白　銀　王淑貞　郭洪志　王飛飛

(山東大學(xué)齊魯醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，山東　濟(jì)南　250012)

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鹽酸多奈哌齊治療輕、中度阿爾茨海默病患者臨床療效及血清炎性介質(zhì)水平變化的動(dòng)態(tài)觀察

白銀王淑貞郭洪志王飛飛

(山東大學(xué)齊魯醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，山東濟(jì)南250012)

〔摘要〕目的探討阿爾茨海默病(AD)患者應(yīng)用鹽酸多奈哌齊(安理申)藥物治療前后血清白細(xì)胞介素(IL)-1β、IL-6及腫瘤壞死因子(TNF)-α水平變化以及與認(rèn)知功能障礙的關(guān)系。方法收集36例AD患者(治療組)和30例正常健康老年人(對(duì)照組)，治療組給予安理申藥物(5 mg，1次/d)治療24 w，采用酶聯(lián)免疫吸附法(ELISA)分別測(cè)定安理申治療前后AD患者及對(duì)照組血清IL-1β、IL-6、TNF-α水平。治療前、治療后12 w及24 w進(jìn)行MMSE、ADAS-Cog及ADAS-ADL量表測(cè)評(píng)。結(jié)果①治療前，治療組血清IL-1β、IL-6及 TNF-α水平均顯著高于治療后及對(duì)照組(P<0.05)；②安理申治療AD后，患者M(jìn)MSE 評(píng)分、ADAS-ADL評(píng)分顯著高于治療前(分別為P=0.003，0.011)；ADAS-Cog評(píng)分顯著低于治療前(P=0.005)；③AD患者安理申治療后單詞記憶及回憶測(cè)驗(yàn)、結(jié)構(gòu)性練習(xí)、單詞辨認(rèn)等方面較治療前有顯著改善(分別為P=0.004，0.018，0.001)。結(jié)論AD患者血清炎性介質(zhì)水平升高，且與認(rèn)知功能障礙程度及日常生活能力缺損程度存在明顯相關(guān)性。AD患者經(jīng)安理申治療后，血清炎性介質(zhì)水平降低，同時(shí)認(rèn)知功能及日常生活能力均有所提高。推測(cè)安理申治療AD的臨床療效除抑制膽堿酯酶外，還可能通過抑制炎性介質(zhì)的表達(dá)，在一定程度上改善患者的認(rèn)知功能及日常生活能力，減緩AD進(jìn)展。

〔關(guān)鍵詞〕阿爾茨海默?。畸}酸多奈哌齊(安理申)；炎性介質(zhì)；認(rèn)知功能

阿爾茨海默病(AD)是老年人常見的神經(jīng)系統(tǒng)變性疾病，是老年癡呆癥最常見的類型(約占75%)，嚴(yán)重危害老年人的身體健康和生活質(zhì)量。AD以廣泛的神經(jīng)元丟失所致的進(jìn)行性記憶喪失和全面的認(rèn)知功能障礙為主要臨床表現(xiàn)。其主要病變部位是與記憶有關(guān)的海馬等結(jié)構(gòu)，病理學(xué)改變是神經(jīng)元內(nèi)磷酸化的tau蛋白沉積形成的神經(jīng)原纖維纏結(jié)及神經(jīng)元外部的淀粉樣β蛋白(Aβ)沉積形成的老年斑。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，在 AD 患者的腦組織、腦脊液和血液中，多種細(xì)胞因子如白細(xì)胞介素(IL)-1β、IL-6及腫瘤壞死因子(TNF)-α等都發(fā)生明顯變化〔1〕。鹽酸多奈哌齊(安理申)治療輕、中度認(rèn)知功能障礙的AD患者，可改善其記憶力、認(rèn)知功能以及日常生活能力，已在近年來的多項(xiàng)研究中得到證實(shí)〔2〕。本研究通過觀察輕、中度AD患者安理申治療前后血清的IL-1β、IL-6、TNF-α水平，探討其變化與認(rèn)知功能障礙及日常生活能力變化的關(guān)系。

