張莉峰

(鄭州人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科六病區(qū)，河南鄭州 450012)

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卡巴拉汀與多奈哌齊治療阿爾茨海默病的療效分析

張莉峰

(鄭州人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科六病區(qū)，河南鄭州 450012)

[摘要]目的探討卡巴拉汀與多奈哌齊治療阿爾茨海默病(AD)的的療效及安全性。方法將76例AD患者分為兩組：卡巴拉汀組(38例)在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上給予卡巴拉汀膠囊，多奈哌齊組(38例)在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上給予多奈哌齊片，兩組患者均連續(xù)治療6個(gè)月。觀察兩組患者治療前、后簡(jiǎn)易智能狀態(tài)量表(MMSE)、日常生活能力量表(ADL)及蒙特利爾認(rèn)知功能測(cè)量表(MoCA)評(píng)分，并監(jiān)測(cè)藥物的不良反應(yīng)。結(jié)果治療6個(gè)月后，兩組患者的MMSE、ADL、MoCA評(píng)分比治療前均明顯改善(卡巴拉汀組：t=5.870 9、14.145 0、6.425 6，P<0.01；多奈哌齊組：t=3.245 4、12.297 1、3.551 7，P<0.01)；與多奈哌齊組比較，卡巴拉汀組患者的MMSE、ADL、MoCA評(píng)分改善更明顯(t=2.232 2、2.407 3、2.421 9，P<0.05)；卡巴拉汀組患者藥物不良反應(yīng)發(fā)生率高于多奈哌齊組(χ2=4.5470，P<0.05)，但兩組患者的不良反應(yīng)均輕微。結(jié)論卡巴拉汀改善AD認(rèn)知功能較多奈哌齊好，但多奈哌齊的不良反應(yīng)較卡巴拉汀少。

[關(guān)鍵詞]卡巴拉?。欢嗄芜啐R；阿爾茨海默??；認(rèn)知功能

阿爾茨海默病(alzheimer disease，AD)亦稱老年性癡呆，是一種以中樞神經(jīng)系統(tǒng)(以大腦皮層顳葉和額葉萎縮為著)的退行性變性為特征的老年疾病，起病隱襲，臨床表現(xiàn)為緩慢漸進(jìn)性的記憶功能障礙、認(rèn)知功能障礙、人格改變及語言障礙，并有各種精神行為異常，病程可長(zhǎng)達(dá)數(shù)年至數(shù)十年。隨著全球人口的老齡化趨勢(shì)，AD的發(fā)病率日益升高，現(xiàn)已成為老年人常見病、多發(fā)病[1]。它不僅危害老年人身心健康和生活質(zhì)量，還給家庭和社會(huì)帶來沉重的負(fù)擔(dān)。目前AD 病因未完全闡明，治療主要是對(duì)癥用藥[2]。中國(guó)常用的藥物是膽堿酯酶抑制劑，臨床已有報(bào)道，較多應(yīng)用的多奈哌齊、卡巴拉汀均能改善AD癥狀[3-6]，但關(guān)于二者的對(duì)比研究較少。本文對(duì)AD患者分別應(yīng)用卡巴拉汀與多奈哌齊治療，并進(jìn)行了對(duì)比觀察，旨在為臨床選擇藥物提供循證學(xué)依據(jù)。

