張　琴， 徐　斌， 賈　琦， 李醫(yī)明

（上海中醫(yī)藥大學(xué)中藥學(xué)院中藥化學(xué)教研室，上海201203）

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C18型二萜生物堿化學(xué)成分及藥理活性研究進(jìn)展

張琴， 徐斌， 賈琦， 李醫(yī)明*

（上海中醫(yī)藥大學(xué)中藥學(xué)院中藥化學(xué)教研室，上海201203）

摘要：C18型二萜生物堿是一類來(lái)源廣泛、結(jié)構(gòu)復(fù)雜、生物活性多樣的天然產(chǎn)物，一直以來(lái)為化學(xué)家和藥理學(xué)家所重視。本文綜述了已報(bào)道的87種C18型二萜生物堿的化學(xué)成分、藥理活性和毒性研究進(jìn)展。

關(guān)鍵詞：C18型二萜生物堿；化學(xué)成分；藥理活性；毒性

迄今，已報(bào)道的天然二萜生物堿已超過1 500個(gè)，主要來(lái)源于毛茛科（Ranunculaceae）烏頭屬（Aconitum）、翠雀屬（DelPhinium）和飛燕草屬（Consolida）植物［1］。從植物化學(xué)角度，依據(jù)化合物母核結(jié)構(gòu)，二萜生物堿可以分為C18、C19、C20和雙二萜四大類［2］。C18二萜生物堿根據(jù)C-7位上是否存在含氧基團(tuán)分為高烏寧堿型（Lappaconines）和冉烏寧堿型（Ranaconines）兩大類。截至2015年11月底，已發(fā)現(xiàn)天然C18型二萜生物堿有87個(gè)（圖1），有如Puberunine新骨架結(jié)構(gòu)，而后又有新的結(jié)構(gòu)不斷被發(fā)現(xiàn)，其中絕大部分來(lái)源于烏頭屬［3］。C18型二萜生物堿具有良好的藥用價(jià)值，其中高烏甲素是廣泛用于臨床的非成癮性的鎮(zhèn)痛藥，并且近年來(lái)愈發(fā)受到廣泛關(guān)注。本文根據(jù)近年來(lái)有關(guān)的文獻(xiàn)報(bào)道，總結(jié)了C18型二萜生物堿的化學(xué)成分及藥理活性研究進(jìn)展。

1 化學(xué)成分

C18型二萜生物堿與C19型二萜生物堿在結(jié)構(gòu)上最大的區(qū)別是C-4上無(wú)C-18，多被H、OH，酯基所取代，極少數(shù)是3，4氧環(huán)取代。C18型二萜生物堿根據(jù)C-4與C-7上連有的基團(tuán)不同，可分為aconosine型（Ⅰ），lappaconine型（Ⅱ），leuconine型（Ⅲ）和ranaconitine型（Ⅳ）（圖2）［3］。

這些生物堿可分為：（1）aconosine型C18二萜生物堿18個(gè)（1-14，83-86）［4］；（2）lappaconine型C18二萜生物堿25個(gè)（15-39）；（3）leuconine型C18二萜生物堿15個(gè)（1-53，82）［5］；（4）ranaconitine型C18二萜生物堿29個(gè)（54-81，87）［6-8］，其中puberunine（75）［6］和puberudine （76）［6］是新骨架化合物。如圖2和表1所示。

2 藥理活性

2.1 鎮(zhèn)痛活性 C18型二萜生物堿中高烏甲素，N-去乙酰高烏甲素，冉烏堿，N-去乙酰冉烏堿和去乙酰贛烏堿具有鎮(zhèn)痛活性，其中高烏甲素被廣泛用于臨床。高烏甲素制成的氫溴酸鹽在臨床的鎮(zhèn)痛效果與哌替啶相當(dāng)，但需要20～ 30 min起效時(shí)間，而維持時(shí)間較長(zhǎng)，止痛時(shí)間為2～22 h，鎮(zhèn)痛作用是解熱鎮(zhèn)痛藥氨基比林的7倍［9-11］。其中唐希燦等［12］最早使用熱板，扭體反應(yīng)（小鼠）和光熱甩尾法實(shí)驗(yàn)顯示氫溴酸高烏甲素（lappaconitine hydrobromide）的鎮(zhèn)痛作用。同時(shí)進(jìn)行小鼠和猴的成癮性實(shí)驗(yàn)，表明氫溴酸高烏甲素的止痛作用具有非成癮性。而后劉建華等［13］又對(duì)高烏甲素和N-去乙酰高烏甲素的鎮(zhèn)痛效果繼續(xù)研究，扭體法測(cè)得高烏甲素和N-去乙酰高烏甲素鎮(zhèn)痛的ED50分別為3.5、2.3 mg/kg，甲醛法測(cè)得高烏甲素和N-去乙酰高烏甲素鎮(zhèn)痛的ED50分別為3.9、7.1 mg/kg。Ono和Satoh［11］也對(duì)高烏甲素的止痛效果進(jìn)行了評(píng)價(jià)，其治療指數(shù)LD50/ED50（口服）為3～5，具有較強(qiáng)的鎮(zhèn)痛活性，但臨床用藥劑量范圍較窄。