1資料與方法

1.1病例選擇收集自2012年2月至2013年6月在山東大學(xué)齊魯醫(yī)院門診、住院的輕中度AD患者36例，年齡58～89〔平均(65±10)〕歲，平均受教育年限(10±3)年。

1.2納入及排除標(biāo)準(zhǔn)納入標(biāo)準(zhǔn)：①年齡58～90歲，性別不限，均為非文盲；②以記憶障礙為主訴，病程超過6個(gè)月；③全部病例AD的診斷證據(jù)均符合精神疾病診斷與統(tǒng)計(jì)手冊(cè)，第4版，修訂版(DSM-Ⅳ-TR)的診斷標(biāo)準(zhǔn)；④全部病例均進(jìn)行簡易精神狀態(tài)量表(MMSE)測(cè)試，得分12分

1.3對(duì)照組選擇同期30例老年健康體檢者。入組標(biāo)準(zhǔn)：①年齡58～90 歲，性別不限；②目前認(rèn)知功能良好，MMSE>24分；③無嚴(yán)重的軀體疾病(高血壓、高脂血癥、糖尿病等)；④否認(rèn)二系三代有任何癡呆疾病遺傳史。

1.4方法

1.4.1標(biāo)本的收集所有受試者均在基線期及治療后24 w時(shí)抽取清晨空腹肘靜脈血5 ml，4 000 r/min 即時(shí)離心(離心半徑=8 cm)10 min，取血清置于-80℃ 低溫冰箱內(nèi)凍存。

1.4.2評(píng)定方法(1)認(rèn)知功能：采用簡易精神狀態(tài)量表(MMSE)、阿爾茨海默病評(píng)估量表認(rèn)知次量表(ADAS-Cog)評(píng)價(jià)患者安理申治療前后的定向力、計(jì)算力、注意力、記憶力、語言等方面的變化。(2)行為能力：采用阿爾茨海默病評(píng)估量表日常生活能力次量表行為量表(ADAS-ADL)評(píng)價(jià)患者治療前后日常生活能力改變。以上量表均由一位經(jīng)過培訓(xùn)的專業(yè)醫(yī)師在治療前、治療后12 w、治療后24 w進(jìn)行評(píng)定。

1.4.3治療方法36例AD患者給予安理申：起始劑量為2.5 mg，1 次/d，1 w后增至5 mg，1 次/d，連續(xù)用藥24 w，治療期間禁止服用其他促智類藥以及影響血清炎性介質(zhì)的藥物，如非甾體抗炎藥、他汀類藥物等。

1.4.4血清IL-1β、IL-6、TNF-α的測(cè)定血清 IL-1β、IL-6、TNF-α采用酶聯(lián)免疫吸附法(ELISA)測(cè)定，試劑盒由上海博谷生物科技有限公司提供。嚴(yán)格按照說明書規(guī)范操作。

1.5統(tǒng)計(jì)學(xué)處理采用SPSS17.0行t檢驗(yàn)。

2結(jié)果

2.1患者治療前后神經(jīng)心理學(xué)測(cè)評(píng)成績比較患者在安理申治療后12 w，MMSE評(píng)分及ADAS-ADL評(píng)分較治療前提高，ADAS-Cog評(píng)分較治療前降低，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(分別為P=0.199，0.354，0.122)。治療后24 w，MMSE評(píng)分及ADAS-ADL評(píng)分較治療前提高，ADAS-Cog評(píng)分較治療前降低(分別為P=0.003，0.011，0.005)。見表 1。

2.2患者安理申治療前后血清炎性介質(zhì)水平的比較患者治療前血清IL-1β、IL-6、TNF-α水平均顯著高于對(duì)照者(P<0.01)；安理申治療24 w后上述指標(biāo)與治療前相比顯著降低(P=0.000，0.015，0.000)，見表2。

2.3AD患者安理申治療前后ADAS-Cog評(píng)分及各因子差值的比較AD患者安理申治療后單詞記憶及回憶測(cè)驗(yàn)、結(jié)構(gòu)性練習(xí)、單詞辨認(rèn)方面較治療前有顯著改善(分別為P=0.004，0.018，0.001)。見表3。

