趙建國(guó)，王挺，趙中偉，葉萬(wàn)立，吳東平，紀(jì)建松，王建芳

（1.紹興市人民醫(yī)院　浙江大學(xué)紹興醫(yī)院　腫瘤內(nèi)科，浙江　紹興　312000；2.麗水市中心醫(yī)院　放射科，浙江　麗水　323000）

?

重組人血管內(nèi)皮抑制素聯(lián)合肝動(dòng)脈栓塞化療術(shù)治療中晚期原發(fā)性肝癌的臨床研究

趙建國(guó)1，王挺1，趙中偉2，葉萬(wàn)立1，吳東平1，紀(jì)建松2，王建芳1

（1.紹興市人民醫(yī)院浙江大學(xué)紹興醫(yī)院腫瘤內(nèi)科，浙江紹興312000；2.麗水市中心醫(yī)院放射科，浙江麗水323000）

［摘 要］目的：探討重組人血管內(nèi)皮抑制素聯(lián)合肝動(dòng)脈栓塞化療術(shù)（TACE）治療中晚期肝癌的臨床療效和不良反應(yīng)，為治療中晚期肝癌尋求有效的治療手段。方法：選擇我院2011年1月至2014年12月收治的中晚期肝癌患者62例，隨機(jī)分為觀察組32例和對(duì)照組30例。對(duì)照組給予TACE治療；觀察組在給予TACE治療的基礎(chǔ)上，聯(lián)合肝動(dòng)脈灌注恩度（重組人血管內(nèi)皮抑制素注射液）治療。治療結(jié)束后觀察和評(píng)價(jià)2組患者的臨床療效和不良反應(yīng)的發(fā)生情況。結(jié)果：治療后，對(duì)照組的有效率為46.67%，觀察組的有效率為75.00%，觀察組顯著高于對(duì)照組（P＜0.05）；觀察組的無(wú)進(jìn)展生存時(shí)間（PFS）較對(duì)照組顯著延長(zhǎng)（P＜0.05），2組的生存時(shí)間（OS）差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）； 2組不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。結(jié)論：重組人血管內(nèi)皮抑制素聯(lián)合TACE治療可以有效提高中晚期肝癌的臨床療效，延長(zhǎng)PFS，且不增加不良反應(yīng)，具有重要的臨床價(jià)值。

［關(guān)鍵詞］原發(fā)性肝腫瘤；重組人血管內(nèi)皮抑制素；肝動(dòng)脈栓塞化療術(shù)；療效；不良反應(yīng)

原發(fā)性肝癌是我國(guó)常見(jiàn)的惡性腫瘤，在我國(guó)每年新發(fā)病例約為40萬(wàn)人，發(fā)病率居我國(guó)全部惡性腫瘤的第3位，死亡率居第2位［1］。大多數(shù)患者確診時(shí)已屬中晚期，失去手術(shù)機(jī)會(huì)［2］。肝動(dòng)脈栓塞化療術(shù)（hepatic arterial chemoembolization，TACE）是中晚期肝癌主要的治療手段，由于碘油栓塞后腫瘤組織缺氧，可誘導(dǎo)血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）等產(chǎn)生，促進(jìn)腫瘤血管新生，繼而引發(fā)腫瘤復(fù)發(fā)與轉(zhuǎn)移［3］。重組人血管內(nèi)皮抑制素作用于腫瘤血管內(nèi)皮細(xì)胞，能特異性抑制血管內(nèi)皮細(xì)胞增殖和遷徙，并誘導(dǎo)腫瘤血管正?；悄壳翱鼓[瘤血管治療的有效藥物［4］。TACE及TACE中所用的化療藥與重組人血管內(nèi)皮抑制素治療肝癌的機(jī)制有所不同，因此，二者可能存在較好的協(xié)同效應(yīng)。本研究采用恩度（重組人血管內(nèi)皮抑制素注射液）聯(lián)合TACE治療中晚期原發(fā)性肝癌，在療效、生存時(shí)間（overall survival，OS）、不良反應(yīng)等方面與單純TCAE治療進(jìn)行比較，以期為臨床提供有效的治療手段。

