楊 涓，鄭 盛，王玉波，張 帆，張 輝，楊晉輝，唐映梅

云南省第三人民醫(yī)院1.消化內(nèi)科； 2.病理科，云南 昆明 650011； 3.昆明醫(yī)科大學附屬第二醫(yī)院肝病中心

自身免疫性胰腺炎17例臨床分析

楊 涓1，鄭 盛1，王玉波1，張 帆1，張 輝2，楊晉輝3，唐映梅3

云南省第三人民醫(yī)院1.消化內(nèi)科； 2.病理科，云南 昆明 650011； 3.昆明醫(yī)科大學附屬第二醫(yī)院肝病中心

目的 探討自身免疫性胰腺炎(autoimmune pancreatitis，AIP)的臨床特點及診治體會。方法 收集2009年1月-2015年1月云南省第三人民醫(yī)院收治的17例AIP患者的臨床資料，男11例，女6例，年齡36～64歲。綜合臨床癥狀、影像學特點、血清學檢查結(jié)果、診斷性治療、組織病理學特點等探討AIP的診治。結(jié)果 AIP主要臨床表現(xiàn)為不同程度梗阻性黃疸和上腹痛；CT結(jié)果提示胰腺彌漫性腫大11例，胰頭局灶性腫大3例，胰腺局灶性占位7例；血清IgG4升高13例(76.5%)，CA19-9升高6例(35.3%)，CEA升高3例(17.6%)。根據(jù)胰外病變、影像學、血清學及組織穿刺活檢結(jié)果確診11例(64.7%)，糖皮質(zhì)激素診斷性治療確診3例(17.6%)，手術探查確診3例(17.6%)。行膽總管空腸吻合術1例，胰十二指腸切除術1例，胰體尾聯(lián)合脾切除術1例。病理檢查顯示胰腺導管周圍纖維結(jié)締組織增生，伴大量淋巴細胞、漿細胞浸潤。除1例無癥狀的患者外，所有診斷明確的患者均接受正規(guī)的糖皮質(zhì)激素治療(口服潑尼松)后痊愈。隨訪時間3～58個月，4例(23.5%)復發(fā)，經(jīng)大劑量糖皮質(zhì)激素治療后癥狀緩解。結(jié)論 AIP缺乏特異性的臨床癥狀，早期診斷困難，誤診率高。臨床醫(yī)師應綜合臨床表現(xiàn)、影像學、血清學及組織病理學檢查結(jié)果等進行確診，避免不必要的手術治療。

自身免疫性胰腺炎；糖皮質(zhì)激素；免疫球蛋白G

近年來，隨著病理學、影像學及相關檢查技術的不斷發(fā)展和完善，自身免疫性胰腺炎(autoimmune pancreatitis，AIP)已逐漸成為國內(nèi)外學者研究的熱點與焦點[1]。AIP是一類由自身免疫異常介導的特殊類型的慢性胰腺炎，以淋巴細胞及漿細胞組織浸潤、胰腺彌漫性腫大、胰管不規(guī)則改變及血清IgG4水平升高為特征，伴或不伴有胰外器官受累，由Yoshida于1995年正式提出并命名[2]。AIP占慢性胰腺炎的4.0%～6.0%，好發(fā)于20～80歲男性，發(fā)病率約為0.82/10萬[3]。由于AIP發(fā)病率低，常難與胰腺癌鑒別[4]，加之臨床醫(yī)師對其認識不足，故臨床誤診率高?，F(xiàn)將云南省第三人民醫(yī)院AIP患者的診治體會總結(jié)、歸納如下，旨在提高臨床醫(yī)師對該病的重視程度,為診療提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料 2009年1月-2015年1月云南省第三人民醫(yī)院共收治的AIP患者17例，男11例，女6例，年齡36～64歲，平均年齡(46.5±4.3)歲。所有患者均根據(jù)第14屆國際胰腺病會議公布的AIP診斷標準[5]進行確診。

