董建華 陳櫻花 陳獨(dú)群 劉 霞 劉正釗 章海濤 劉志紅 胡偉新

狼瘡性腎炎合并自身免疫性甲狀腺疾病的臨床分析

董建華 陳櫻花 陳獨(dú)群 劉 霞 劉正釗 章海濤 劉志紅 胡偉新

目的：分析狼瘡性腎炎(LN)患者自身免疫性甲狀腺疾病(AITD)和甲狀腺功能異常的臨床特征，探討其與LN臨床和病理聯(lián)系。 方法：2012年～2016年經(jīng)臨床和腎活檢病理明確診斷的新發(fā)LN 228例[女性187例、男性41例，中位年齡29歲(11～73歲)]。血清甲狀腺自身抗體(ATA)包括甲狀腺球蛋白抗體(TgAb)、甲狀腺過(guò)氧化物酶抗體(TPOAb)和促甲狀腺激素受體抗體(TRAb)，其中任何一種陽(yáng)性定義為ATA陽(yáng)性。甲狀腺功能異常包括甲狀腺功能亢進(jìn)癥(甲亢)、甲狀腺功能減退癥(甲減)、亞臨床甲減和低T3綜合征。分析LN患者ATA陽(yáng)性率、甲狀腺功能異常和AITD的發(fā)生率，探討其與LN臨床和病理的聯(lián)系。 結(jié)果：228例LN患者中97例(42.5%)ATA陽(yáng)性，其中TgAb、TPOAb、TRAb和TgAb+TPOAb+TRAb陽(yáng)性率分別為34.2%、22.4%、28.5%和14.9%，LN患者女性TPOAb陽(yáng)性率顯著高于男性(25.7%vs7.3%，P<0.05)。167例(73.2%)患者甲狀腺功能異常，其中甲減18例(7.9%)，亞甲減29例(12.7%)，甲亢5例(2.2%)和低T3綜合征115例(50.4%)。AITD 26例(11.4%)，其中橋本甲狀腺炎22例(9.6%)，彌漫性毒性甲狀腺腫4例(1.8%)。ATA陽(yáng)性組面部紅斑、口腔潰瘍、血白細(xì)胞減少和貧血發(fā)生率及抗C1q抗體、抗磷脂抗體陽(yáng)性率顯著高于A(yíng)TA陰性組。甲減、亞甲減和低T3綜合征組狼瘡活動(dòng)評(píng)分高于甲狀腺功能正常組，亞甲減組尿蛋白定量高于低T3綜合征組和甲狀腺功能正常組。LN各病理類(lèi)型間ATA陽(yáng)性率、甲狀腺功能異常和AITD發(fā)病率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。 結(jié)論：LN患者ATA陽(yáng)性率與甲狀腺功能異常的發(fā)生率高，ATA與系統(tǒng)性紅斑狼瘡臨床表現(xiàn)及活動(dòng)性相關(guān)，但與腎臟病理無(wú)明顯相關(guān)性。

狼瘡性腎炎 甲狀腺自身抗體 自身免疫性甲狀腺疾病 甲狀腺功能

自身免疫性甲狀腺疾病(AITD)是一組最常見(jiàn)的器官特異性自身免疫性疾病，是由甲狀腺自身抗體(ATA)導(dǎo)致的甲狀腺功能損害，包括彌漫性毒性甲狀腺腫(GD)、橋本甲狀腺炎(HT)等[1]。AITD常合并系統(tǒng)性紅斑狼瘡(SLE)、干燥綜合征等系統(tǒng)性自身免疫性疾病，有報(bào)道SLE患者AITD的發(fā)病率約為12%，ATA指標(biāo)陽(yáng)性率更高[2]。文獻(xiàn)報(bào)道AITD本身可導(dǎo)致腎臟損害，以膜性腎病最為常見(jiàn)，但發(fā)病機(jī)制不清，推測(cè)可能與甲狀腺相關(guān)抗原或ATA相關(guān)[3]。SLE合并ATA或AITD及甲狀腺功能異常時(shí)對(duì)狼瘡性腎炎(LN)的臨床及病理有何影響，目前尚缺乏研究報(bào)道。本文回顧性分析LN患者ATA、AITD和甲狀腺功能異常的臨床特征，探討其與LN臨床和病理的聯(lián)系。

