李豫川　鞏純秀　劉博雅　吳　迪

(首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京兒童醫(yī)院內(nèi)分泌遺傳代謝科，北京 100045)

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女性嬰幼兒單純性乳房早發(fā)育5年隨訪研究

李豫川鞏純秀*劉博雅吳迪

(首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京兒童醫(yī)院內(nèi)分泌遺傳代謝科，北京 100045)

【摘要】目的 觀察女性嬰幼兒單純性乳房早發(fā)育(isolated premature thelarche,IPT)患者的臨床轉(zhuǎn)歸。方法對2011年2月至2011年12月首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京兒童醫(yī)院內(nèi)分泌門診確診為單純性乳房早發(fā)育的74例2歲以下女嬰幼兒患者進(jìn)行臨床隨訪，截至2016年2月共隨訪5年。結(jié)果74例患兒，失訪12例，訪視率為83.78%(62/74),末次訪視的中位年齡為63.50個月(38.86,70.33)，隨訪時間的中位數(shù)為54.9個月(21.75,56.33)。乳房發(fā)育出現(xiàn)的中位年齡為9.02個月(5.67，14.07)。經(jīng)過5年隨訪，60例患兒乳房消退至TannerⅠ期，消退率達(dá)到96.77%，消退的中位年齡為30.72個月(24.54，35.89)；使用生存分析法分析數(shù)據(jù)后，發(fā)現(xiàn)病程在25個月以內(nèi)，乳房發(fā)育的消退較為集中，且消退速度較快。按發(fā)病年齡是否≤6個月，將入組病例分為經(jīng)典型及非經(jīng)典型IPT兩組，兩組間乳房發(fā)育持續(xù)時間、消退比例差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。5年的隨訪過程中，有2例患兒乳房發(fā)育持續(xù)存在5年，但并無向中樞性性早熟轉(zhuǎn)換的依據(jù)。暴露因素分析未發(fā)現(xiàn)與經(jīng)典、非經(jīng)典以及消退情況相關(guān)。結(jié)論2歲以下嬰幼兒單純性乳房早發(fā)育患兒預(yù)后大多呈現(xiàn)良性。病程25個月內(nèi)乳房發(fā)育消退的速度較快，病程超過2年者需隨訪觀察直至青春發(fā)育啟動。

【關(guān)鍵詞】女性; 嬰幼兒; 單純性乳房早發(fā)育；預(yù)后

單純性乳房早發(fā)育(isolated premature thelarche, IPT)是指女孩在8歲前出現(xiàn)孤立性乳房發(fā)育，不伴有其他第二性征，屬于部分性性早熟/變異性早熟。IPT按其發(fā)病特點可分為經(jīng)典型及非典型/變異型，約80%IPT屬于經(jīng)典型，常見于年齡2歲以下女嬰，并以“小青春期”為病因基礎(chǔ)。嬰幼兒IPT大部分呈自限病程[1-2]。有報道[3-4]稱女童單純性乳房早發(fā)育轉(zhuǎn)化為中樞性性早熟的概率較低(0～6%)，但是近期也有研究[5-6]報道了較高的轉(zhuǎn)化率(13%～20%)。故需要對這部分患兒進(jìn)行長期隨訪，有助于全面認(rèn)識經(jīng)典型IPT患兒的自然病程、轉(zhuǎn)歸特點及可能的影響因素以指導(dǎo)臨床規(guī)范診治。

1研究對象和方法

1.1研究對象

本研究將2011年2月至12月在首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京兒童醫(yī)院內(nèi)分泌科門診以“乳房增大”為主訴就診的女性患兒，按照《性早熟診療指南(試行)》[7]”診斷為IPT并符合以下標(biāo)準(zhǔn)的74例患兒納為研究對象。本研究經(jīng)過醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)，且獲得了家長的知情同意。