1.2 診斷 根據(jù)患者的臨床表現(xiàn)、胰外器官受累情況、影像學和血清學檢查結(jié)果及糖皮質(zhì)激素診斷性治療、組織病理學等方法進行診斷。組織病理學標本來自術前或術中腹部彩色超聲及超聲內(nèi)鏡(endoscopic ultrasonography，EUS)引導下胰腺組織穿刺活檢及手術切除的胰腺標本。影像學檢查包括腹部彩色超聲、CT、內(nèi)鏡逆行胰膽管造影(endoscopic retrograde cholangiopancreatography，ERCP)、磁共振胰膽管造影(magnetic resonance cholangiopancreatography，MRCP)和EUS等。相關血清學檢查包括IgG4、抗核抗體(antinuclear antibody，ANA)、類風濕因子(rheumatoid factor，RF)、肝功能、CA19-9、癌胚抗原(carcinoembryonic，CEA)、甲胎蛋白和淀粉酶等。

1.3 治療方法 AIP確診患者首選治療方案為應用糖皮質(zhì)激素，方法為口服潑尼松，起始劑量為30 mg/d，治療2周后每周遞減5 mg，直至癥狀完全緩解。AIP外科手術治療指征：診斷不明確且拒絕接受糖皮質(zhì)激素診斷性治療者或高度懷疑惡性腫瘤者。

1.4 隨訪 患者出院后每3個月復查胰腺CT、血清IgG4、自身抗體及腫瘤標志物等，1年后每半年復查以上各項指標。

2 結(jié)果

2.1 臨床表現(xiàn) 本研究男女發(fā)病比例11∶6，主要癥狀為梗阻性黃疸(12例)，其次為上腹痛(7例)，其他癥狀包括消瘦、乏力4例，腹脹4例，惡心、嘔吐3例，發(fā)熱2例，腹瀉2例，納差2例。1例為體檢時發(fā)現(xiàn)胰腺彌漫性改變?nèi)朐海瑹o臨床癥狀。伴有胰外癥狀13例(76.5%)，其中潰瘍性結(jié)腸炎3例、間質(zhì)性腎炎2例、肺間質(zhì)纖維化3例、干燥綜合征2例、類風濕關節(jié)炎2例、系統(tǒng)性紅斑狼瘡1例、強直性脊柱炎1例、原發(fā)性硬化性膽管炎1例。

2.2 影像學特征 17例患者均行彩色超聲、胰腺增強CT及MRCP檢查，9例行EUS檢查，7例行ERCP檢查。11例胰腺增強CT檢查結(jié)果顯示胰腺彌漫性腫大，呈“臘腸樣”外觀(見圖1)，3例顯示胰頭局灶性腫大，7例胰腺局灶性占位(6例顯示胰頭區(qū)局限性低密度腫塊，1例顯示胰尾區(qū)局限性低密度腫塊)。MRCP檢查結(jié)果顯示肝內(nèi)外膽管擴張、胰管不規(guī)則狹窄伴擴張，其中11例伴有膽總管胰腺段狹窄(見圖2)。EUS檢查結(jié)果顯示胰頭實質(zhì)回聲均勻，膽總管下段狹窄，胰管不規(guī)則狹窄伴擴張。ERCP檢查結(jié)果顯示主胰管節(jié)段性狹窄和膽總管胰腺段狹窄。

2.3 血清學表現(xiàn) 17例患者中，13例(76.5%)血清IgG4水平升高(2.13～4.76 g/L)， 6例(35.3%)ANA結(jié)果陽性，9例(52.9%)RF結(jié)果陽性，14例(82.4%)血清膽紅素水平升高(27.6～407.8 μmol/L)，6例(35.3%)CA19-9水平升高(72.5～529.5 Ku/L)，3例(17.6%)CEA水平升高(5.8～32.7 μg/L)，4例(23.5%)淀粉酶一過性升高。

2.4 組織病理學特點 17例患者中，14例(82.4%)行組織病理學檢查，其中經(jīng)彩色超聲或EUS引導下胰腺組織穿刺活檢11例，余3例因術前穿刺活檢無法確診而行術中穿刺活檢。術前活檢結(jié)果顯示炎性細胞和導管上皮細胞，未見惡性細胞，術中病理回報慢性炎癥，伴散在的異型細胞，術后病理回報胰腺導管周圍纖維結(jié)締組織增生，可見淋巴細胞、漿細胞及嗜酸性粒細胞浸潤，其中1例伴閉塞性小靜脈炎(見圖3)。14例患者均行免疫組織化學法檢查，鏡下可見CD4+、CD8+T淋巴細胞及大量IgG4+漿細胞(見圖4)。