對(duì)象和方法

研究對(duì)象 選取2012年11月至2016年4月間在南京總醫(yī)院腎臟病研究所住院并經(jīng)腎活檢診斷的新發(fā)LN患者228例?；颊呔?997年修訂的美國(guó)風(fēng)濕病學(xué)會(huì)(ARA)關(guān)于SLE的診斷標(biāo)準(zhǔn)[4]，存在腎臟損害臨床表現(xiàn)，均行腎活檢病理檢查，未行甲潑尼龍沖擊及其他免疫抑制劑(如環(huán)磷酰胺、他克莫司、嗎替麥考酚酯等)治療。除外合并糖尿病、其他自身免疫性疾病，確診SLE之前患有甲狀腺疾病或中樞性甲狀腺功能減退，已行甲狀腺手術(shù)或Ⅰ131治療的患者。

臨床及實(shí)驗(yàn)室指標(biāo) 患者的起病年齡，性別；器官損害，包括皮膚、關(guān)節(jié)炎、漿膜炎、血液系統(tǒng)、腎臟和神經(jīng)系統(tǒng)損害。ANA、A-dsDNA、抗心磷脂抗體(ACL)、抗C1q抗體，補(bǔ)體，狼瘡活動(dòng)度評(píng)分(SLE-DAI)。三碘甲狀腺原氨酸(T3)、甲狀腺素(T4)、游離甲狀腺素(FT4)、游離三碘甲狀腺原氨酸(FT3)、促甲狀腺激素(TSH)，及甲狀腺球蛋白抗體(TgAb)、甲狀腺過(guò)氧化物酶抗體(TPOAb)和TSH受體抗體(TRAb)均采用電化學(xué)發(fā)光法檢測(cè)。

相關(guān)定義及分組 LN腎臟病理類(lèi)型參照2003年ISN/RPS的分型標(biāo)準(zhǔn)[5]。ATA陽(yáng)性指任何一種ATA指標(biāo)陽(yáng)性，據(jù)此將LN患者分為ATA陽(yáng)性組和ATA陰性組[6]。甲狀腺功能異常分為甲狀腺功能亢進(jìn)癥(甲亢)、甲狀腺功能減退癥(甲減)、亞臨床型甲減(亞甲減)和低T3綜合征四組，診斷根據(jù)臨床表現(xiàn)及血清T3、T4、FT3、FT4及TSH水平[7]。GD、HT的診斷均依據(jù)2008年中國(guó)甲狀腺疾病診療指南[8]。

統(tǒng)計(jì)方法 所有數(shù)據(jù)均采用IBM SPSS 20軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析和處理。計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示；若計(jì)量資料服從正態(tài)分布，多組間比較采用單因素方差分析；若計(jì)量資料不服從正態(tài)分布，兩組及多組間比較采用秩和檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料以百分率表示，組間比較采用卡方檢驗(yàn)。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，P<0.01為統(tǒng)計(jì)學(xué)差異顯著。

結(jié) 果

一般資料 228例LN患者中女性187例、男性41例，中位年齡29歲(11～73歲)。腎臟病理類(lèi)型包括Ⅱ型18例、Ⅳ型100例、Ⅴ型47例、Ⅳ+Ⅴ型63例。