1資料與方法

1.1一般資料2012年3月至2013年12月在本院神經(jīng)內(nèi)科門診及病房選取AD患者76例，均符合美國(guó)《精神疾病診斷和統(tǒng)計(jì)手冊(cè)》第4版(DSM-Ⅳ)AD診斷標(biāo)準(zhǔn)[7-9]，并滿足下列入選標(biāo)準(zhǔn)。(1)年齡65～85歲。(2)病史6個(gè)月至3 年。(3)頭顱CT/MRI檢查顯示腦萎縮，無其他腦器質(zhì)性病變。(4)簡(jiǎn)易智能狀態(tài)量表(mini-mental state examination，MMSE)評(píng)分為10～25分(輕中度癡呆)，根據(jù)不同文化水平劃界，文盲：≤17分，小學(xué)：≤20分，中學(xué)或以上：≤25分；日常生活能力量表(activity of daily living scale，ADL)<50分；蒙特利爾認(rèn)知功能測(cè)量表(montreal cognitive assessment，MoCA)評(píng)分10～25分。(5)患者及其家屬簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)血管性癡呆、顱內(nèi)腫瘤、精神病、癲癇、嚴(yán)重心肝腎功能不全、甲狀腺功能減退、葉酸和維生素B12缺乏及全身代謝性疾病所致的癡呆；(2)聽力、視力及言語功能異常，不能完成測(cè)試；(3)有實(shí)驗(yàn)用藥禁忌證(如支氣管哮喘、阻塞性肺病、消化性潰瘍、病竇綜合征或伴嚴(yán)重竇性心動(dòng)過緩)或?qū)?shí)驗(yàn)用藥過敏者；(4)不能按照醫(yī)囑服藥或中途退出者。對(duì)符合入選標(biāo)準(zhǔn)的76例患者按照簡(jiǎn)單隨機(jī)化數(shù)字表分成兩組，每組38例。卡巴拉汀組：男22例，女16例；年齡66～85歲，平均(81.62±4.45)歲；教育年限(6.82±0.74)年；其中并發(fā)高血壓14例，糖尿病8例。多奈哌齊組：男24例，女14例；年齡65～84歲，平均(80.83±3.91)歲；教育年限(6.76±0.87)年；其中并發(fā)高血壓16例，糖尿病7例。兩組患者的性別、年齡、教育年限、伴發(fā)疾病等方面比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。

表1　兩組患者服藥前、后MMSE、ADL、MoCA評(píng)分比較，分)

1.2方法

1.2.1藥物治療(1)共同治療：兩組患者均給予尼莫地平片每次40 mg，每天3次，口服；吡拉西坦片每次800 mg，每天3次，口服。(2)卡巴拉汀組：加用重酒石酸卡巴拉汀膠囊(艾斯能，Novartis Farmaceutica S.A.國(guó)藥準(zhǔn)字H20130080)，起始劑量為1.50 mg，每天2次，與早、晚餐同服。如患者服用4周以后耐受良好，可將劑量增至3.00 mg，每天2次；當(dāng)患者繼續(xù)服用4周后對(duì)3.00 mg劑量耐受良好，可逐漸增加劑量至4.50 mg，直至6.00 mg，每天2次。倘若治療中出現(xiàn)不良反應(yīng)(如惡心、嘔吐、腹痛或食欲減退等)或體質(zhì)量下降，應(yīng)將每天劑量減至患者能夠耐受的劑量為止。獲得最佳療效的患者應(yīng)維持其最高的、且耐受良好的劑量。腎或肝功能減退患者服藥不必調(diào)整劑量。(3)多奈哌齊組：加用鹽酸多奈哌齊片(安理申，每片5.00 mg，衛(wèi)材中國(guó)藥業(yè)有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20050978)，起始劑量5.00 mg/d，每天1次，晚上睡前口服。如患者服用4周以后耐受良好，可將劑量增至最大劑量10.00 mg/d。兩組患者均連續(xù)治療6個(gè)月。觀察期間不聯(lián)合應(yīng)用任何抗癡呆藥、促智藥及對(duì)大腦功能代謝有影響的藥物。

1.2.2療效指標(biāo)及評(píng)價(jià)方法在服藥前篩查時(shí)及服藥6個(gè)月后由神經(jīng)內(nèi)科的同一專業(yè)醫(yī)師測(cè)評(píng)。(1)MMSE評(píng)分：評(píng)價(jià)認(rèn)知功能及癡呆的嚴(yán)重程度，包括時(shí)間、地點(diǎn)、定向力、計(jì)算力、記憶力、語言能力、視空間和運(yùn)用能力等，有19項(xiàng)30題，評(píng)分范圍0～30分，分?jǐn)?shù)越高認(rèn)知受損越輕。(2)ADL評(píng)分：評(píng)定生活自理能力，采用Barthel指數(shù)(BI)評(píng)分量表評(píng)定，主要包括生活料理、生活工具使用等。0～20分為極嚴(yán)重功能障礙，>20～45分為嚴(yán)重功能障礙，>45～70分為中度功能障礙，>70～95分為輕度功能障礙，>95～100分為自理。(3)MoCA評(píng)分：評(píng)定不同的認(rèn)知領(lǐng)域，包括注意與集中，執(zhí)行功能，記憶，語言，視結(jié)構(gòu)技能，抽象思維，計(jì)算和定向力，本量表總分30分，≥26分屬于正常。如果受教育年限小于或等于12年則加1分。在整個(gè)評(píng)定中不給予患者對(duì)或錯(cuò)的提示，并避免旁邊家屬和陪人的干擾。做完MMSE后間隔1 h可查MoCA，但如果先查完MoCA，需待第2天才能查MMSE。(4)安全性評(píng)價(jià)：治療前后分別檢測(cè)肝、腎功能，血糖、血尿常規(guī)，血壓、心率及心電圖等，觀察治療期間有無不良反應(yīng)。

