楊智冉　劉彥龍　楊艷梅　唐潔冰　陶　冀

150000 哈爾濱醫(yī)科大學附屬腫瘤醫(yī)院

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Ⅱ期結腸癌預后的影響因素分析

楊智冉劉彥龍楊艷梅唐潔冰陶冀

150000 哈爾濱醫(yī)科大學附屬腫瘤醫(yī)院

【摘要】目的分析Ⅱ期結腸癌預后的影響因素。方法回顧性分析407例Ⅱ期結腸癌患者的臨床病理資料。結果多因素回歸分析表明，影響Ⅱ期結腸癌患者術后總生存期的獨立危險因素是發(fā)病年齡>60歲、術前CEA水平>50 ng/ml和腫瘤浸潤深度T4。把沒有任何一個危險因素的患者定義為低危組，有一個或更多危險因素的患者被定義為高危組。高危組與低危組中位生存時間比較有顯著差異[分別為(79.04±1.51)個月和(96.65±3.14)個月，P=0.017]，高危組風險比[hazard ratio(HR)]較低危組明顯升高[3.201(95%CI為1.161～8.83)；P=0.025]。結論詳細的病史采集、術前全面的檢查以及準確的病理分期對于Ⅱ期結腸癌的預后分層具有重要的意義。

【關鍵詞】Ⅱ期結腸癌 臨床病理因素 預后

(ThePracticalJournalofCancer,2016,31:793～797)

目前NCCN(national comprehensive cancer network)指南中推薦具有高危因素的Ⅱ期結腸癌患者需要接受術后輔助化療[1-3]，高危Ⅱ期患者，定義為預后較差者，包括：T4、組織分化差(3/4級，不包括MSI-H者)、脈管浸潤、神經浸潤、腸梗阻、腫瘤部位穿孔、切緣陽性或情況不明、切緣安全距離不足、送檢淋巴結不足12枚[4-5]。識別易發(fā)生復發(fā)或轉移的Ⅱ期結腸癌不但可以改善Ⅱ期結腸癌患者的預后，也可以改進治療策略。我們回顧性分析了常見的臨床病理因素對Ⅱ期結腸癌的預后價值。

1資料與方法

1.1患者情況

收集2006年-2010年間在哈爾濱醫(yī)科大學附屬腫瘤醫(yī)院進行根治術治療的407例Ⅱ期結腸癌患者的臨床病理資料，已排除多原發(fā)結腸癌、同時或既往患其他惡性腫瘤、炎癥性腸道疾病、家族性息肉病，術后1個月內復發(fā)轉移或死亡以及資料不完整的病例,行新輔助治療和術后輔助化療以及放療的患者。全部病例均經病理檢查確診。

1.2臨床資料

對407例行單純根治術的Ⅱ期結腸癌患者的相關臨床病理因素進行收集，包括患者的性別(男性、女性)、發(fā)病年齡(≤60歲、>60歲)、腫瘤部位(右半結腸、橫結腸、左半結腸)、腫瘤直徑大小(≤5 cm、>5 cm)、術中取樣淋巴結情況(不足12個、12個及以上)、術前CEA水平(≤50 ng/ml、>50 ng/ml)、腸穿孔(腸穿孔、無腸穿孔)、腸梗阻(無腸梗阻、不全腸梗阻、完全性腸梗阻)、脈管浸潤(有脈管浸潤、無脈管浸潤)、術前血小板(≤400×10-9/L、>400×10-9/L)、術前血紅蛋白(≥90 g/L、<90 g/L)、術前CA199水平(≤37 U/ml、>37 U/ml)、術前乳酸脫氫酶(≤190 U/L、>190 U/L)、術前血漿白蛋白(≥40 g/L、<40 g/L)、腫瘤浸潤深度(T3、T4)、腫瘤分期(ⅡA、ⅡB、ⅡC)?？偵嫫?overall survival，OS)定義指從隨機化開始至因任何原因引起死亡的時間。T3期指腫瘤侵入固有肌層并達漿膜下，或原發(fā)病灶位于無漿膜層的結腸時，已侵達結腸旁組織。T4期指腫瘤已穿透腹膜或直接侵入其它臟器。

Ⅱ期結腸癌：根據American Joint Committee On Cancer(AJCC)指南[6-7]，其定義Ⅱ期結腸癌為術后病理分期為pT3NOMO、pT4aNOMO以及pT4bNOMO的患者，腫瘤分期分別為ⅡA期、ⅡB期以及ⅡC期。