LN患者ATA、甲狀腺功能及AITD 228例LN中97例(42.5%)ATA陽(yáng)性，TgAb陽(yáng)性78例(34.2%)，TPOAb陽(yáng)性51例(22.4%)和TRAb陽(yáng)性65例(28.5%)，其中TgAb、TPOAb和TRAb均陽(yáng)性者34例(14.9%)。ATA陽(yáng)性與年齡無(wú)關(guān)，女性L(fǎng)N患者TPOAb陽(yáng)性率顯著高于男性(25.7%vs7.3%，P=0.011)。167例LN患者伴甲狀腺功能異常，包括甲減18例(7.9%)，亞甲減29例(12.7%)，甲亢5例(2.2%)和低T3綜合征115例(50.4%)。女性L(fǎng)N患者甲狀腺功能異常發(fā)生率顯著高于男性(77.0%vs56.1%，P=0.006)。TgAb、TPOAb和TRAb陽(yáng)性率在甲狀腺功能各組間存在統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，但任意兩組間比較無(wú)意義(表1)。26例(11.4%)符合AITD，包括HT 22例(9.6%)和GD 4例(1.8%)。

表1 ATA與甲狀腺功能的關(guān)系[n,(%)]

ATA：甲狀腺自身抗體；TgAb：甲狀腺球蛋白抗體；TPOAb：甲狀腺過(guò)氧化物酶抗體；TRAb：促甲狀腺激素受體 抗體；甲減：甲狀腺功能減退癥；亞甲減：亞臨床型甲減；甲亢：甲狀腺功能亢進(jìn)癥

ATA、甲狀腺功能異常和AITD與LN臨床表現(xiàn)的聯(lián)系 ATA陽(yáng)性組面部紅斑、口腔潰瘍、血白細(xì)胞減少和貧血發(fā)生率及抗C1q抗體、ACL陽(yáng)性率均顯著高于A(yíng)TA陰性組(表2)，其中TgAb陽(yáng)性者口腔潰瘍、白細(xì)胞減少發(fā)生率均高于TgAb陰性者，TRAb陽(yáng)性者頰部紅斑、血白細(xì)胞減少發(fā)生率均高于TRAb陰性者，TgAb、TPOAb及TRAb陽(yáng)性者ACL陽(yáng)性率均高于A(yíng)TA陰性者(表3)。AITD合并SLE較SLE患者ACL陽(yáng)性率高(53.8%vs33.7%,P=0.044)。甲減、亞甲減、低T3綜合征SLE-DAI均高于甲功正常組，甲減組血白蛋白低于亞甲減組、低T3組，亞甲減組尿蛋白定量高于低T3綜合征、甲功正常組(表4)。

表2 ATA與SLE臨床表現(xiàn)的關(guān)系

SLE：系統(tǒng)性紅斑狼瘡；ATA：甲狀腺自身抗體；WBC：血白細(xì)胞計(jì)數(shù)；PLT：血小板；AKI：急性腎損傷； ANA：抗核抗體；A-dsDNA：抗雙鏈DNA抗體；ACL：抗心磷脂抗體；SLE-DAI：狼瘡活動(dòng)度評(píng)分

表3 ATA與臨床和免疫指標(biāo)的關(guān)系[n,(%)]

ATA：甲狀腺自身抗體；TgAb：甲狀腺球蛋白抗體；TPOAb：甲狀腺過(guò)氧化物酶抗體；TRAb：促甲狀腺激素受體抗體；WBC：血白細(xì)胞 計(jì)數(shù)；ACL：抗心磷脂抗體

表4 甲狀腺功能與SLE臨床表現(xiàn)的關(guān)系

SLE：系統(tǒng)性紅斑狼瘡；ATA：甲狀腺自身抗體；WBC：血白細(xì)胞；PLT：血小板；AKI：急性腎損傷；ANA：抗核抗體；A-dsDNA：抗雙鏈DNA抗體；ACL：抗心磷脂抗體；SLE-DAI：狼瘡活動(dòng)度評(píng)分；*：正常組vs甲減組、亞甲減組、低T3組，P<0.05；◇：甲減組vs亞甲減組、低T3組，P<0.05；#：亞甲減組vs低T3組，P<0.05

LN各病理類(lèi)型間ATA陽(yáng)性率，甲狀腺功能異常和AITD發(fā)病率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(表5)。

表5 ATA、甲狀腺功能和AITD與LN病理類(lèi)型的關(guān)系[n,(%)]