表1治療組患者治療前后神經(jīng)心理學(xué)測(cè)評(píng)評(píng)分比較(x±s,n=36)

心理測(cè)評(píng)項(xiàng)目治療前治療后12w治療后24wMMSE總分17.06±2.6617.89±2.7919.16±2.861)ADAS-Cog總分22.37±3.9520.93±3.8219.73±3.712)ADAS-ADL總分67.11±2.8467.69±2.4669.22±2.503)

與V0時(shí)點(diǎn)比較：1)P=0.003，2)P=0.011，3)P=0.005

表2各組治療前后血清IL-1β、IL-6、TNF-α水平的比較(x±s,pg/L)

組別nIL-1βIL-6TNF-α對(duì)照組300.24±0.131)62.34±37.481)152.66±10.731)治療組36治療前24w0.58±0.12229.45±168.78202.25±21.03治療后24w0.38±0.112)153.61±71.283)168.29±17.014)

與治療組V0時(shí)點(diǎn)比較：1)P<0.01，2)P=0.000，3)P=0.015，4)P=0.000

表3安理申治療前后ADAS-Cog評(píng)分及各因子差值的比較(x±s,n=36，分)

項(xiàng)目治療前治療后24wP值A(chǔ)DAS-Cog評(píng)分22.37±3.9519.73±3.710.005單詞記憶及回憶測(cè)驗(yàn)5.78±1.354.79±1.430.004物體命名0.89±0.520.83±0.450.629命令1.22±0.541.14±0.490.494結(jié)構(gòu)性練習(xí)1.31±0.581.03±0.580.018意向性練習(xí)1.14±0.541.03±0.560.395定向力2.83±1.182.56±1.130.312單詞辨認(rèn)任務(wù)5.99±1.504.79±1.440.001語言能力及注意力5.17±1.035.22±1.050.821

3討論

AD是一種不可逆的慢性退行性疾病，病因仍然不明確，患病率高、治療效果不理想、預(yù)后差是該病的突出特點(diǎn)，據(jù)統(tǒng)計(jì)，該病影響全球約2 700萬人，而每20年這個(gè)數(shù)字將翻一番〔3〕。AD患者中樞神經(jīng)系統(tǒng)最具特征的神經(jīng)生化方面的改變?yōu)榇竽X皮質(zhì)、海馬中乙酰膽堿的含量和膽堿乙酰轉(zhuǎn)移酶的含量顯著減少，而乙酰膽堿酯酶活性升高的現(xiàn)象，其改變程度與AD患者腦內(nèi)老年斑沉積和神經(jīng)原纖維纏結(jié)的嚴(yán)重程度有密切關(guān)系〔4〕。安理申是一種可逆的、相對(duì)特異性乙酰膽堿酯酶抑制劑，它可以有效地選擇性抑制中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)乙酰膽堿的降解，增加神經(jīng)元突觸間隙乙酰膽堿的濃度，近年來已有多項(xiàng)臨床研究顯示，安理申治療輕、中度認(rèn)知功能障礙的AD患者有一定的療效，有助于延緩AD的病程，提高AD患者的生存質(zhì)量〔5〕。