1　資料和方法

1.1一般資料 根據(jù)入組和排除標(biāo)準(zhǔn)，收集我院2011年1月至2014年12月收治的中晚期肝癌患者62例，其中男43例，女19例，年齡35～88歲，平均（50.35±6.34）歲，病灶直徑2.0～13.2 cm，平均（6.02±0.58）cm。入選標(biāo)準(zhǔn)：①經(jīng)影像學(xué)檢查、肝穿刺活檢病理或甲胎蛋白（α-fetoprotein，AFP）等確診為原發(fā)性肝癌；②根據(jù)2001年中國(guó)肝癌協(xié)會(huì)分期（CS分期）為IIa～I(xiàn)IIa期；③有可測(cè)量的病灶；④無(wú)凝血功能障礙；⑤無(wú)心、肺等重要臟器功能障礙；⑥肝功能Child-Pugh B級(jí)以上；⑦卡氏評(píng)分≥70分；⑧術(shù)前外周血白細(xì)胞（WBC）≥3.5×109/L，血紅蛋白（HGB）≥80/L，血小板（PLT）≥70×109/L；⑨預(yù)計(jì)生存期≥3個(gè)月。排除標(biāo)準(zhǔn)：①不能配合治療，或無(wú)自主能力，或家屬不同意治療方案者；②嚴(yán)重的肝細(xì)胞性或梗阻性黃疸，門靜脈主干有癌栓，不適宜栓塞者；③有血管內(nèi)皮抑制素使用禁忌證者；④肝動(dòng)脈造影顯示腫瘤為少血供者；⑤有精神性疾病者。

將62例患者隨機(jī)分為觀察組和對(duì)照組。對(duì)照組30例，其中男18例，女12例，平均年齡（49.87±6.52）歲，給予TACE治療；觀察組32例，其中男25例，女7例，平均年齡（50.45±6.09）歲，給予TACE聯(lián)合恩度治療。治療方案經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)同意，所有患者簽署書面知情同意書。2組患者的性別、年齡、病灶直徑、腫瘤分期等方面比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

1.2治療方案 所有患者經(jīng)局部麻醉后，采用Seldingers法經(jīng)右側(cè)股動(dòng)脈插管至肝固有動(dòng)脈或其分支后造影，觀察腫瘤染色情況，確認(rèn)無(wú)動(dòng)靜脈瘺及其他禁忌證后，給予TACE治療。對(duì)照組術(shù)中注入30 mg表柔比星、100～150 mg奧沙利鉑、0.75 g氟尿嘧啶及3～20 mL超液化碘油；觀察組術(shù)中注入30 mg表柔比星、100～150 mg奧沙利鉑、0.75 g氟尿嘧啶、30 mg恩度及3～20 mL超液化碘油。所有患者術(shù)后均給予護(hù)肝治療。每4周為1個(gè)治療周期，連續(xù)治療2周期后評(píng)估療效。

1.3觀察指標(biāo) 療效評(píng)價(jià)參考實(shí)體腫瘤的療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)（solid tumor efficacy evaluation criteria，RECIST）1.1版：完全緩解（complete response，CR）為病灶消失，持續(xù)不少于4周；部分緩解（partial response，PR）為病灶最長(zhǎng)徑總和至少減少30%；疾病進(jìn)展（progressive disease，PD）為目標(biāo)病灶最長(zhǎng)徑總和至少增加20%或出現(xiàn)新病灶；疾病穩(wěn)定（stable disease，SD）為治療效果在PR與PD之間?？傆行剩╮esponse rate，RR）為CR+PR；疾病控制率（disease control rate，DCR）為CR+PR+SD。每次介入治療前測(cè)量腫瘤大小。不良反應(yīng)按NCI-CTC（vers.3）抗癌藥物毒性評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)，分0～I(xiàn)V級(jí)。觀察介入治療前和治療后第5天的實(shí)驗(yàn)檢查結(jié)果。無(wú)進(jìn)展生存時(shí)間（progression-free survival，PFS）為自治療開始至疾病進(jìn)展的時(shí)間。OS為自治療開始至死亡或末次隨訪的時(shí)間。

1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)處理方法 采用SPSS15.9軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。2組間總有效率、不良反應(yīng)率比較采用x2檢驗(yàn)；Kaplan-Meier法計(jì)算中位生存時(shí)間（median overall survival，mOS）、中位無(wú)進(jìn)展生存時(shí)間（median progression-free survival，mPFS），繪制相應(yīng)曲線。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2　結(jié)果