ATA：甲狀腺自身抗體；AITD：自身免疫性甲狀腺疾??；LN：狼瘡性腎炎；TgAb：甲狀腺球蛋白抗體；TPOAb：甲狀腺 過(guò)氧化物酶抗體；TRAb：促甲狀腺激素受體抗體；GD：彌漫性毒性甲狀腺腫；HT：橋本甲狀腺炎；甲減：甲狀腺功能 減退癥；亞甲減：亞臨床型甲減；甲亢：甲狀腺功能亢進(jìn)癥

討 論

已有研究顯示SLE患者ATA陽(yáng)性率及AITD發(fā)生率明顯高于普通人群，本研究重點(diǎn)分析了LN患者ATA、AITD及甲狀腺功能異常的發(fā)生率，探討其與LN臨床和病理的聯(lián)系。結(jié)果發(fā)現(xiàn)本組LN患者ATA陽(yáng)性率、AITD和甲狀腺功能異常發(fā)生率較高，且ATA與LN腎外損害有關(guān)，但與腎臟損害的臨床和病理無(wú)明顯相關(guān)性。

本研究LN患者ATA陽(yáng)性率高達(dá)42.5%，TPOAb 和TgAb陽(yáng)性率分別為22.4%和34.2%，而文獻(xiàn)報(bào)道SLE患者TPOAb 和TgAb陽(yáng)性率僅為15.4%和27.6%[9]。本組患者ATA陽(yáng)性率明顯升高，可能是由于本研究病例均為L(zhǎng)N，且未接受免疫抑制劑治療，而其他研究納入的患者包括了無(wú)LN病例，且大多數(shù)患者接受過(guò)免疫抑制治療，免疫抑制劑可降低ATA的產(chǎn)生。部分TPOAb、TgAb或TRAb陽(yáng)性者在疾病隨訪(fǎng)過(guò)程中可轉(zhuǎn)陰，若ATA持續(xù)陽(yáng)性，則罹患AITD的可能性增加，而男性患者發(fā)展為甲狀腺功能障礙可能性會(huì)更高，故SLE患者治療初需常規(guī)檢測(cè)ATA和甲狀腺功能，并在隨訪(fǎng)中關(guān)注其變化。

AITD及其表現(xiàn)形式與ATA種類(lèi)有關(guān)；在GD中TRAb陽(yáng)性>95%，而TgAb或TPOAb與 HT相關(guān)[10]。SLE發(fā)生甲狀腺功能異常并不少見(jiàn)，較早的一些研究報(bào)道SLE患者甲亢患病率高[11-13]，而新近的一些研究報(bào)道甲減、亞甲減患病率更高[14-16]。一項(xiàng)病例對(duì)照研究發(fā)現(xiàn)[7]，同一地區(qū)(碘攝入相同)，在矯正年齡和性別后，SLE患者亞甲減、甲減、甲亢的發(fā)病率(16.9%、5.9%、1.5%)均高于健康對(duì)照組(4.2%、0、0)。本研究中73.2%SLE存在甲狀腺功能異常，其中亞臨床甲減(12.7%)、臨床甲減(7.9%)、甲亢(2.2%)的發(fā)生率與其相近，故LN患者甲狀腺功能異常以亞臨床、甲減常見(jiàn)，甲亢少見(jiàn)。有研究報(bào)道129例SLE，低T3綜合征發(fā)生率為47.8%[7]，與本研究相近(50.2%)。LN易出現(xiàn)低T3綜合征，可能因T3、T4從尿中排出，T4脫碘酶活性下降，致T3明顯下降；同時(shí)因ATA致甲狀腺濾泡功能受損，致甲狀腺激素合成減少。我們未發(fā)現(xiàn)低T3綜合征患者與甲狀腺功能正常者在尿蛋白程度、血白蛋白水平存在關(guān)聯(lián)。

