李紹毅 郭喜云 張永喜 牛國強(qiáng)

大劑量強(qiáng)阿片類藥物副反應(yīng)的臨床觀察

李紹毅 郭喜云 張永喜 牛國強(qiáng)

目的 觀察大劑量強(qiáng)阿片類藥物對(duì)重度疼痛的晚期癌痛患者的鎮(zhèn)痛效果及不良反應(yīng)。方法 通過對(duì)460例晚期癌痛患者根據(jù)疼痛評(píng)估和疼痛程度給予大劑量強(qiáng)阿片類藥物(HDM≥300 mg／d)治療。根據(jù)鎮(zhèn)痛效果調(diào)整用藥量?；仡櫺苑治雠R床診斷、阿片類藥物劑量、及不良反應(yīng)。結(jié)果 鎮(zhèn)痛顯效率為100%。并連續(xù)隨訪記錄用藥后不良反應(yīng)。觀察無1例出現(xiàn)呼吸抑制及成癮。結(jié)論 大劑量嗎啡具有安全、鎮(zhèn)痛效果穩(wěn)定等優(yōu)點(diǎn)，能提高患者的生活質(zhì)量。

大劑量強(qiáng)阿片類藥物；不良反應(yīng)；臨床觀察

疼痛是癌癥患者最常見和最難以忍受的癥狀之一，常比癌癥引起的死亡更令人畏懼。25%～30%的癌癥患者在診斷的同時(shí)就伴有疼痛，65%～85%的患者在疾病晚期出現(xiàn)過疼痛。尤其在腫瘤持續(xù)進(jìn)展時(shí)出現(xiàn)各種有原發(fā)灶或轉(zhuǎn)移灶產(chǎn)生并發(fā)癥時(shí)尤為顯著[1-2]。癌痛的治療在晚期癌癥的姑息治療中占很重要的地位，且癌痛的治療應(yīng)貫穿整個(gè)癌癥治療中。在癌痛三階梯治療中，患者會(huì)用大劑量強(qiáng)阿片類藥物(HDM≥300 mg/d)鎮(zhèn)痛。但一些臨床醫(yī)生認(rèn)為大劑量嗎啡會(huì)不可避免帶來嚴(yán)重的副反應(yīng)?？赡芗铀倩颊叩乃劳觥Ｍㄟ^臨床觀察大劑量強(qiáng)阿片類藥物(HDM≥300 mg/ d)產(chǎn)生的副反應(yīng)不影響患者生存時(shí)間。本研究探討通過對(duì)劑量因素的認(rèn)識(shí)，判斷大劑量嗎啡劑量在臨床中應(yīng)用的效果。

1 資料與方法

1.1 一般資料 入選標(biāo)準(zhǔn)作者對(duì)2008年12月～2012年 10月在新鄉(xiāng)醫(yī)學(xué)院第三附屬醫(yī)院寧養(yǎng)院和腫瘤科服用大劑量強(qiáng)阿片類藥物(HDM≥300 mg／d)的患者460例。所謂大劑量阿片類藥物定義為口服嗎啡量(或口服嗎啡等效劑量)≥300 mg/d[3]?？诜岱扰c其他阿片類藥物的換算方法，芬太尼透皮貼與口服嗎啡的等效關(guān)系。見表1[4-5]。對(duì)患者病歷進(jìn)行回顧性分析，收集相關(guān)資料。包括患者的一般情況、醫(yī)學(xué)診斷、疼痛控制、緩釋嗎啡劑量、常規(guī)劑量外的補(bǔ)救劑量、聯(lián)合止痛藥的使用和輔助治療。且每位患者服用的強(qiáng)阿片類藥物(HDM≥300 mg／d)，其中男248例，女212例。年齡13～76歲。平均（44.0±1.7）歲。活動(dòng)能力表(KPS評(píng)分Karnofsky)從開始接受大劑量開始評(píng)估。最高位70分，最低為20分。

1.2 原發(fā)腫瘤部位 肺癌最常見，其次是胰腺癌、直腸癌、胃癌、頭頸部癌、肝癌、食管癌、結(jié)腸癌、宮頸癌、乳腺癌、卵巢癌和其他。見表2。

1.3 診斷依據(jù) 其中全部患者病例經(jīng)臨床、影像和病理學(xué)檢查確診為晚期癌癥。預(yù)計(jì)生存期不大于6月。并簽麻醉藥品、第一類精神藥品使用同意知情書。使用管理使用同意知情書和同意無償使用服務(wù)相關(guān)所有資料確認(rèn)書。