目前經(jīng)正電子發(fā)射層掃描技術(shù)所做的腦成像研究發(fā)現(xiàn)，AD患者頂葉和額葉皮層，特別是在邊緣皮層和聯(lián)絡(luò)皮層，Aβ的累積導(dǎo)致細(xì)胞間突觸傳遞效能的降低，這種精細(xì)變化可持續(xù)存在多年，Aβ進(jìn)一步累積才會(huì)形成神經(jīng)炎斑塊，即老年斑〔6〕。臨床和實(shí)驗(yàn)證據(jù)表明，Aβ的神經(jīng)毒性一方面產(chǎn)生炎性介質(zhì)直接或間接損傷神經(jīng)元，另一方面其誘導(dǎo)的氧化應(yīng)激反應(yīng)又可以加速淀粉樣前體蛋白(APP)的水解，從而增加Aβ的生成，進(jìn)一步增強(qiáng)Aβ的神經(jīng)毒性作用〔7〕。近年來研究表明，老年斑周圍不但出現(xiàn)了明顯的神經(jīng)退行性病變，還伴有小膠質(zhì)細(xì)胞和星形膠質(zhì)細(xì)胞的激活，提示AD患者腦內(nèi)存在炎癥反應(yīng)〔8～11〕。當(dāng)腦組織出現(xiàn)退行性變或損傷時(shí)，激活小膠質(zhì)細(xì)胞，并在上調(diào)表面受體表達(dá)及參與清除凋亡細(xì)胞的同時(shí)增加自身的數(shù)量。小膠質(zhì)細(xì)胞過度活化后，由其產(chǎn)生的大量炎性介質(zhì)將最終導(dǎo)致細(xì)胞的死亡，同時(shí)炎癥反應(yīng)的強(qiáng)度也會(huì)大幅上升，而這些異常沉積的Aβ可能是炎癥反應(yīng)的起始動(dòng)因〔12，13〕。起主要作用的炎性介質(zhì)包括IL-1β、IL-6、TNF-α，其中IL-1β通過膽堿酯酶表達(dá)和活性調(diào)節(jié)影響AD的病程，其可能的作用機(jī)制是通過激活星形膠質(zhì)細(xì)胞，上調(diào) IL-6、TNF-α的表達(dá)，同時(shí)刺激APP的啟動(dòng)因子促進(jìn)其表達(dá)，水解產(chǎn)生Aβ并沉積〔14，15〕。腦內(nèi)高水平的IL-6可導(dǎo)致認(rèn)知功能相關(guān)區(qū)域，如海馬、顳葉、頂葉、額葉皮質(zhì)出現(xiàn)明顯的神經(jīng)元退化〔16〕，同時(shí)，膽堿能神經(jīng)通路的功能也受到嚴(yán)重?fù)p害。

本研究結(jié)果表明，輕、中度AD患者應(yīng)用安理申治療前血清的IL-1β、IL-6、TNF-α水平較對(duì)照組明顯升高；經(jīng)安理申治療24 w后上述炎性介質(zhì)水平與治療前相比顯著降低。本研究還發(fā)現(xiàn)，AD患者經(jīng)安理申治療后，MMSE評(píng)分及ADAS-ADL評(píng)分較治療前提高，ADAS-Cog評(píng)分較治療前降低，且在單詞記憶及回憶測(cè)驗(yàn)、結(jié)構(gòu)性練習(xí)、單詞辨認(rèn)等方面有顯著改善，而患者血清IL-1β、IL-6、TNF-α水平呈下降趨勢(shì)?？梢?，安理申能夠改善輕、重度AD患者的認(rèn)知功能及日常生活能力，尤其在記憶力、視空間能力等方面作用較為顯著。

本研究結(jié)果顯示，安理申作為乙酰膽堿酯酶抑制劑，不僅可以通過抑制中樞神經(jīng)系統(tǒng)中乙酰膽堿的降解，增加神經(jīng)細(xì)胞突觸間隙乙酰膽堿的濃度，促進(jìn)膽堿能神經(jīng)通路功能恢復(fù)，從而改善近記憶障礙；還可能通過制炎癥因子的表達(dá)，抗氧化、抗自由基損傷，減輕炎性介質(zhì)的破壞作用，從而使APP水解產(chǎn)生的Aβ減少，減緩AD 的病理發(fā)展，達(dá)到延緩AD的進(jìn)程，改善認(rèn)知功能，提高患者的日常生活能力。

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〔2014-10-06修回〕

(編輯趙慧玲/曹夢(mèng)園)

〔中圖分類號(hào)〕R742.8

〔文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼〕A

〔文章編號(hào)〕1005-9202(2016)08-1871-03；

doi：10.3969/j.issn.1005-9202.2016.08.039

通訊作者：王淑貞(1963-)，女，主任醫(yī)師，碩士，碩士生導(dǎo)師，主要從事腦血管病與老年期癡呆研究。

第一作者：白銀(1988-)，女，碩士，主要從事腦血管病與老年期癡呆研究。