本研究中LN患者AITD發(fā)病率為11.4%。AITD與LN共存，可能與兩者具有共同的發(fā)病機(jī)制有關(guān)，都有易感基因5q14.3-q15[17]和HLA-B8和DR3高表達(dá)[18]。甲狀腺本身亦是SLE全身器官損害的一部分，而TgAb、TPOAb和TRAb可能損害甲狀腺濾泡細(xì)胞，引起甲狀腺功能障礙[19]。少部分SLE病初可表現(xiàn)為甲亢，后逐漸演變?yōu)榧诇p，部分患者在病程中伴隨低T3綜合征；但大部分SLE發(fā)病時(shí)甲狀腺功能異常表現(xiàn)為甲減或亞甲減。本文AITD中少部分為甲亢，需監(jiān)測(cè)是否發(fā)展為甲減。從發(fā)病時(shí)間看，絕大多數(shù)為先SLE后甲狀腺功能異常，少數(shù)兩者同時(shí)發(fā)生或先甲狀腺功能異常后SLE[20]。部分SLE患者甲狀腺功能正常，僅有ATA陽(yáng)性，但可能已存在潛在的甲狀腺損傷，隨著病情的進(jìn)展，可能會(huì)逐漸表現(xiàn)出甲狀腺功能異常。SLE病情進(jìn)展或活動(dòng)，以及治療對(duì)疾病的作用，SLE伴發(fā)的甲狀腺功能異?？砂l(fā)生動(dòng)態(tài)變化。治療SLE時(shí)需監(jiān)測(cè)甲狀腺功能的變化，而治療SLE也能起到兼治甲狀腺功能異常的作用。甲狀腺激素免疫調(diào)節(jié)環(huán)路為內(nèi)分泌免疫調(diào)節(jié)網(wǎng)絡(luò)中的一個(gè)重要環(huán)節(jié)，它會(huì)反過(guò)來(lái)影響SLE的發(fā)生和發(fā)展。

有報(bào)道，ATA與SLE血清特異性抗體，如A-dsDNA、抗Sm抗體和核糖核蛋白相關(guān)[10]。本研究發(fā)現(xiàn)，ATA與ACL、抗C1q抗體陽(yáng)性率有關(guān)，TgAb、TPOAb及TRAb陽(yáng)性者ACL陽(yáng)性率均高于其陰性者，AITD患者ACL陽(yáng)性率(53.8%)明顯增高。Paggi等[21]發(fā)現(xiàn)31例AITD中17例(54.8%)ACL陽(yáng)性；但也有研究發(fā)現(xiàn)AITD與ACL無(wú)相關(guān)性[22]；以上病例均未發(fā)生抗磷脂抗體綜合征。本組ATA陽(yáng)性的SLE患者ACL高陽(yáng)性率(43.3%)仍然應(yīng)該得到重視，尤其是女性患者應(yīng)監(jiān)測(cè)抗磷脂抗體，警惕流產(chǎn)、血栓的發(fā)生，可進(jìn)一步展開(kāi)研究ATA與抗磷脂抗體的病理生理關(guān)系。我們觀(guān)察到，ATA與皮膚損害(面部紅斑、口腔潰瘍)、血液系統(tǒng)損害(血白細(xì)胞減少、貧血)有關(guān)，并且面部紅斑與TRAb、口腔潰瘍與TgAb、血白細(xì)胞減少與TgAb、TRAb相關(guān)。SLE活動(dòng)性與甲狀腺功能異常有無(wú)相關(guān)性仍存在爭(zhēng)議[23]。當(dāng)SLE嚴(yán)重活動(dòng)時(shí)，影響下丘腦-垂體-甲狀腺素軸調(diào)控，T3水平下降，其與疾病的嚴(yán)重程度與持續(xù)時(shí)間成正比[7]。本研究也發(fā)現(xiàn)甲減、亞甲減、低T3綜合征較甲狀腺功能正常者SLE-DAI高，但ATA與SLE活動(dòng)性無(wú)相關(guān)性。我們知道AITD相關(guān)性腎病時(shí)腎小球基膜或系膜區(qū)可見(jiàn)ATA沉積，會(huì)表現(xiàn)為膜性腎病或系膜增生病變，所以我們思考ATA與腎臟損害有無(wú)相關(guān)性，ATA是否與LN-V型病變有關(guān)，但研究結(jié)果顯示除亞臨床甲減患者尿蛋白定量高于低T3綜合征和甲狀腺功能正常組外，ATA、AITD與腎臟損害及腎臟病理改變均無(wú)明顯相關(guān)性。