Ono和Satoh［14-15］通過對(duì)小鼠的熱板法、夾尾法、尾壓法、乙酸扭體試驗(yàn)及大鼠的浸尾法、緩激膚（bradykinin）后肢屈肌反射法所致的疼痛用高烏甲素治療；與鹽酸嗎啡、消炎痛（indometacin）和乙酞水楊酸等藥物的結(jié)果進(jìn)行比較，從而評(píng)價(jià)高烏甲素對(duì)各種疼痛刺激（熱、壓力、化學(xué)品等）的鎮(zhèn)痛活性。在鎮(zhèn)痛機(jī)制方面，郭新等［16-17］做了大量有關(guān)高烏甲素的鎮(zhèn)痛活性作用機(jī)制研究，用大鼠甩尾測(cè)痛實(shí)驗(yàn)研究高烏甲素和N-去乙酰高烏甲素對(duì)電波刺激足部引起痛覺喪失（footshock-induced analgesia，F(xiàn)SIA）的作用。連續(xù)5次電波刺激足部的大鼠對(duì)FSIA產(chǎn)生了明顯的抗性，再靜脈注射高烏甲素（2 mg/kg）和腦室內(nèi)注射N-去乙酰高烏甲素（10 μg），結(jié)果表明高烏甲素能加強(qiáng)完整大鼠和腎上腺切除大鼠的FSIA。并且發(fā)現(xiàn)中樞神經(jīng)系統(tǒng)5-羥色胺可能參與了高烏甲素的鎮(zhèn)痛作用，但與鴉片受體無(wú)關(guān)。其中向水管周圍灰質(zhì)（PAG）注射0.5 mmol的CaCl2和50 nmol的乙二醇雙醚四乙酸（EGTA），分別拮抗和增強(qiáng)氫溴酸高烏甲素的鎮(zhèn)痛作用，表明，氫溴酸高烏甲素的鎮(zhèn)痛作用可能是通過降低細(xì)胞中鈣的可利用性實(shí)現(xiàn)的。

圖1　C18型二萜生物堿化學(xué)成分的結(jié)構(gòu)

圖2　C18型二萜生物堿的分類

表1　C18二萜生物堿的化學(xué)成分

N-去乙酰高烏甲素，冉烏堿，N-去乙酰冉烏堿，去乙酰贛烏堿等和高烏甲素具有類似結(jié)構(gòu)，均有鎮(zhèn)痛活性［17］，但近年來(lái)鮮有報(bào)道其藥理活性。

高烏甲素臨床上廣泛用于各種手術(shù)后的鎮(zhèn)痛。根據(jù)高烏甲素在術(shù)前給藥與術(shù)后給藥后的變化的對(duì)比，推測(cè)其作用機(jī)制。林密迦等［18］對(duì)40只SD大鼠隨機(jī)均分成5組，對(duì)照組（腹腔注射生理鹽水20 μL）、3種不同劑量術(shù)前給藥組（分別腹腔注射1、2、4 mg/kg高烏甲素）16 min后建立疼痛模型，術(shù)后給藥組（建立疼痛模型后再腹腔注射4 mg/kg高烏甲素），應(yīng)用SD大鼠切口疼痛模型，觀察到腹腔注射高烏甲素對(duì)脊髓背角中反應(yīng)外周傷害性刺激的P物質(zhì)等神經(jīng)遞質(zhì)呈劑量依賴性減少關(guān)系，說(shuō)明高烏甲素有劑量依賴性鎮(zhèn)痛作用；且術(shù)前給藥組釋放的P物質(zhì)比術(shù)后給藥組明顯減少，表明高烏甲素具有超前鎮(zhèn)痛的作用。林密迦等［19-20］同時(shí)還對(duì)SD大鼠切口疼痛模型術(shù)前不同劑量給藥，術(shù)后相同劑量給藥，通過觀察脊髓背角淺層硫辛酰胺脫氫酶（nicotinamide adenine dinucleotide phosphate diaphorase，NADPH-d）組織陽(yáng)性數(shù)目而確定一氧化氮酶（NOS）的變化，表明高烏甲素預(yù)先給藥較術(shù)后給藥鎮(zhèn)痛作用好，并且可抑制手術(shù)致痛大鼠的脊髓背角NOS表達(dá)，并有一定的量效關(guān)系。張?zhí)m英和肖智等［21-22］通過觀察高烏甲素對(duì)Ⅱ度燒傷SD大鼠燒傷以及高烏甲素治療后行為學(xué)和熱痛閾變化，用免疫組織化學(xué)法檢測(cè)大鼠在Ⅱ度燒傷前后以及經(jīng)高烏甲素治療后，P2X3受體在中腦導(dǎo)水管周圍灰質(zhì)的表達(dá)變化的試驗(yàn)，結(jié)果表明腹腔注射高烏甲素可以提高II度燒傷大鼠熱痛閡，上調(diào)P2X3受體在中腦導(dǎo)水管周圍灰質(zhì)中表達(dá)，促進(jìn)機(jī)體內(nèi)源性鎮(zhèn)痛系統(tǒng)的作用，從而對(duì)燒傷大鼠具有鎮(zhèn)痛效果。

