許雪強(qiáng) 陳竹筠 鄔步云 毛慧娟 曾 鳴 張 波 王寧寧 孫 彬 邢昌贏

終末期腎病患者骨質(zhì)疏松的危險(xiǎn)因素分析

許雪強(qiáng) 陳竹筠 鄔步云 毛慧娟 曾 鳴 張 波 王寧寧 孫 彬 邢昌贏

目的：前瞻性觀察終末期腎病(ESRD)患者臨床指標(biāo)與骨密度(BMD)的相關(guān)性，探討ESRD患者發(fā)生骨質(zhì)疏松的危險(xiǎn)因素。 方法：選取2013年12月1日～2015年12月1日在江蘇省人民醫(yī)院腎內(nèi)科就診的ESRD患者，用雙能X線掃描測定BMD，按股骨頸部位T≥-1.0、-2.5

終末期腎病 雙能X線掃描 骨密度 骨質(zhì)疏松

骨質(zhì)疏松是引起脆性骨折最常見的骨代謝性疾病，主要表現(xiàn)為骨強(qiáng)度降低，骨折風(fēng)險(xiǎn)增加[1]，隨著人類老齡化而呈更高的發(fā)病率[2]。骨密度(BMD)是體現(xiàn)骨量的重要參數(shù)，是反映骨強(qiáng)度的最主要標(biāo)準(zhǔn)，在普通人群中，一般將用雙能X線掃描吸收法(DXA)測定的BMD作為預(yù)測骨折風(fēng)險(xiǎn)的最佳標(biāo)準(zhǔn)[3]。

慢性腎臟病(CKD)是骨質(zhì)疏松強(qiáng)烈而獨(dú)立的危險(xiǎn)因素[4]，早期就出現(xiàn)BMD的下降，且隨著CKD進(jìn)展，骨質(zhì)疏松癥的患病率顯著增加[5]。CKD 4～5期時(shí)幾乎均繼發(fā)慢性腎臟病-礦物質(zhì)和骨代謝異常(CKD-MBD)[6]，但研究發(fā)現(xiàn)，CKD患者,骨質(zhì)疏松癥骨折發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加110%，而非骨質(zhì)疏松僅增加63%，可推斷ESRD患者除外CKD-MBD等因素，骨質(zhì)疏松癥仍是ESRD的骨折高發(fā)的危險(xiǎn)因素[7-8]。美國腎臟病資料系統(tǒng)的報(bào)告，統(tǒng)計(jì)透析人群中男性和女性骨折發(fā)病率分別是正常人群的7.5倍和13.6倍[9-10]。因此，探討ESRD患者發(fā)生骨質(zhì)疏松的危險(xiǎn)因素有助于早期防治骨質(zhì)疏松和避免骨折發(fā)生,對延長ESRD患者的生存時(shí)間、改善生活質(zhì)量和預(yù)后有積極意義。

對象與方法

研究對象 選取2013-12-01～2015-12-01在江蘇省人民醫(yī)院腎內(nèi)科就診的CKD患者。入選標(biāo)準(zhǔn)：(1)年齡16～85歲；(2)估算的腎小球?yàn)V過率(eGFR)≤15 ml/min(EPI-Cr公式)；(3)男女不限；(4)漢族。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)急性腎衰竭；(2)不能完成DXA掃描，或既往有類似檢查不適史；(3)腎移植者；(4)既往有骨質(zhì)疏松病史；(5)合并惡性腫瘤患者。本研究入選患者及家屬均簽署知情同意書，并提請倫理委員會(huì)審核通過(倫理號(hào)2016-SR-229)。

人體學(xué)指標(biāo) 測量身高、體重，計(jì)算體質(zhì)量指數(shù)(BMI)[BMI=體重(kg)/身高2(m2)]；通過詢問患者和家屬，采集研究對象的性別、年齡、絕經(jīng)日期、原發(fā)疾病史、合并癥及用藥史等。