Hazard ratio(HR)即為分險比，CI 即為可信區(qū)間。

1.3隨訪

隨訪信息來自哈爾濱醫(yī)科大學附屬腫瘤醫(yī)院病案室，最后隨訪日期為2015年5月，中位隨訪時間為54.9個月(隨訪時間為1～103個月)。隨訪方式采用門診復查、電話和信訪相結合。隨訪期間，所有的患者通過相關檢查進行疾病評估，包括血常規(guī)、肝腎功能檢查、血清CEA(癌胚抗原)、血清CA199、結腸鏡檢查、胸部CT或胸部X線、腹部CT或腹部超聲等?；颊咝g后2年內每3個月隨訪1次，2年后每半年隨訪1次，5年后每1年隨訪1次。每次隨訪時，影像學檢查包括腹部超聲或腹部CT、術后3年內每半年或一年進行一次結腸鏡檢查，當患者有癥狀或血清CEA、血清CA199升高時隨時進行相關檢查，如：CT、骨掃描、PET-CT等。主要研究終點為總生存期(overall survival，OS)。

1.4統(tǒng)計學方法

EXCEL軟件建立Ⅱ期結腸癌患者臨床病理資料數據庫，對Ⅱ期結腸癌的生存率計算采用Kaplan-Meier法，對于單因素分析有意義的變量，進入Cox回歸模型進行分析，所有統(tǒng)計學分析采用統(tǒng)計軟件SPSS 17.0進行分析。P<0.05有統(tǒng)計學意義。

2結果

一共有407例符合條件的Ⅱ期結腸癌患者被納入到這項研究中，這些患者的臨床病理特征見表1，包括228例男性(56%)、179例女性(44%)，男女比例為：14∶11。大于60歲的患者為193例，占47%，小于60歲的患者為214例，占53%。右半結腸195例，占48%；橫結腸11例，占3%；左半結腸癌201例，占49%。腫瘤直徑<5 cm 253例(62%)，>5 cm 154例(38%)。術中取樣淋巴結數目超過12個202例(50%)，不足12個205例(50%)，術前CEA水平大于50 ng/m l23例(6%)。407例入組患者中未發(fā)生腸梗阻340例(84%)，發(fā)生不完全性腸梗阻19例(5%)，發(fā)生完全性腸梗阻48例(11%)，T3期128例(31%)，T4期279例(69%)，ⅡA期128例(31%)，ⅡB期173例(43%)，ⅡC期106例(26%)。

單變量分析表明，發(fā)病年齡>60歲(P=0.008)、腫瘤直徑大小≥5 cm(P=0.023)、術前CEA水平>50 ng/ml(P=0.000)、術前白蛋白≥40 g/L(P=0.03)、腫瘤浸潤深度T4(P=0.016)和腫瘤分期ⅡC(P=0.019)是影響5年OS的危險因素，見表2。

多變量分析表明，影響5年OS的獨立危險因素為發(fā)病年齡>60歲[Hazard ratio(HR)1.967(95%CI為1.166～3.319)；P=0.010]、術前CEA水平>50 ng/ml[Hazard ratio(HR)3.632(95%CI為1.635～8.072)；P=0.007]和腫瘤浸潤深度T4[Hazard ratio(HR)2.055(95%CI為1.04～4.062)；P=0.026](表3)。

把上述獨立的危險因素一起分析，沒有任何一個危險因素的患者73例(18%)，為低危組，相反，有一個或更多危險因素的334例(82%)患者為高危組。高危組與低危組的中位生存時間有顯著差異[分別為(79.04±1.51)個月和(96.65±3.14)個月，P=0.017]，高危組風險比[Hazard ratio(HR)]與低危組比較明顯升高[3.201(95%CI為1.161～8.83)；P=0.025](表4,圖1)。

3討論

輔助化療可以改善Ⅲ期結腸癌患者預后已是定論，但對于Ⅱ期結腸癌患者，是否需行術后輔助化療仍存在爭議[8-13]，NCCN指南建議高危Ⅱ期結腸癌患者應行輔助化療，對于指南中所報道的預后因素應進行精確的評估，我們的研究評估了指南上推薦的危險因素的預后價值，同時也分析了其他一些常見的臨床病理因素對Ⅱ期結腸癌的預后意義，如：性別、年齡、腫瘤直徑大小、術前CEA水平、術前血紅蛋白以及術前CA199。在多變量分析中，我們發(fā)現發(fā)病年齡大于60歲，術前CEA大于50 ng/ml，T4分期是Ⅲ期結腸癌的獨立預后因素，根據獨立里預后因素，分為高危組和低危組，我們發(fā)現兩組中位生存時間顯著不同，低危組為(96.65±3.14)個月，而高危組僅為(79.04±1.51)個月(P<0.05)。

表1　407例Ⅱ期結腸癌的臨床病理因素

已有研究表明，腫瘤侵潤深度，術前CEA水平可以作為Ⅱ期結腸癌預后不良的1種分層手段，對Ⅱ期結腸癌患者的咨詢和管理提供了方向，正如我們研究中所發(fā)現的一樣。我們的結果證實了T4，術前CEA水平對Ⅱ期結腸癌患者的預后價值，正如Quah等報道的一樣[14]。另外，我們還發(fā)現了發(fā)病年齡也可以作為Ⅱ期結腸癌患者的預后因素。根據文獻報道，當患者年齡高于60歲時為預后不良的指標，衰老導致人體重要器官生理性下降，從而直接影響化療的耐受性[15]，所以老年患者預后也多較差。