2.12組術(shù)后療效比較 62患者無(wú)失訪病例，均可以評(píng)價(jià)療效。觀察組治療后，CR 2例，PR 22例，SD 4例，PD 4例，RR為75.00%；對(duì)照組治療后CR 1例，PR 13例，SD 9例，PD 7例，RR為46.67%。2組對(duì)比，觀察組的RR高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（x2= 5.239，P=0.036），見(jiàn)表1。治療后觀察組有2例患者接受二期手術(shù)切除，對(duì)照組為3例，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

2.22組術(shù)后生存結(jié)果比較 觀察組與對(duì)照組的mPFS分別為10個(gè)月（95%可信區(qū)間：7.92～12.08）和7個(gè)月（95%可信區(qū)間：5.39～8.61），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（x2=4.395，P=0.036）；觀察組的mOS為14個(gè)月（95%可信區(qū)間：12.4～15.6），對(duì)照組為12.5個(gè)月（95%可信區(qū)間：10.77～14.23），差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（x2=0.543，P=0.461）。見(jiàn)圖1-2。

表1　2組患者療效的比較［n（%）］

圖1　2組OS比較

圖2　2組PFS比較

2.32組術(shù)后不良反應(yīng)率比較 治療期間主要的不良反應(yīng)包括骨髓抑制、惡心嘔吐、肝功能損害、脫發(fā)、外周神經(jīng)毒性等，2組的發(fā)生率相似，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見(jiàn)表2。

表2　2組不良反應(yīng)的比較［n（%）］

3　討論

TACE是目前國(guó)內(nèi)不可切除或術(shù)后復(fù)發(fā)原發(fā)性肝癌的首選治療方法。肝動(dòng)脈灌注化療藥物能增加腫瘤局部藥物濃度，提高對(duì)腫瘤的控制能力，同時(shí)可以減少藥物的不良反應(yīng)。肝癌對(duì)傳統(tǒng)細(xì)胞毒藥物的敏感性不高，因此在化療藥物及劑量的選擇上目前尚無(wú)統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)。蒽環(huán)類、絲裂霉素及順鉑等是較為常用的動(dòng)脈化療藥物［5］。最近Qin等［5］采用FOLFOX4（氟尿嘧啶+奧沙利鉑）靜脈化療晚期肝癌，與單藥阿霉素比較，在RR及PFS等方面更具優(yōu)勢(shì)，在OS方面兩者差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，提示奧沙利鉑及氟尿嘧啶可能是肝動(dòng)脈灌注化療的有效藥物。

Folkman提出的腫瘤血管生成理論，認(rèn)為血管生成在腫瘤生長(zhǎng)、遷徙及轉(zhuǎn)移中起到了關(guān)鍵性作用［6］。抑制腫瘤血管或阻斷腫瘤供血，可以有效控制腫瘤生長(zhǎng)，降低轉(zhuǎn)移與復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)。原發(fā)性肝癌是一種血管生成依賴性惡性腫瘤，多數(shù)由肝動(dòng)脈供血，富含血管，易發(fā)生肝內(nèi)播散和血行轉(zhuǎn)移。行TACE時(shí)，在腫瘤供血?jiǎng)用}中注入超液化碘油，通過(guò)栓塞腫瘤供血?jiǎng)用}使腫瘤組織缺血、缺氧和壞死，進(jìn)而抑制腫瘤生長(zhǎng)。然而，單純的TACE術(shù)往往療效不佳，一方面是由于肝動(dòng)脈插管很難阻斷腫瘤周圍的門靜脈供血，另一方面是肝癌細(xì)胞本身可以分泌大量的刺激血管新生因子，如VEGF、血小板源性生長(zhǎng)因子（platelet derived growth factor，PDGF）等，再一方面是栓塞術(shù)后腫瘤局部缺血缺氧可使腫瘤血管因子調(diào)控失衡，觸發(fā)VEGF、PDGF、基質(zhì)細(xì)胞衍生因子-1等促血管生成因子的表達(dá)，下調(diào)內(nèi)皮抑制素、血管抑制素等血管生長(zhǎng)抑制因子的表達(dá)，刺激腫瘤新生血管生成并誘導(dǎo)側(cè)支血管形成，致使肝癌細(xì)胞不能完全壞死，易造成復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移［7-9］。