2.5 糖皮質(zhì)激素診斷性治療結(jié)果 本研究3例疑似AIP患者，血清IgG4、ANA、RF及CA19-9水平均在正常范圍，無胰外疾病表現(xiàn)，影像學檢查顯示胰腺彌漫性腫大或局部腫塊影；均接受了彩色超聲引導下胰腺組織穿刺活檢，病理結(jié)果顯示慢性炎癥，未見惡性細胞。采取了糖皮質(zhì)激素診斷性治療方案，患者口服潑尼松2周后，腹部癥狀有效緩解，影像學檢查結(jié)果顯示明顯好轉(zhuǎn)。

圖1 胰腺增強CT； 圖2 MRCP檢查； 圖3 術后病理圖(HE 100×)； 圖4 免疫組化檢查(100×)

Fig 1 Enhancement CT of pancreas； Fig 2 MRCP examination； Fig 3 Postoperative pathologic figure (HE 100×)； Fig 4 Immunohistochemical check (100×)

2.6 治療效果 經(jīng)非手術確診14例，其中根據(jù)胰外病變、影像學、血清學及組織穿刺活檢結(jié)果確診11例(64.7%)，糖皮質(zhì)激素診斷性治療確診3例(17.6%)。除1例無臨床癥狀未接受任何治療外，其余13例均接受正規(guī)糖皮質(zhì)激素治療。治療2周后，相關臨床癥狀逐漸好轉(zhuǎn)，實驗室、影像學檢查等指標恢復至正常范圍(治療持續(xù)時間為7周)。3例(17.6%)胰腺占位患者術前組織穿刺活檢病理結(jié)果示慢性胰腺炎，因無法排除惡性病變的存在，遂于全身麻醉下行剖腹探查術，術中再次用活檢槍多點、反復穿刺行快速冰凍組織病理學檢查，1例證實為AIP，行膽總管空腸吻合術；2例冰凍切片報告考慮為胰腺慢性炎癥，但無法確定為AIP且依舊不能排除惡性腫瘤的可能性，遂行胰十二指腸切除術1例，胰體尾聯(lián)合脾切除術1例。3例患者術后均接受正規(guī)糖皮質(zhì)激素治療。

2.7 隨訪情況 隨訪截至2015年6月1日，17例患者均獲得隨訪，隨訪時間3～58個月，中位隨訪時間36個月。非手術治療的14例患者中，11例復查胰腺CT、血清IgG4、ANA及腫瘤標志物等指標均未見異常；3例再次出現(xiàn)黃疸、腹痛、腹脹等癥狀，繼續(xù)選用大劑量糖皮質(zhì)激素(潑尼松40 mg/d)進行沖擊治療，癥狀緩解。手術治療的3例患者中，1例出現(xiàn)黃疸癥狀后行糖皮質(zhì)激素治療，癥狀緩解，其余2例無復發(fā)表現(xiàn)。所有患者隨訪結(jié)束時一般狀態(tài)良好，均存活。

3 討論

AIP臨床少見，癥狀缺乏特異性，主要分為胰腺癥狀和胰外疾病表現(xiàn)[6]。本研究中，黃疸和上腹痛是所有患者的主要癥狀，其中13例(76.5%)伴有肺間質(zhì)纖維化和類風濕關節(jié)炎等胰外表現(xiàn)。胰腺實質(zhì)的影像學檢查在AIP診斷中有重要作用[7]。AIP的CT典型表現(xiàn)為胰腺彌漫性或局限性腫大，呈“臘腸樣”改變，病變區(qū)可出現(xiàn)低密度或等密度的腫塊影[8]。ERCP顯示主胰管不規(guī)則狹窄(<5 mm)，伴或不伴遠端胰管擴張也是AIP的特征之一[9]。MRCP圖像可同時顯示胰腺、膽管狹窄程度及胰腺實質(zhì)密度和強化狀態(tài)，缺點是主胰管狹窄的確診率僅為64.7%[10]。本研究中，影像學檢查在17例AIP患者的確診中起到了重要的提示作用，且多種手段的聯(lián)合應用彌補了單一方法的不足，從而進一步增加了影像學診斷的準確性。