表1 阿片類藥物劑量等效關(guān)系換算

表2 腫瘤原發(fā)部位（n=460）

1.4 藥物分類 鹽酸嗎啡緩釋片、硫酸嗎啡緩釋片、鹽酸嗎啡片、鹽酸羥考酮緩釋片、芬太尼透皮貼、劑量轉(zhuǎn)換成嗎啡時(shí)且每位患者服用的強(qiáng)阿片類藥物(HDM≥300 mg／d)。

1.5 疼痛程度分級(jí) 采用數(shù)字評(píng)估法（numerical rating scale，NRS）結(jié)合口頭敘述法和面部表情評(píng)估法為評(píng)判標(biāo)準(zhǔn)。疼痛程度：使用數(shù)字0～10級(jí)疼痛評(píng)價(jià)量表，0為無痛；1～3級(jí)為輕度疼痛，疼痛可以忍受，并能正常生活睡眠不受干擾；4～6級(jí)為中度疼痛，疼痛明顯不能忍受，要求服用鎮(zhèn)痛藥物，睡眠受干擾；7～10級(jí)為重度疼痛，疼痛劇烈不能忍受，需要立刻鎮(zhèn)痛，睡眠受到嚴(yán)重干擾，可伴有植物神經(jīng)功能紊亂或被動(dòng)體位。其中NRS=7的患者130例。NRS=8患者143例。NRS=9患者187例?？陬^敘述均為重度疼痛。

1.6 疼痛來源 其中腫瘤侵犯導(dǎo)致的疼痛為最多，其次為腫瘤診斷和治療導(dǎo)致的疼痛及腫瘤相關(guān)性疼痛占，以及癌癥無關(guān)疼痛。有些患者是合并多種疼痛原因。見表3。

表3 疼痛來源(可多選)

1.7 疼痛類型 傷害感受性疼痛占24.2%、神經(jīng)病理性疼痛占75.8%。合并兩種疼痛占93%。疼痛類型分為：軀體痛、內(nèi)臟痛、神經(jīng)痛、骨痛。其中內(nèi)臟痛為最常見。有的患者合并兩種以上疼痛。見表4。

表4 疼痛類型

1.8 給藥方法 接受鎮(zhèn)痛治療的患者全部按照三階梯鎮(zhèn)痛原則，采用口服給藥的方式用藥。采用嗎啡緩釋劑型按時(shí)給藥和即時(shí)嗎啡按需給藥的方法，控制重度癌痛。部分患者根據(jù)癌痛的性質(zhì)、特征、采用輔助鎮(zhèn)痛藥物。對(duì)于高危副反應(yīng)的提前給予預(yù)防藥物。以增加患者依從性和副反應(yīng)。采用電話回訪、家庭探訪病人的方法跟患者家屬共同評(píng)估。評(píng)估鎮(zhèn)痛效果、副反應(yīng)和生活質(zhì)量以及患者對(duì)鎮(zhèn)痛的滿意度。并連續(xù)記錄鎮(zhèn)痛效果和藥物副反應(yīng)。

1.9 癥狀分級(jí) 采用M.D安德森癥狀評(píng)估量表中文版（The Chinese version of the M.DAnderson Symptom Inventory，MDASI-C）進(jìn)行癥狀分級(jí)評(píng)估。

2 結(jié)果

不良反應(yīng)中以乏力的發(fā)生率最高，占96.3%。其次為便秘，一旦出現(xiàn)則需長期或間斷服用通便藥物伴隨至始終。導(dǎo)致便秘的因素是多方面的。區(qū)分便秘的病因不僅有助于便秘的治療，還會(huì)改善癌痛的治療效果?？诜⑵愔雇磩┑幕颊咝杷幬镱A(yù)防便秘。防治便秘藥物的劑量也隨止痛劑量增加而酌情增加。再者是惡心等消化道反應(yīng)，對(duì)有惡心等消化道傾向的患者提前給予藥物治療。接受大劑量嗎啡類藥物時(shí)患者多已經(jīng)耐受消化道反應(yīng)。一旦出現(xiàn)，應(yīng)按時(shí)給予止吐藥。效果不滿意可再聯(lián)合另一類藥物。聯(lián)合治療優(yōu)于單方給藥。該不良反應(yīng)隨著嗎啡類用藥時(shí)間的延長，患者可逐漸耐受。神經(jīng)系統(tǒng)反應(yīng)主要觀察的指標(biāo)為認(rèn)知障礙和意識(shí)模糊作為主要的判斷指標(biāo)。其他的不良反應(yīng)詳見表5。所有服用大劑量強(qiáng)阿片類藥物(HDM≥300 mg／d)無重大且致命的不良反應(yīng)。另外，通過合理規(guī)范的用藥，未出現(xiàn)呼吸抑制和成癮性。