2結(jié)果

2.1兩組患者M(jìn)MSE、ADL、MoCA評(píng)分比較治療前兩組患者的MMSE、ADL、MoCA評(píng)分比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療6個(gè)月后，兩組患者的MMSE、ADL、MoCA評(píng)分比治療前均明顯改善(卡巴拉汀組：t=5.870 9、14.145 0、6.425 6，P<0.01；多奈哌齊組：t=3.245 4、12.297 1、3.551 7，P<0.01)，而卡巴拉汀患者的MMSE、ADL、MoCA評(píng)分改善更明顯(P<0.05)，見表1。

2.2兩組患者不良反應(yīng)比較卡巴拉汀組出現(xiàn)惡心、食欲減退5例，嘔吐2例，頭痛1例，激動(dòng)伴失眠1例，困倦乏力1例，共10例(26.32%)，10例發(fā)生不良反應(yīng)時(shí)的劑量為(8.48±0.36)mg/d；多奈哌齊組出現(xiàn)腹瀉伴乏力1例，惡心1例，肌肉痙攣1例，共3例(7.89%)，3例發(fā)生不良反應(yīng)時(shí)的劑量為(9.14±0.58)mg/d?？ò屠〗M患者藥物不良反應(yīng)發(fā)生率高于多奈哌齊組(χ2=4.5470，P<0.05)。兩組患者的不良反應(yīng)均輕微，均是在增加劑量時(shí)出現(xiàn)，將卡巴拉汀和多奈哌齊的劑量分別減至6.00 mg/d 和5.00 mg/d時(shí)可自行消失，未影響繼續(xù)用藥。兩組患者治療期間生命體征平穩(wěn)，血尿常規(guī)、肝腎功能、心電圖檢查無明顯變化，未發(fā)現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)，所有患者均完成治療。

3討論

本文采用了 MMSE、ADL和 MoCA量表作為認(rèn)知功能的評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)。MMSE是國(guó)際上應(yīng)用最廣泛最具影響力的認(rèn)知缺損篩查量表，可以反映個(gè)體的總的智力功能；ADL是人群中癡呆篩查的有效工具，可以反映患者日常生活能力及社會(huì)活動(dòng)能力；MoCA協(xié)助反映輕度的認(rèn)知損害。本文結(jié)果顯示：(1)治療6個(gè)月后，兩組患者的MMSE、ADL、MoCA評(píng)分較治療前明顯改善，而卡巴拉汀患者改善更顯著，說明卡巴拉汀療效優(yōu)于多奈哌齊。(2)卡巴拉汀的藥物不良反應(yīng)多于多奈哌齊，但二者的不良反應(yīng)均輕微，減少劑量后可自行消失，未影響繼續(xù)用藥。(3)將卡巴拉汀和多奈哌齊的劑量分別減至6.00 mg/d 和5.00 mg/d時(shí)，上述不良反應(yīng)均消失。說明不良反應(yīng)的發(fā)生與應(yīng)用劑量存在明確的量效關(guān)系[10]，掌握合適的劑量可以減少不良反應(yīng)，建議中國(guó)AD患者應(yīng)用卡巴拉汀和多奈哌齊的劑量分別為6.00 mg/d 和5.00 mg/d。(4)在有效治療劑量下，卡巴拉汀的不良反應(yīng)主要是胃腸道反應(yīng)，可能與卡巴拉汀對(duì)外周丁酰膽堿酯酶(butyrylcholinesterase，BuChE)的抑制有關(guān)，而外周BuChE主要分布在胃腸道。兩藥的安全性和耐受性均良好，這與國(guó)內(nèi)同行的報(bào)道相一致[11-13]，而本文的結(jié)果顯示出卡巴拉汀療效優(yōu)于多奈哌齊，與國(guó)內(nèi)同行的報(bào)道的“療效相當(dāng)”有差異，可能為卡巴拉汀和多奈哌齊所用的劑量或療程差異所致。鑒于本文樣本例數(shù)較少，療程有限，有待擴(kuò)大樣本數(shù)量，延長(zhǎng)療程進(jìn)一步研究。