2.2 抗心律失常 Dzhakhangirov等［23］最早開始研究二萜生物堿的抗心律失常作用，之后又對(duì)111種二萜生物堿及其衍生物進(jìn)行抗心律失?；钚匝芯浚⒖偨Y(jié)了其構(gòu)效關(guān)系。其中高烏甲素、N-去乙酰高烏甲素和冉烏堿是最具代表性的化合物，其抗心律失常指數(shù)分別為118、146、124；構(gòu)效關(guān)系表明其抗心律失常的活性與C-4上連有鄰氨基苯甲酸基或氨基，C-1、C-14、C-16上的甲氧基以及C-8上的羥基密切相關(guān)［24］。另有研究對(duì)氯化鈣和腎上腺素誘發(fā)的心律失常模型中發(fā)現(xiàn)高烏甲素的C-5'位的鹵素衍代物中生物活性是Cl

氫溴酸高烏甲素臨床上除用于鎮(zhèn)痛，還廣泛用于抗心律失常，能有效對(duì)抗烏頭堿誘發(fā)的心律失常作用［26］，調(diào)節(jié)電壓依賴性Na+/K+通道及其通道上相關(guān)蛋白基因的表達(dá)；直接或間接降低心臟的去極化，抑制心臟傳導(dǎo)系統(tǒng)的興奮性而發(fā)揮其抗心律失常的作用［27］。Vakhitova等［28］從分子層面提供氫溴酸高烏甲素抗心律失常作用機(jī)制，與各種K+通道（kcna6，kcnj1，kcnj4，kcnq2，kcnq4）、Ca2 +通道（cacna1g）及囊狀乙酰膽堿轉(zhuǎn)運(yùn)體（slc18a3）有關(guān)。

2.3 抗炎 高烏甲素對(duì)二甲苯致小鼠耳殼腫脹，對(duì)甲醛、角叉菜膠、佐劑性關(guān)節(jié)炎性大鼠足腫脹以及對(duì)大鼠的瓊脂肉芽腫增生，均有顯著抑制作用，同時(shí)可以抑制毛細(xì)血管通透性，消除耳廓、足趾、關(guān)節(jié)、下肢腫脹、抑制球內(nèi)芽腫形成［29］。有研究用Hulth法復(fù)制兔膝骨性關(guān)節(jié)炎模型，高烏甲素給藥后，觀察對(duì)模型中的軟骨的結(jié)構(gòu)變化及相關(guān)炎癥細(xì)胞因子白細(xì)胞介素-1β（1L-1β）、基質(zhì)金屬蛋白酶-2 （MMP-2）表達(dá)的影響，分析得出高烏甲素能夠在兔關(guān)節(jié)滑膜內(nèi)顯著抑制MMP-2的表達(dá)，表明有促進(jìn)修復(fù)關(guān)節(jié)軟骨結(jié)構(gòu)［30］。

2.4 局麻 唐希燦等［12］最早對(duì)高烏甲素家兔角膜麻醉，小鼠坐骨神經(jīng)傳導(dǎo)阻滯，豚鼠皮內(nèi)注射浸潤(rùn)麻醉試驗(yàn)，表明高烏甲素具有較強(qiáng)的局麻作用。有研究發(fā)現(xiàn)，高烏甲素作為典型的C18型二萜生物堿其局麻鎮(zhèn)痛作用與A環(huán)上的叔胺基、C-8位上的乙酞氧基或乙氧基基團(tuán)、C-14位的芳香酯以及D環(huán)的飽和狀態(tài)密切相關(guān)［31］。