恩度是18α1型膠原蛋白的非膠原纖維域C-端蛋白質(zhì)水解產(chǎn)生的20 kDa大小的片段，對(duì)內(nèi)皮細(xì)胞的增殖、遷移和血管生成有不同的抑制作用。Folkman［10］在回顧性分析內(nèi)皮抑素近160篇的文獻(xiàn)后，總結(jié)了內(nèi)皮抑素的作用機(jī)制，發(fā)現(xiàn)內(nèi)皮抑素能顯著調(diào)控內(nèi)皮細(xì)胞12.00%的基因組，上調(diào)的基因包括已知的血管生成抑制物，而下調(diào)的基因包括已知的促血管生成因子，這些因子中包括大量的腫瘤驅(qū)動(dòng)基因，以及腫瘤血管生成與轉(zhuǎn)移相關(guān)的關(guān)鍵調(diào)控物質(zhì)。通過(guò)上調(diào)血管生成抑制基因并且下調(diào)血管生成基因，使得恩度具有較強(qiáng)的選擇性抗血管生成作用。

在本研究中，無(wú)論是觀察組還是對(duì)照組均顯示出良好的RR和PFS，這可能與本研究中肝動(dòng)脈灌注化療選用的是既往肝癌細(xì)胞相對(duì)敏感的蒽環(huán)類和目前肝癌靜脈化療相對(duì)敏感的奧沙利鉑和氟尿嘧啶有關(guān)。觀察組在RR及mPFS方面優(yōu)于對(duì)照組，兩者差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，這與在TACE術(shù)的基礎(chǔ)上加用恩度有關(guān)。筆者認(rèn)為觀察組顯示的更好療效與以下機(jī)制有關(guān)：①肝動(dòng)脈灌注有效的細(xì)胞毒藥物，腫瘤局部藥物濃度較高；②通過(guò)肝動(dòng)脈栓塞，可以最大限度地減少腫瘤血供，抑制腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)；③肝動(dòng)脈栓塞前灌注恩度可以直接抑制腫瘤新生血管，可以對(duì)抗因?yàn)樗ㄈ竽[瘤組織乏氧誘導(dǎo)的促血管生成。觀察組的OS長(zhǎng)于對(duì)照組，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。究其原因，首先可能是入組的病例數(shù)較少，其次可能是恩度治療需要長(zhǎng)時(shí)間應(yīng)用，再次可能是部分患者腫瘤進(jìn)展后接受索拉非尼等后續(xù)抗腫瘤及中醫(yī)藥等治療的影響。增加樣本數(shù)量、延長(zhǎng)恩度治療時(shí)間及對(duì)后續(xù)治療采用統(tǒng)計(jì)學(xué)針對(duì)性處理后，2組的OS可能會(huì)有顯著性差異。在血液學(xué)毒性和非血液學(xué)毒性方面，兩者的發(fā)生率大致相似，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。究其原因，主要是恩度本身比較溫和，因此觀察組加用恩度并未明顯增加不良反應(yīng)的發(fā)生率。

綜上所述，恩度聯(lián)合TACE治療可以有效提高中晚期肝癌的臨床療效，延長(zhǎng)PFS，且不增加不良反應(yīng)，具有重要的臨床價(jià)值，值得進(jìn)一步的研究驗(yàn)證。

參考文獻(xiàn)：

［1］ JEMAL A， BRAY F， CENTER M M， et al. Global cancer statistics［J］. CA Cancer J Clin， 2011， 61（2）︰ 69-90.

［2］ WU H， LIU S， ZHENG J， et al. Transcatheter arterial chemoembolization （TACE） for lymph node metastases in patients with hepatocellular carcinoma［J］. J Surg Oncol， 2015，112（4）︰ 372-376.

［3］ HSIEH M Y， LIN Z Y， CHUANG W L. Serial serum VEGFA， angiopoietin-2， and endostatin measurements in cirrhotic patients with hepatocellular carcinoma treated by transcatheter arterial chemoembolization［J］. Kaohsiung J Med Sci，2011， 27（8）︰ 314-322.