生化檢測 所有研究對象均取清晨空腹外周靜脈血(血液透析患者在距前次治療的44h后的再次透析前取血，非內(nèi)瘺側(cè))，送本院臨床檢驗(yàn)中心檢測，項(xiàng)目包括血紅蛋白(Hb)、血清肌酐、尿素氮、血清白蛋白、總鈣，磷,堿性磷酸酶(ALP),血糖，血脂(總膽固醇、三酰甘油)等，25(OH)D(全自動(dòng)電化學(xué)發(fā)光法)，全段甲狀旁腺激素(iPTH)(化學(xué)發(fā)光免疫分析法)。

骨密度檢測和評估標(biāo)準(zhǔn) 采用美國LUNAR公司生產(chǎn)的EXPERT-XL型雙能X線掃描儀測定患者股骨頸部位的骨密度BMD，得出相應(yīng)T值,T≥-1.0為骨量正常，-2.5

統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 采用SAS 9.2軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)量資料采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，兩組間比較采用student-t檢驗(yàn)(正態(tài)分布、方差齊性時(shí))或Wilcoxon秩和檢驗(yàn)(非正態(tài)分布、方差齊性時(shí))，多組間比較使用方差分析(正態(tài)分布、方差齊性時(shí))或Kruskal-Wallis檢驗(yàn)(非正態(tài)分布、方差齊性時(shí))。分類資料以率表示，組間比較采用卡方檢驗(yàn)。采用單因素Logistic回歸分析一般情況(性別、年齡、是否停經(jīng)、身高、體重、BMI、吸煙、飲酒)、服用藥物(鈣劑、維生素D)、實(shí)驗(yàn)室檢查(血鈣、血磷、iPTH、血ALP、血清白蛋白、總膽固醇、甘油三酯、血糖、維生素D)、透析年限是否是骨質(zhì)疏松潛在的危險(xiǎn)因素。納入單因素回歸中有意義的變量進(jìn)行逐步多因素Logistic回歸(入選標(biāo)準(zhǔn)和剔除標(biāo)準(zhǔn)均為0.05)，分析骨質(zhì)疏松的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。采用受試者操作曲線的曲線下面積評價(jià)多元回歸模型的預(yù)測價(jià)值。所有檢驗(yàn)均為雙側(cè)檢驗(yàn)，P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，P<0.01為統(tǒng)計(jì)學(xué)差異顯著。

結(jié) 果

基線特征 本研究共篩選CKD患者998例，篩出ESRD患者620例，年齡(50.2±14.5)歲，身高(164.4±8.4)cm，體重(60.3±12.0)kg，BMI(22.3±4.3)kg/m2(表1)。其中男性350例，女性270例，已透析465例(75.0%)，透析齡(63.6±4.8)月。原發(fā)病為慢性腎小球腎炎420例，糖尿病相關(guān)性腎病56例，狼瘡性腎炎17例，其他類型腎病128例(包括系統(tǒng)性血管炎、常染色體顯性遺傳多囊腎、良性小動(dòng)脈性腎硬化癥、原因不明等)。

表1 不同骨量的尿毒癥患者基線特征

a：與骨量正常組相比：P<0.05；b：與低骨量組相比，P<0.05；c：與骨質(zhì)疏松組相比，P<0.05；d：1例患者同時(shí)合并慢性腎小球腎炎 和糖尿病相關(guān)腎病

分組及組間比較 根據(jù)骨量分成三組，骨量正常組118例(19.0%)、低骨量組330例(53.2%)和骨質(zhì)疏松組172例(27.7%)。身高、體重和BMI均隨骨量的降低而下降(P<0.001)。我們還發(fā)現(xiàn)三組透析齡和透析患者的比例差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

將ESRD原發(fā)病分為慢性腎小球腎炎、糖尿病相關(guān)性腎病、狼瘡性腎炎及其他類型腎病，但三組間比較都沒有顯著差異。另外，糖尿病、心腦血管疾病及高血壓三種合并癥在三組間有逐漸增多的趨勢，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