臨床上因高烏甲素具有神經(jīng)阻滯麻醉作用應(yīng)用于神經(jīng)外科。高烏甲素聯(lián)合芬太尼用于神經(jīng)外科患者術(shù)后鎮(zhèn)痛，與單獨(dú)使用芬太尼效果相當(dāng)，減少呼吸抑制和惡心嘔吐感，還能使機(jī)體應(yīng)激反應(yīng)降低［32］。沈志恩等［33］使用股神經(jīng)阻滯聯(lián)合高烏甲素對(duì)人工全膝關(guān)節(jié)置換（TKA）術(shù)后應(yīng)激反應(yīng)的觀察，發(fā)現(xiàn)能緩解TKA的術(shù)后疼痛及應(yīng)激反應(yīng)，增強(qiáng)對(duì)機(jī)體的免疫保護(hù)作用。朱小虎等［34］將140例神經(jīng)根型頸椎病患者隨機(jī)分為神經(jīng)阻滯組（高烏甲素神經(jīng)阻滯+推拿治療）和靜脈滴注組（高烏甲素靜脈滴注+推拿治療）各70例，比較高烏甲素神經(jīng)阻滯與靜脈滴注治療神經(jīng)根型頸椎病的療效，神經(jīng)阻滯組總有效率95.31％，靜脈滴注組81.82％，表明神經(jīng)阻滯比靜脈滴注的效果更好。另有臨床運(yùn)用高烏甲素超前鎮(zhèn)痛，減輕老年臂叢神經(jīng)阻滯麻醉患者圍術(shù)期急性疼痛，完善病人自控鎮(zhèn)痛（Patient Controlled Analgesia，PCA）效果并降低術(shù)后早期氧化應(yīng)激反應(yīng)［35］。

2.5 抗腫瘤作用 高烏甲素一般用于各種癌的鎮(zhèn)痛，對(duì)各腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)抑制作用相對(duì)較低，有研究表明小鼠肝癌的抑瘤率為11.20％～53.08％，對(duì)小鼠S180的抑瘤率為29.81％～53.96％［36］。伍耀衡等［37］觀察參附注射液聯(lián)合高烏甲素注射液誘導(dǎo)白血病細(xì)胞株HL-60分化、凋亡的作用，設(shè)高烏甲素25、50、100 μL/mL，亞砷酸鈉0.25、2、15 μmol/L對(duì)照組及陰性對(duì)照組，檢測(cè)細(xì)胞增殖、細(xì)胞形態(tài)、NBT還原力、細(xì)胞周期分布、凋亡率等指標(biāo)；結(jié)果顯示高烏甲素對(duì)HL-60的生長(zhǎng)無(wú)抑制作用，藥物處理60 h后HL-60細(xì)胞均出現(xiàn)程度不同以凋亡為主的形態(tài)改變，中濃度高烏甲素NBT還原能力增強(qiáng)，高濃度高烏甲素凋亡率呈不同程度增高；提示高烏甲素抗癌機(jī)理與誘導(dǎo)分化和凋亡相關(guān)。

另有體外培養(yǎng)人非小細(xì)胞肺癌細(xì)胞株A549細(xì)胞，以不同濃度高烏甲素干預(yù)，采用MTT法、流式細(xì)胞術(shù)、實(shí)時(shí)熒光定量PCR法檢測(cè)等技術(shù)，研究不同濃度高烏甲素對(duì)其增生、凋亡、細(xì)胞周期及細(xì)胞周期蛋白E1（Cyclin E1）mRNA表達(dá)的影響。結(jié)果顯示高烏甲素可呈劑量依賴性抑制A549細(xì)胞增殖，A549細(xì)胞G1+G0期細(xì)胞所占比例隨著高烏甲素的濃度增加而上升，而S期和G2+M期所占比例有所下降，凋亡率逐漸升高，但是Cyclin E1表達(dá)下調(diào)；表明高烏甲素的抗腫瘤機(jī)制可能與誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡、細(xì)胞周期阻滯，下調(diào)Cyclin E1表達(dá)有關(guān)［38］。

高烏甲素與布托啡諾、曲馬多聯(lián)合用于直腸癌患者術(shù)后靜脈自控鎮(zhèn)痛（（PCIA），能夠抑制手術(shù)創(chuàng)傷及疼痛，并能提高血清補(bǔ)體的C3、C4水平，具有良好的鎮(zhèn)痛效果［39-40］。