表5 各不良反應(yīng)例數(shù)與發(fā)生率

3 討論

阿片類藥物是癌痛治療的核心藥物，但對(duì)其不良反應(yīng)的過度擔(dān)心和缺乏防治經(jīng)驗(yàn)一直是影響癌痛治療效果的重要因素。癌癥疼痛是一種令人不快的感覺和情緒上的感受，伴有實(shí)質(zhì)上的或潛在的組織損傷，疼痛是一種主觀的感受，嚴(yán)重?fù)p害腫瘤患者的生存質(zhì)量。癌痛的治療在晚期癌癥的姑息治療中占很重要的地位，也是提高患者生活質(zhì)量的重要部分[6]。癌痛的治療應(yīng)該貫穿在整個(gè)癌癥治療之中，并且越早越好。在接受臨終關(guān)懷的患者約9%需要應(yīng)用大劑量的嗎啡治療，男性和年紀(jì)輕的患者更加需要大劑量嗎啡治療。部分患者在慢性癌痛三階梯治療中會(huì)被大劑量強(qiáng)阿片類藥物(HDM＞299 mg／d)鎮(zhèn)痛。疼痛本身是嗎啡類藥物的天然拮抗劑，也是嗎啡呼吸抑制的天然拮抗劑[7]。阿片類藥物使用過程中出現(xiàn)耐受現(xiàn)象以及毒副反應(yīng)可以通過阿片類藥物轉(zhuǎn)化來解決。嗎啡劑量有較強(qiáng)的臨床安全范圍。嗎啡劑量與一些臨床統(tǒng)計(jì)資料間存在著很強(qiáng)的相關(guān)性。沒有觀察到有意義的劑量限制性不良反應(yīng)表明嗎啡劑量有較強(qiáng)的臨床安全范圍。大劑量嗎啡不影響患者生存時(shí)間，對(duì)劑量因素的認(rèn)識(shí)將提高治療和預(yù)測可能大劑量嗎啡劑量的能力。大劑量嗎啡具有安全、鎮(zhèn)痛效果穩(wěn)定等優(yōu)點(diǎn)，大劑量嗎啡跟中小劑量相比便秘和胃腸道反應(yīng)低，神經(jīng)系統(tǒng)反應(yīng)高。在常規(guī)治療基礎(chǔ)上加用心理干預(yù)，可以使患者疼痛控制率更高[8]。大劑量阿片類藥物用于國人癌痛患者是安全的，能使患者在生命的最后階段免除痛苦折磨[9]。應(yīng)用大劑量強(qiáng)阿片類藥物(HDM＞299 mg／d)是緩解終末期患者癌痛有效且切實(shí)可行的辦法。

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Objective The aim of this study is to assess the eff i ciency, safety and side effects in advanced cancer patients who have

the high doses of opioids. Methods 460 advanced cancer patients who have received opioids for analgesia at doses equivalent to 300 mg of oral morphine. With the adjustment of analgesic drugs based on the principles of pain, patients’ pain had adequately controlled, and drug side effects and follow-ups had been continuously recorded. Results Pain control rate is 100%, the incidence of constipation constitutes 63% in adverse events, followed by gastrointestinal reaction. No respiratory depression and addiction are founded. Conclusion High doses of opioids has the advantages of safety, stable analgesic effect, and it def i nitely can also improve the patient's quality of life.

High doses of opioids；Side effects；Clinical observation

10.3969/j.issn.1009-4393.2016.1.003

河南 453003 河南省新鄉(xiāng)醫(yī)學(xué)院第三附屬醫(yī)院寧養(yǎng)院 （李紹毅 郭喜云 張永喜 牛國強(qiáng)）