相關(guān)藥物的使用，骨質(zhì)疏松組中服維生素D制劑的患者多于骨量正常組(P<0.05)，而與低骨量組相比，差異不顯著；服鈣劑的患者在骨量降低的兩組少于骨量正常組,但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

BMD檢查與鈣磷代謝的關(guān)系 骨質(zhì)疏松組血磷較另兩組更低(P<0.05)，而血鈣雖有隨骨量下降而降低的趨勢，但差異不顯著。iPTH、ALP隨骨量降低而升高，特別是骨質(zhì)疏松組，較另兩組顯著升高(P<0.05)。根據(jù)血清25(OH)D水平可分為25(OH)D缺乏(<20 ng/ml); 25(OH)D不足(≥20 ng/ml，≤30 ng/ml)；25(OH)D正常(>30 ng/ml)三組。三組25(OH)D總體水平均>30 ng/ml,雖然隨著骨量下降有降低趨勢，但組間比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(表2)。

表2 ESRD患者的骨密度檢查與鈣磷代謝指標(biāo)結(jié)果

a：與骨量正常組相比P<0.05；b：與低骨量組相比P<0.05；c：與骨質(zhì)疏松組相比P<0.05

骨質(zhì)疏松危險(xiǎn)因素分析 單因素Logistic回歸分析顯示(表3)，高齡、女性、絕經(jīng)、低體重、高iPTH、高ALP、服維生素D制劑可能是骨質(zhì)疏松潛在的危險(xiǎn)因素，高身高、高BMI和高血磷可能是潛在的保護(hù)因素。

表3 骨質(zhì)疏松危險(xiǎn)的單因素Logistic回歸分析

多因素Logistic回歸分析，高齡(OR=1.06,95%CI 1.04～1.08)、低體重(OR=1.05，95%CI 1.01～1.09)、高iPTH(OR=1.04，95%CI 1.01～1.06)和高ALP(OR=1.07，95%CI 1.01～1.13)是ESRD患者發(fā)生骨質(zhì)疏松的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(P<0.05)，多因素模型預(yù)測骨質(zhì)疏松的曲線下面積為0.762(0.720～0.804)。

討 論

骨質(zhì)疏松是一類多因素影響的代謝性骨病。ESRD患者的骨質(zhì)疏松影響因素更多、更復(fù)雜。

本研究發(fā)現(xiàn)年齡增長是骨質(zhì)疏松可能的危險(xiǎn)因素，與既往研究結(jié)果一致[11-12]，Manolagas[13]認(rèn)為其可能的機(jī)制是衰老、氧化應(yīng)激和活性氧可通過核因子κB受體活化因子配體/核因子受體活化因子/骨保護(hù)素途徑激活核因子κB(NF-κB)信號(hào)通路增強(qiáng)破骨細(xì)胞的活性，導(dǎo)致骨質(zhì)疏松。對CKD 1～4期骨病的認(rèn)識(shí)目前比較統(tǒng)一，BMD隨BMI下降而降低[14]，本研究在ESRD患者也發(fā)現(xiàn)這種關(guān)系，BMD與BMI呈正相關(guān)，BMI下降可能是ESRD骨質(zhì)疏松危險(xiǎn)因素，這與Castillo 等[15]研究相符，而且對維持性透析患者的研究結(jié)果也是如此[16]。本研究發(fā)現(xiàn)體重下降是骨質(zhì)疏松的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，許多研究也有相似結(jié)論[17]，但有學(xué)者發(fā)現(xiàn)在非CKD的超重和肥胖患者(BMI>24 kg/m2)，BMI越高骨量反而降低，或者和正常體重沒有差異[18]，這可能原因有BMI增加影響內(nèi)分泌功能，導(dǎo)致骨量異常，活動(dòng)能力下降和摔倒的防護(hù)能力下降。本研究納入的患者BMI多在21～24 kg/m2，沒有納入過度肥胖的患者，因此本研究未發(fā)現(xiàn)過高BMI增加骨質(zhì)疏松的風(fēng)險(xiǎn)。