2.6 其他活性 87個(gè)C18型二萜生物堿，近10年來(lái)只報(bào)道了有關(guān)高烏甲素及其氫溴酸鹽的藥理活性，除鎮(zhèn)痛、抗心律失常、抗炎、局麻外還具有抗風(fēng)濕、抗癲癇、抗氧化、抗細(xì)菌、免疫調(diào)節(jié)、抗血管新生等活性［41］。邢曉波等［42］通過高分辨率的原子力顯微鏡觀察了不同濃度的高烏甲素培養(yǎng)的人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞（HUVEC）的形貌特征，研究發(fā)現(xiàn)細(xì)胞的峰谷差隨著藥物濃度的增加而增高，說(shuō)明細(xì)胞的活性減弱，細(xì)胞核向中心收縮，細(xì)胞膜邊緣向四周的延伸受到限制，表明細(xì)胞的增殖受到限制。

2.7 毒理作用 高烏甲素作為C18型二萜生物堿，具有多種藥理作用，往往又呈現(xiàn)一定程度的毒性，主要體現(xiàn)在神經(jīng)毒性和心臟毒性。武廣義等［43］對(duì)硬膜外術(shù)后鎮(zhèn)痛用藥是否對(duì)脊髓有神經(jīng)毒性進(jìn)行研究，將50只家兔分為生理鹽水（0.5 mL/kg）對(duì)照組、格拉司瓊（0.015 mg/kg）組、恩丹西酮（0.08 mg/kg）、高烏甲素（0.12 mg/kg）組、來(lái)比林（18 mg/kg）組，2次/d，連續(xù)給藥3 d，觀察至第7天，結(jié)果顯示電鏡下各組均未見壞死性改變，光鏡下高烏甲素組和來(lái)比林組兔的脊髓病變較嚴(yán)重，脊髓灰質(zhì)和白質(zhì)分界不清，結(jié)構(gòu)破壞，神經(jīng)細(xì)胞減少，表明高烏甲素具有一定的神經(jīng)毒性。高烏甲素在臨床應(yīng)用過程中個(gè)別病例可引起嚴(yán)重過敏反應(yīng)［44-45］，出現(xiàn)心律不齊、傳導(dǎo)阻滯、致唾液腺腫大、甚至心室顫動(dòng)、耳毒性和過敏性休克等不良反應(yīng)［46］。

3 結(jié)語(yǔ)

C18型二萜生物堿的來(lái)源廣泛，新的化合物不斷被發(fā)現(xiàn)，新的生物活性也隨之出現(xiàn)，這極大地促進(jìn)了研究者篩選出高效低毒的化合物。研究者也可對(duì)這些單體成分進(jìn)行構(gòu)效關(guān)系研究，發(fā)現(xiàn)新的藥理活性或活性較強(qiáng)化合物，評(píng)價(jià)其藥用價(jià)值。擴(kuò)展開發(fā)有價(jià)值的C18型二萜生物堿單體藥物思路，為臨床療效提供新的理論依據(jù)。也可對(duì)已用于臨床的高烏甲素進(jìn)行結(jié)構(gòu)修飾，補(bǔ)充臨床用藥。

從近年來(lái)有關(guān)文獻(xiàn)的報(bào)道，可以發(fā)現(xiàn)C18二萜生物堿的毒理作用以及藥代動(dòng)力學(xué)的研究明顯滯后。以高烏甲素為例，有關(guān)毒理學(xué)的文獻(xiàn)較少，通過藥物代謝動(dòng)力學(xué)研究，闡明藥理、毒理作用機(jī)制，可以給藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)修飾提供指示。

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*通信作者：李醫(yī)明（1966—），男，教授，博士生導(dǎo)師，從事中藥活性物質(zhì)基礎(chǔ)。Tel：（021）51322191，E-mail：ymli@shutcm.edu.cn

作者簡(jiǎn)介：張 琴（1990—），女，碩士，研究方向?yàn)橹兴幓钚猿煞?，Tel：（021）51323065，E-mail：zhangqinqz@163.com

基金項(xiàng)目：國(guó)家自然科學(xué)基金（81173518）；上海市東方學(xué)者跟蹤計(jì)劃（2012-90）；上海中藥藥效物質(zhì)E-研究院項(xiàng)目（E14017）

收稿日期：2015-11-26

doi：10.3969/j.issn.1001-1528.2016.05.030

中圖分類號(hào)：R285.5

文獻(xiàn)標(biāo)志碼：A

文章編號(hào)：1001-1528（2016）05-1109-06