血清IgG4是國際標準中診斷Ⅰ型AIP唯一的血清學標志物[11]。血清IgG4水平升高多見于Ⅰ型AIP患者，也可見于原發(fā)性硬化性膽管炎和胰腺癌等疾病，目前尚未發(fā)現(xiàn)Ⅱ型AIP的特征性血清學標志物[12]。研究[13]表明，約63.0%的AIP患者會出現(xiàn)血清CA19-9水平升高，但特異性較差，糖皮質(zhì)激素治療后可使其降至正常范圍。本研究中，17例患者血清IgG4、ANA和RF的陽性率分別是76.5%、35.3%和52.9%，而CA19-9(35.3%)和CEA(17.6%)水平的升高則對AIP的確診產(chǎn)生了一定的干擾作用。

組織病理學檢查是AIP確診的金標準[14]。根據(jù)組織病理學特點，可將AIP分為淋巴漿細胞硬化性胰腺炎(lymphoplasmacytic sclerosing pancreatitis，LPSP)和特發(fā)性導管中心性胰腺炎(idiopathic duct centric pancreatitis，IDCP)2個亞型[15]。LPSP常伴大量IgG4+漿細胞浸潤，并對糖皮質(zhì)激素治療敏感，且合并IgG4相關系統(tǒng)性疾病，易復發(fā)，見于80.0%的AIP患者[16]；IDCP常不伴IgG4相關系統(tǒng)性疾病，極少累及胰外器官，并缺乏敏感的血清學標志物，罕見復發(fā)，較少見[17]。雖然臨床表現(xiàn)、影像學和血清學等無創(chuàng)檢查可使約70.0%的AIP患者確診，但仍有部分患者需要組織病理學檢查來明確診斷。我們認為，胰腺組織穿刺活檢雖可明確診斷，避免良性疾病不必要的手術治療，但標本取材過小、細胞結(jié)構(gòu)完整性破壞和病理醫(yī)師診斷經(jīng)驗不足等因素均可導致假陰性或假陽性結(jié)果的發(fā)生。此外，組織病理學檢查中胰腺組織纖維化的改變與惡變可同時發(fā)生，且在炎癥密集的纖維化區(qū)域，散在的腫瘤細胞很難被識別，從而導致漏診。因此，我們應慎重看待AIP組織穿刺活檢結(jié)果，應基于臨床醫(yī)師對疾病的把握、患者的意愿和技術的可行性等多方面因素綜合考慮。本研究中，共11例患者(64.7%)采取了彩色超聲或EUS引導下胰腺組織穿刺活檢，我們將其結(jié)果與臨床表現(xiàn)、影像學檢查及實驗室檢查等數(shù)據(jù)相結(jié)合進行綜合分析，并非單純將組織學穿刺結(jié)果作為診斷的唯一依據(jù)。

對于疑似AIP患者，可采取糖皮質(zhì)激素診斷性治療進行確診[18-20]，其適應證包括：(1)AIP Ⅰ型患者；(2)組織穿刺活檢結(jié)果及腫瘤標志物均為陰性；(3)排除胰腺導管腺癌；(4)具有以上2項或2項以上AIP其他診斷證據(jù)。本研究認為，通過糖皮質(zhì)激素診斷性治療確診AIP應謹慎，需綜合考慮多因素的影響，因為部分胰腺癌患者糖皮質(zhì)激素治療后臨床癥狀可有所緩解；部分胰腺癌伴胰腺炎患者經(jīng)糖皮質(zhì)激素治療后其影像學表現(xiàn)也可改善；IgG4假陽性和非AIP性IgG4升高的患者經(jīng)糖皮質(zhì)激素治療后，血清IgG4水平同樣會下降。本研究中，對于3例疑似AIP患者在組織穿刺活檢排除惡性腫瘤的前提下，我們采取了糖皮質(zhì)激素診斷性治療，并對最終確診及治療起到了重要的促進作用，避免了因?qū)⒁任舱嘉徽`診為AIP，經(jīng)糖皮質(zhì)激素治療后出現(xiàn)肝臟、肺臟多發(fā)轉(zhuǎn)移及大量腹水的遺憾。因此，疑似AIP患者采取糖皮質(zhì)激素診斷性治療的前提是排除惡性腫瘤的存在，且治療過程中，若患者癥狀未見明顯改善，應及時終止治療，重新整理、分析各項診斷依據(jù)，從而避免產(chǎn)生無法彌補的嚴重后果。