小結(jié)：LN患者ATA陽(yáng)性率與甲狀腺功能異常的發(fā)生率高，ATA與SLE臨床表現(xiàn)及活動(dòng)性相關(guān)，但與腎臟病理無(wú)明顯相關(guān)性，臨床需常規(guī)檢測(cè)并在隨訪(fǎng)中定期監(jiān)測(cè)甲狀腺功能及抗體。

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(本文編輯 律 舟 凡 心)

Analysis of autoimmune thyroid diseases in lupus nephritis patients

DONG Jianhua,CHEN Yinghua,CHEN Duqun,LIU Xia,LIU Zhengzhao,ZHANG Haitao,LIU Zhihong,HU Weixin

National Clinical Research Center of Kidney Diseases,Jinling Hospital,Nanjing University School of Medicine,Nanjing 210016,China

HU Weixin(E-mail:huwx@vip.163.com)

Objective：To analyze the clinical manifestation of anti-thyroid antibodies (ATA), thyroid function and autoimmune thyroid diseases (AITD) in lupus nephritis (LN), the clinical and histological feature between AITD and LN. Methodology：Two hundred and twenty eight patients diagnosed LN by renal biopsy from 2012 to 2016, including 41 male and 187 female with the average age of 29 (11-73), were enrolled in this study. ATA included thyroglobulin antibody (TgAb), thyroid peroxidase antibody (TPOAb) and thyrotrophin receptor antibody (TRAb), in which any of the ATA positive was defined as ATA positive. Thyroid dysfunction was classified as hyperthyroidism, hypothyroidism and low T3 syndrome. Results：97 of 228 (42.5%) patients showed ATA positive, the positive rates of TgAb, TPOAb and TRAb were 34.2%, 22.4% and 28.5% respectively, among which 14.9% were triple positive ATA. TPOAb was more common in females than that in males (25.7%vs7.3%，P<0.05). 167 cases showed thyroid dysfunction, including 18 (7.9%) hypothyroidism, 29 (12.7%) subclinical hypothyroidism, 5 (2.2%) hyperthyroidism and 115 (50.4%) low T3 syndrome. 26 patients had AITD, among them, 22 were Hashimoto’s thyroiditis, and 4 were Graves-disease. The incidence of malar rash, oral ulcer, leukopenia anemia, positive of anti-C1q antibody and antiphospholipid antibody were much higher in ATA positive group than that in ATA negative group. SLE disease activity index was much higher in patients with hypothyroidism, subclinical hypothyroidism and low T3 syndrome than in patients with normal thyroid function. Urine protein was higher in subclinical hypothyroidism group than low T3 syndrome and normal thyroid function groups. No significant differences were found in ATA positive rates, the incidence of thyroid dysfunction and AITD among different LN histological classes. Conclusion：Patients with LN showed higher prevalence of ATA and thyroid dysfunction, ATA was associated with SLE activity and clinical manifestations, but had no significant correlation with renal histology.

lupus nephritis autoimmune thyroid diseases anti-thyroid antibodies thyroid function

10.3969/cndt.j.issn.1006-298X.2016.06.005

國(guó)家自然科學(xué)基金(81470042)，國(guó)家科技支撐計(jì)劃(2015BAI12B05)，第一批國(guó)家臨床重點(diǎn)專(zhuān)科項(xiàng)目(2014ZDZK001)，江蘇省創(chuàng)新能力建設(shè)專(zhuān)項(xiàng)(BM2015004)

南京軍區(qū)南京總醫(yī)院腎臟科 國(guó)家腎臟疾病臨床醫(yī)學(xué)研究中心 全軍腎臟病研究所(南京，210016)

胡偉新(E-mail:huwx@vip.163.com)

2016-09-11

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