在此項研究中，我們用上述3個獨立預后因素將患者分為高危組和低危組，我們發(fā)現兩組的5年生存期顯著不同?？梢姕蚀_的病理分期，詳細的病史采集，精確的實驗室檢查對結果準確性的評估至關重要。任何一個危險因素的假陰性結果對低危組患者的生存時間的判斷有著很大的影響。使用這些臨床病理指標可以對Ⅱ期結腸癌的預后做出預測，找到更適合輔助化療的人群。

關于結腸腫瘤的大小與預后關系的研究目前存在爭議[16-18]。一些文獻報道的腫瘤直徑越大，預后越差?？赡苁且驗槟[瘤直徑越大，發(fā)生潰瘍侵潤的機會越多，腫瘤越易穿透腸壁使得分期較晚，使結腸癌容易發(fā)生復發(fā)和轉移，從而影響預后[19]。我們的單因素分析顯示，腫瘤直徑大于5 cm與腫瘤直徑小于5 cm的Ⅱ期結腸癌患者5年生存率不同(分別為80.8%±3.5%和88.1%±2.2%,P=0.023)，而多因素回歸分析并未發(fā)現腫瘤直徑大小是影響患者OS的獨立危險因素。關于腫瘤大小對Ⅱ期結腸癌患者預后的影響仍需進一步研究。

在本研究中，腸穿孔/腸梗阻，脈管侵潤與Ⅱ期結腸癌患者預后無相關性，導致這一結果出現的原因與樣本量小有關，腸梗阻/腸穿孔，脈管侵潤對Ⅱ期結腸癌預后的影響不容忽視。NCCN指南認為術中檢出淋巴結數目少于12個為Ⅱ期結腸癌的高危因素，我們的結果發(fā)現檢出淋巴結數目不足12個與檢出淋巴結數目多于12個時，患者5年生存率分別為(82.8±2.9)個月與(87.8±2.5)個月，但無統(tǒng)計學差異(P=0.368)。目前關于手術淋巴結清掃數目對Ⅱ期結腸癌預后的影響各研究結論不一，有些研究者認為由于個體差異導致人體淋巴結數目有很大變化，不應以指南建議的送檢12個或以上數目淋巴結作為統(tǒng)一的標準[20-22]。沒有質疑的是對于術中淋巴結的清掃需要充分的探查與檢出，如果術中檢出的淋巴結數目不夠充分，可能會漏掉原本為Ⅲ的結腸癌，不僅如此，充分的檢出也會減少腫瘤原位復發(fā)的可能[23]。

表2　臨床病理因素的單變量分析及其預后意義

表3　多因素回歸分析

表4　高危組與低危組中位生存時間比較

圖1　兩組生存曲線

本研究強調了準確的病理分期，詳細的病史采集，精確的實驗室檢查對Ⅱ期結腸癌預后評估的重要性。使用這些臨床病理指標可以對Ⅱ期結腸癌的預后做出預測，找到更適合輔助化療的人群。對Ⅱ期結腸癌患者的咨詢和管理提供了方向。

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(編輯：吳小紅)

Analysis of Prognostic Factors of Stage Ⅱ Colon Cancer

YANGZhiran,LIUYanlong,YANGYanmei,etal.

CancerHospitalAffiliatedtoHarbinMedicalUniversity’s,Harbin,150000

【Abstract】ObjectiveTo investigate the prognostic factors of stage Ⅱ colon cancer.MethodsClinical pathological data of 407 cases of stageⅡcolon cancer were analyzed.ResultsMultiple factors analysis showed that the independent risk factors of stage Ⅱ colon cancer patients were age >60 years old,preoperative CEA level >50 ng/ml and T4 tumor invasion depth.The patients without risk factors were defined as low-risk group,the patients with 1 or more risk factors were defined as high-risk group.The median survival time of high-risk group and low-risk group had significant differences [(79.04+1.51) months and (96.65+3.14) months,P=0.017)].Hazard ratio(HR)of high-risk group were significantly higher than that of low-risk group [3.201(95%CI=1.161～8.83)；P=0.025].ConclusionDetailed history data,comprehensive preoperative examination and accurate pathological stage are of great importance for the prognostic stratification of stage Ⅱcolon cancer.

【Key words】Stage Ⅱ colon cancer;Clinical pathological factors;Prognosis

DOI：10.3969/j.issn.1001-5930.2016.05.030

中圖分類號：R735.3+5

文獻標識碼：A

文章編號：1001-5930(2016)05-0793-05

(收稿日期2015-07-06修回日期 2016-01-25)