為實(shí)用的有：1)簡易智能量表，包括定向、記憶、計(jì)算、語言、視空間、運(yùn)用及注意力等30個(gè)項(xiàng)目，是目前國際上使用最為普遍的認(rèn)知功能障礙篩查工具之一。簡易智能量表，其測驗(yàn)簡單、易懂，操作方便、省時(shí),具有良好的依從性，并易于發(fā)現(xiàn)隱匿的認(rèn)知功能障礙；有助于術(shù)前神經(jīng)功能評價(jià)，有利于個(gè)體化手術(shù)方案的制定，同時(shí)可對術(shù)后療效進(jìn)行評估，以及對神經(jīng)膠質(zhì)瘤患者進(jìn)行術(shù)前術(shù)后的認(rèn)知功能障礙的定量評價(jià)[41]，而對記憶力檢查等過于簡單，特異性較低，易出現(xiàn)假陽性及假陰性。2)蒙特利爾認(rèn)知評估量表，其是在簡易智能量表的認(rèn)知項(xiàng)目設(shè)置和評分標(biāo)準(zhǔn)基礎(chǔ)上改良制定的，包括時(shí)間與地點(diǎn)定向、語言、計(jì)算、即時(shí)記憶與延遲記憶、結(jié)構(gòu)模仿等，具有較好的敏感性、特異性。侯慶石等[39]采用蒙特利爾認(rèn)知評估量表及簡易智能量表對308例神經(jīng)膠質(zhì)瘤患者認(rèn)知功能的差異進(jìn)行比較，結(jié)果表明，蒙特利爾認(rèn)知評估量表在患者認(rèn)知功能障礙中的敏感性大大高于簡易智能量表，而特異性與簡易智能量表相近，亞項(xiàng)設(shè)置更為合理，能夠全面評價(jià)患者的認(rèn)知功能。3)改良后的Loewenstein認(rèn)知功能評定量表，包括定向、視知覺、空間知覺、動作運(yùn)用、視運(yùn)動組織和思維運(yùn)作等，其良好的信度與效度在國外已得到證實(shí)[42]，且操作簡單，實(shí)用性強(qiáng)，可用于臨床腦損傷后認(rèn)知功能障礙的評定，適合應(yīng)用于認(rèn)知功能障礙的深入評定或研究，對于神經(jīng)膠質(zhì)瘤患者尤為實(shí)用。

5認(rèn)知功能障礙的治療

持續(xù)的認(rèn)知功能障礙嚴(yán)重影響患者的生活，在神經(jīng)膠質(zhì)瘤的治療中認(rèn)知功能的保護(hù)應(yīng)受到重視。對于神經(jīng)膠質(zhì)瘤本身，其手術(shù)治療應(yīng)在保護(hù)大腦功能區(qū)的前提下實(shí)現(xiàn)最大范圍的安全切除腫瘤[43]，也可以結(jié)合術(shù)前MRI及磁共振彌散張量成像-纖維束追蹤進(jìn)行評估,并利用顯微外科手術(shù)，最大限度地和安全地切除神經(jīng)膠質(zhì)瘤[44]，以減少腫瘤本身導(dǎo)致的認(rèn)知功能障礙。對于合并有癲癇的神經(jīng)膠質(zhì)瘤患者，應(yīng)利用腦電圖、腦磁圖及影像學(xué)等檢查對癲癇灶進(jìn)行定位，在切除腫瘤的同時(shí)切除致癇灶，不僅可以減少術(shù)后癲癇的發(fā)生，而且能夠避免術(shù)后長期服用抗癲癇藥物，明顯減少癲癇發(fā)作及抗癲癇藥物對認(rèn)知功能的影響[13]。另外，調(diào)整放療方式、采用低毒性藥物進(jìn)行化療可以盡量減少放療、化療對認(rèn)知功能的影響，在治療過程中適時(shí)的給予改善神經(jīng)功能藥物(如多奈哌齊、莫達(dá)非尼、維生素E等)有保護(hù)和提高認(rèn)知功能的效果[45-46]。早期診斷、早期微創(chuàng)治療及規(guī)范化、個(gè)體化的放化療是改善神經(jīng)膠質(zhì)瘤患者認(rèn)知功能預(yù)后的重要因素。

6小結(jié)

神經(jīng)膠質(zhì)瘤腫瘤本身、腫瘤相關(guān)并發(fā)癥、治療措施都可能從不同方面損害患者的腦功能,因而神經(jīng)膠質(zhì)瘤患者存在廣泛的認(rèn)知功能障礙(注意力、長短期記憶、視覺空間、計(jì)算、數(shù)字符號、填圖等能力的下降)，嚴(yán)重影響患者的學(xué)習(xí)、工作和生活，早診斷、早治療，個(gè)體化的治療是改善預(yù)后的重要因素。相信隨著大量基礎(chǔ)、臨床、影像學(xué)及免疫治療、基因治療、神經(jīng)心理測試等的研究進(jìn)展以及顯微外科、神經(jīng)內(nèi)鏡、激光等微創(chuàng)手術(shù)的發(fā)展，神經(jīng)膠質(zhì)瘤及其導(dǎo)致的認(rèn)知功能障礙的機(jī)制會更加具體、詳盡，亦能找到有效的治療方法。

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(責(zé)任編輯：胡煒華)

ResearchProgressinRelationshipbetweenGliomaandCognitiveImpairment

XIONGXiao-yana，CHANGLv-huab

(a.2013 Grade of Department of Graduate School；b.Department of Neurology,First Affiliated Hospital，Kunming Medical University，Kunming 650000，China)

ABSTRACT：Glioma is the most common intracranial tumor.One of the common symptoms of glioma is cognitive impairment,which seriously affects the lives of patients.This paper reviews the characteristics,mechanisms,rating scales and treatment of glioma-induced cognitive impairment to provide a reference for the prevention and treatment of this disease.

KEY WORDS：Glioma; cognitive impairment; screening scale; treatment

收稿日期：2015-07-29

基金項(xiàng)目：云南省衛(wèi)生內(nèi)設(shè)研究機(jī)構(gòu)科技計(jì)劃項(xiàng)目(2012WS00100)

作者簡介：熊曉燕(1990—)，女，碩士研究生，主要從事腦血管病的診治研究。 通信作者： 常履華，副教授，E-mail：changluh@yahoo.com.cn。

DOI:10.13764/j.cnki.lcsy.2016.02.039