AD的病因及發(fā)病機(jī)制尚未完全明了，存在多種學(xué)說，其中膽堿能損傷學(xué)說得到較多公認(rèn)。AD患者尸檢證明，一些部位如皮質(zhì)、海馬、基底節(jié)的損傷可導(dǎo)致膽堿能傳導(dǎo)通路受損，前腦基底核內(nèi)膽堿能神經(jīng)元有70%～80% 變性以致死亡，膽堿乙酰轉(zhuǎn)移酶活性下降，導(dǎo)致腦區(qū)突觸前間隙神經(jīng)遞質(zhì)乙酰膽堿(acetylcholine，ACh)合成、攝取、儲(chǔ)存和釋放減少，這些變化程度與患者認(rèn)知功能損害程度呈正相關(guān)[14]。膽堿能神經(jīng)遞質(zhì)ACh是腦組織中廣泛分布重要的調(diào)節(jié)型神經(jīng)遞質(zhì)，是迄今為止發(fā)現(xiàn)的與學(xué)習(xí)、記憶關(guān)系最為密切的一種神經(jīng)遞質(zhì)，因此增加和穩(wěn)定腦組織中的ACh水平成為治療AD的重要靶點(diǎn)[15]，這為ACh酶抑制劑治療AD提供了理論基礎(chǔ)。多奈哌齊是第2個(gè)經(jīng)美國(guó)食品和藥物管理局(Food and Drug Administration，F(xiàn)DA)批準(zhǔn)的一種高度選擇性、長(zhǎng)效的、可逆的乙酰膽堿酯酶(acetylcholinesterase，AChE)抑制劑，可以選擇性抑制AChE引起的ACh水解而增加受體部位的ACh水平，其抑制酶的活性持效時(shí)間長(zhǎng)且無外周作用，可增加神經(jīng)細(xì)胞突觸間隙內(nèi)ACh的水平，在識(shí)別功能中發(fā)揮重要的作用，提高學(xué)習(xí)與記憶能力[16]。卡巴拉汀是第3個(gè)經(jīng)美國(guó)FDA批準(zhǔn)的一種高度選擇性AChE和BuChE雙向抑制劑[17]，模擬ACh作為AChE的底物與酶結(jié)合后，使酶酯解位點(diǎn)上的氨基甲酸酯部位“變平”，抑制酶活性達(dá)10 h[18]。人腦中 AChE有2個(gè)亞型：?jiǎn)误wG1和球形四迭體G4，AD 患者腦中G1水平占明顯優(yōu)勢(shì)。膽堿能神經(jīng)原的損失導(dǎo)致AD 患者腦中AChE活性降低，AChE活性升高，二者相互制約共同調(diào)節(jié)ACh水平?？ò屠?duì)基底核、海馬和額、顳、頂葉皮質(zhì)部位占優(yōu)勢(shì)的AChE亞單位G1抑制作用較強(qiáng)[19]，而多奈哌齊不具有這些特點(diǎn)。因此，就改善AD患者的認(rèn)知功能而言，卡巴拉汀療效優(yōu)于多奈哌齊。

綜上所述，卡巴拉汀和多奈哌齊均能改善AD 患者認(rèn)知功能，二者的不良反應(yīng)多為輕微的胃腸道反應(yīng)，發(fā)生與應(yīng)用劑量存在明確的量效關(guān)系，掌握適宜的劑量可以保證療效的同時(shí)減少不良反應(yīng)?？ò屠〉寞熜?yōu)于多奈哌齊，而多奈哌齊的耐受性好于卡巴拉汀，對(duì)于首次用藥的輕度AD 患者可選擇多奈哌齊，若多奈哌齊無效的患者可換用卡巴拉汀治療仍可有效。對(duì)于首次應(yīng)用卡巴拉汀治療已經(jīng)緩解且治療中出現(xiàn)不能耐受的不良反應(yīng)的患者，可以減量繼續(xù)應(yīng)用卡巴拉汀或者換用多奈哌齊鞏固治療。

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作者簡(jiǎn)介：張莉峰(1977-)，副主任醫(yī)師，碩士研究生，主要從事神經(jīng)內(nèi)科臨床工作。

doi:·經(jīng)驗(yàn)交流·10.3969/j.issn.1671-8348.2016.04.039

[中圖分類號(hào)]R749.1+6

[文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼]B

[文章編號(hào)]1671-8348(2016)04-0542-03

(收稿日期：2015-06-08修回日期：2015-10-16)