綜上所述，AIP與胰腺癌的鑒別診斷始終是困擾臨床醫(yī)師的難題，將AIP誤診為胰腺癌可導致不必要的手術，給患者的身心健康造成不必要的創(chuàng)傷和負擔；而誤將胰腺癌診斷為AIP則會延誤患者病情和最佳治療時機，從而導致可能危及生命的嚴重后果。因此，臨床醫(yī)師應提高對AIP的重視程度，不斷拓寬診斷思路，詳細詢問病史，重視臨床癥狀與輔助檢查的綜合分析，客觀對待各項檢查結(jié)果的可靠性，找出各種檢查間的矛盾，從而提高AIP診斷的準確率，避免不必要的手術，最大程度地減少對患者無意義的創(chuàng)傷和打擊。

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(責任編輯：陳香宇)

The clinical analysis of autoimmune pancreatitis: a report of 17 cases

YANG Juan1, ZHENG Sheng1, WANG Yubo1, ZHANG Fan1, ZHANG Hui2, YANG Jinhui3, TANG Yingmei3

1.Department of Gastroenterology; 2.Department of Pathology, the Third People’s Hospital of Yunnan Province, Kunming 650011; 3.Center of Liver Diseases, the Second Affiliated Hospital of Kunming Medical University, China

Objective To investigate the clinical feature, diagnostic and therapeutic experience of autoimmune pancreatitis (AIP).Methods Seventeen patients with AIP who were treated in the Third People’s Hospital of Yunnan Province from Jan. 2009 to Jan. 2015 were analyzed retrospectively. The diagnosis and treatment of AIP were explored through clinical symptoms, imaging features, serologic test results, diagnostic treatment and histopathologic characteristics.Results All the patients showed obstructive jaundice and upper abdominal pain to different extents as major manifestations.CT showed diffuse enlargement of the pancreas in 11 cases, localized pancreatic head enlargement in 3 cases and focally pancreatic mass in 7 cases. The levels of serum IgG4, CA19-9, CEA were elevated in 13 cases (76.5%), 6 cases (35.3%) and 3 cases (17.6%), respectively. AIP was confirmed by extrapancreatic involvement, radiological and serological results plus biopsy in 11 cases (64.7%), diagnosis of glucocorticoids in 3 cases (17.6%) and open laparotomy in 3 cases (17.6%). Surgery included choledochojejunostomy in 1 case, pancreaticoduodenectomy in 1 case and distal pancreatectomy combined with splenectomy in 1 case. The pathologic results displayed massive lymphocytes and plasma cells infiltration in the pancreatic tissues as well as parenchymal fibrosis. Except one patient who had no symptom, the regular steroid therapy was performed (oral prednisone) and all the patients were cured. The follow-up time range was 3 to 58 months, 4 cases (23.5%) were recurrent followed by the symptoms alleviated after the steroid was applied again.Conclusion AIP is rare and non-specific clinical manifestation so that the early diagnosis is difficult, also with a high misdiagnosis rate. The clinicians should strengthen the recognition of AIP and the definite diagnosis depends on the combination of clinical manifestations, radiological, serological and histopathological results so as to avoid the unnecessary operation.

Autoimmune pancreatitis; Glucocorticoids; Immunoglobulin G

云南省自然科學基金資助項目(2012FD095)；云南省教育廳科研基金重點項目(2014Z125)；云南省臨床重點?？平ㄔO項目(云衛(wèi)醫(yī)發(fā)〔2015〕18號)

楊涓，醫(yī)學碩士，主治醫(yī)師，研究方向：急慢性胰腺疾病的發(fā)生機制。E-mail： 53573885@qq.com

鄭盛，醫(yī)學碩士，主治醫(yī)師，研究方向：消化系統(tǒng)疾病的基礎與臨床研究。E-mail: zheng_sheng523@163.com

10.3969/j.issn.1006-5709.2016.07.023

R576

A

1006-5709(2016)07-0810-04

2015-10-08