［4］ 王彬彬， 舒琦瑾， 朱國(guó)猛. 重組人血管內(nèi)皮抑制素聯(lián)合化療治療21例晚期非小細(xì)胞肺癌的臨床觀察［J］. 溫州醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào)， 2009， 39（4）︰ 369-371.

［5］ QIN S， BAI Y， LIM H Y， et al. Randomized， multicenter，open-label study of oxaliplatin plus fl uorouracil/leucovorin versus doxorubicin as palliative chemotherapy in patients with advanced hepatocellular carcinoma from Asia［J］. J Clin Oncol， 2013， 31（28）︰ 3501-3508.

［6］ JAIN R K. Normalizing tumor microenvironment to treat cancer︰ bench to bedside to biomarkers［J］. J Clin Oncol，2013， 31（17）︰ 2205-2218.

［7］ MENG M B， JIANG X D， DENG L， et al. Enhanced radioresponse with a novel recombinant human endostatin protein via tumor vasculature remodeling︰ experimental and clinical evidence［J］. Radiother Oncol， 2013， 106（1）︰ 130-137.

［8］ BAO Y， FENG W M， TANG C W， et al. Endostatin inhibits angiogenesis in hepatocellular carcinoma after transarterial chemoembolization［J］. Hepatogastroenterology， 2012， 59 （117）︰ 1566-1568.

［9］ 吳之浩. 低氧應(yīng)激對(duì)人肝癌細(xì)胞AFP、VEGF、TIMP-1、MMP-9表達(dá)的影響［J］. 溫州醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào)， 2012， 42（1）︰ 41-43.

［10］ FOLKMAN J. Antiangiogenesis in cancer therapy—endostatin and its mechanisms of action［J］. Exp Cell Res， 2006，312（5）︰ 594-607.

（文本編輯：吳昔昔）

Clinical study of recombinant human endostatin combined with hepatic arterial chemoembolization in advanced primary hepatic carcinoma

ZHAO Jianguo1， WANG Ting1， ZHAO Zhongwei2， YE Wanli1， WU Dongping1， JI Jiansong2， WANG Jianfang1. 1.Department of Oncology， Shaoxing People’s Hospital， Shaoxing Hospital of Zhejiang University， Shaoxing， 312000； 2.Department of Radiology， Lishui Central Hospital， Lishui，323000

Abstract：Objective： To investigate the clinical effi cacy and adverse reactions of recombinant human endostatin （Endostar） combined with transcatheter arterial chemoembolization （TACE） in advanced hepatocellular carcinoma （aHCC） and provide the reference treatment for aHCC. Methods： Sixty-two patients with advanced hepatocellular carcinoma were enrolledfrom January 2011 to December 2014 in our hospital which were divided randomly into observation group （32 cases） and control group （30 cases） according to the therapeutic methods， the patients of control group were treated with TACE， while the observation group was treated with TACE combined with hepatic dynamic arterial infusion of Endostar. The clinical effi cacy and adverse reactions were observed and evaluated between two groups after treatment. Results： The effective rate of observation group was 75%， which was signifi cantly higher than that of the control group with 46.67% （P＜0.05）， the PFS of observation group was signifi cantly longer than the control group （P＜0.05）， the survival time was not signifi cantly different （P＞0.05） in two groups. No signifi cant difference was found in the incidence of adverse reactions between two groups （P＞0.05）. Conclusion： Endostar combined with TACE can effectively improve the clinical effi cacy and prolong the PFS without more adverse reactions in aHCC， which has important clinical value.

Key words：primary liver neoplasm； recombinant human endostatin； hepatic arterial chemoembolization；effi cacy； adverse reactions

［中圖分類號(hào)］R735.7

［文獻(xiàn)標(biāo)志碼］A

DOI：10.3969/j.issn.2095-9400.2016.04.003

收稿日期：2015-10-08

基金項(xiàng)目：浙江省重大科技專項(xiàng)（2013C03010）；國(guó)家自然科學(xué)基金面上項(xiàng)目（8157140752）。

作者簡(jiǎn)介：趙建國(guó)（1974-），男，浙江湖州人，副主任醫(yī)師，碩士。

通信作者：王建芳，主任醫(yī)師，Email：sxwxdd@163.com。