本研究發(fā)現(xiàn)ESRD階段，腎臟基礎(chǔ)病或常見合并癥對骨質(zhì)疏松的影響不明顯，且與是否透析，透析時(shí)間長短也沒有顯著關(guān)系，Jamal等[4]、Hartmut等[19]的研究也得出類似結(jié)論，Amemiya等[16]對CAPD的觀察也發(fā)現(xiàn)腎病類型、透析齡與BMD沒有相關(guān)性。

本研究發(fā)現(xiàn)iPTH、ALP和骨質(zhì)疏松成正相關(guān)，且iPTH是骨質(zhì)疏松的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，與Hartmut[12]認(rèn)識(shí)一致，iPTH和ALP是腎病中最實(shí)用的反映骨轉(zhuǎn)運(yùn)的標(biāo)志物[19]。ESRD患者在iPTH和ALP顯著升高時(shí)可考慮存在骨的高轉(zhuǎn)運(yùn)，且與骨質(zhì)疏松有關(guān)[20]。機(jī)制可能是隨著iPTH明顯升高，引起骨對PTH抵抗和RANKL/OPG失衡[21]，由于血液透析可清除RANKL[22]，但OPG清除極少[23]，導(dǎo)致RANKL/OPG顯著下降，引發(fā)破骨細(xì)胞活化、骨質(zhì)破環(huán)，引起骨質(zhì)疏松。骨的重構(gòu)受iPTH、骨化三醇等的調(diào)節(jié)，也有研究認(rèn)為，iPTH可通過增強(qiáng)成骨細(xì)胞RANAL/RANK的相互作用激活破骨細(xì)胞的活化，增強(qiáng)骨的吸收[24]。但Lob?o等[14]對ESRD透析前的人群(103例)進(jìn)行了研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)低骨量的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)和iPTH<70 pg/ml顯著相關(guān)。所以，iPTH的極高和極低均反映了CKD-BMD不同骨代謝病變的差異，iPTH明顯的異常均會(huì)導(dǎo)致骨質(zhì)疏松。受試者操作曲線分析多元回歸模型顯示,高齡、低體重、高iPTH和高ALP是骨質(zhì)疏松發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，對骨質(zhì)疏松有較好臨床預(yù)測作用。

綜上所述，ESRD患者骨質(zhì)疏松患病率與原發(fā)病沒有相關(guān)性；高齡、低體重、iPTH和ALP升高是骨質(zhì)疏松的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，用上述指標(biāo)對ERSD患者骨質(zhì)疏松風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行評估及指導(dǎo)治療具有普遍臨床易操作性。

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(本文編輯 溢 行)

Risk factors of osteoporosis in patients with end-stage renal disease

XU Xueqiang,CHEN Zhujun,WU Buyun,MAO Huijuan,ZENG Ming,ZHANG Bo,WANG Ningning,SUN Bin,XING Changying

Department of Nephrology,Jiangsu Province Hospital,The First Affiliated Hospital of Nanjing Medical University,Nanjing 210029,China

XING Changying(E-mail：cyxing62@126.com)

Objective：To investigate the relationship of clinic features, bone mineral density (BMD) and the risk of osteoporosis in patients with end-stage renal disease (ESRD) prospectively. Methodology：This study included six hundred and twenty patients with ESRD who admitted in the department of Nephrology, the first affiliated hospital of Nanjing Medical University from December 1st, 2013 to December 1st, 2015. All the patients were checked BMD with dual-energy X-ray absorptiometry, and divided into 3 groups by T value at femoral neck as normal bone mass (T≥-1.0,n=118) , low bone mass (-2.5

end-stage renal disease dual-energy X-ray absorptiometry bone mineral density osteoporosis

10.3969/cndt.j.issn.1006-298X.2016.06.003

江蘇省臨床醫(yī)學(xué)科技專項(xiàng)(BL2014080)

南京醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院腎內(nèi)科(南京，210029)

邢昌贏(E-mail：cyxing62@126.com)

2016-09-12

? 2016年版權(quán)歸《腎臟病與透析腎移植雜志》編輯部所有