1)IPT組納入標(biāo)準(zhǔn)(以下4項需同時滿足)：①女性患兒且就診時年齡≤24個月(2歲)；②第二性征僅表現(xiàn)為乳房發(fā)育，經(jīng)內(nèi)分泌科醫(yī)師查體判斷為Tanner Ⅱ及以上者；③無中樞性性發(fā)育啟動依據(jù)[7]：基礎(chǔ)促性腺激素在青春期前水平：化學(xué)發(fā)光法檢測基礎(chǔ)促黃體生成素(luteinizing hormone，LH)<3.0 U/L且與卵泡刺激素(follicle stimulating hormone,FSH)的比值小于0.6；沒有性腺發(fā)育依據(jù)：子宮卵巢B超：單側(cè)卵巢容積≤1 mL，直徑≥4 mm的卵泡數(shù)目少于4個；隨訪1年除乳房發(fā)育無顯著進(jìn)展，且無其他第二性征出現(xiàn)。④至少完成一次訪視。

2)IPT組排除標(biāo)準(zhǔn):①就診年齡>24個月(2歲)的女性患兒；②男性患兒；③除乳房發(fā)育外尚有其他第二性征，如陰毛、陰道出血；④有下丘腦垂體性腺軸活躍的證據(jù)；⑤磁共振提示存在垂體占位性病變者；⑥盆腔超聲可見卵巢囊腫或腫瘤占位；⑦甲狀腺功能異常；⑧有服用避孕藥史。

1.2研究方法

1.2.1病史采集

由指定的內(nèi)分泌科醫(yī)生對就診患兒進(jìn)行相關(guān)病史采集及體格檢查。使用本研究專用問卷進(jìn)行病史采集。內(nèi)容有年齡、發(fā)病時月齡、病程、家族史、出生史及喂養(yǎng)方式，營養(yǎng)品攝入、接觸物暴露及母親孕期營養(yǎng)狀況等；查體信息包括身高、體質(zhì)量、體型、有無肢體畸形、皮膚、甲狀腺、乳房、外陰等性征表現(xiàn)，乳房發(fā)育按照Tanner分期進(jìn)行評估。

1.2.2輔助檢查

1)基礎(chǔ)性激素水平及甲狀腺激素檢測：基礎(chǔ)性激素包括FSH、LH、雌二醇(estradiol，E2)、催乳素(prolactin，PRL)及睪酮(testosterone,T)；甲狀腺激素包括促甲狀腺激素(thyroid stimulating hormone,TSH)、甲狀腺激素(thyroxine,T4)及三碘甲狀腺原氨酸(thriiodothyronine, T3)。均需空腹采血，血標(biāo)本立即分離血清并保存于-20 ℃冰箱。

檢測設(shè)備及檢測低限：基礎(chǔ)性激素采用美國DPC公司生產(chǎn)的全自動免疫化學(xué)發(fā)光分析儀和其配套試劑(每月集中檢測上述項目的檢測批間差均小于8)，最低檢測值：FSH 0.1 IU/L，LH 0.1 U/L，E25 pg/mL、T 2.5 ng/dL，PRL 4.5 ng/mL。甲狀腺激素檢測運用美國Beckman公司生產(chǎn)的全自動免疫化學(xué)發(fā)光分析儀和其配套試劑，最低檢測值分別是TSH 0.3 μIU/mL，T45 pmol/L，T380 μg/dL。

2)骨齡(bone age,BA)：拍攝左手正位片，并采用Greulich-Pyle圖譜法通過專業(yè)放射科或內(nèi)分泌科醫(yī)生分別判斷骨齡。

3)卵巢、子宮超聲：檢測設(shè)備：Philips HDI 5000；L12-5探頭，頻率5～12 MHz，C5-3探頭，頻率3～5 Hz。探查項目包括：子宮長徑、橫徑、前后徑測量，卵巢長徑、橫徑，以及卵巢中≥4 mm的卵泡數(shù)。

4)垂體核磁：檢測設(shè)備：Philips Intera1.5T 超導(dǎo)型磁共振掃描儀，8通道垂體相控陣線圈，掃描要求：常規(guī)掃描，包括矢狀位T1WI，橫斷位T1WI、T2WI。

1.2.3隨訪觀察

1)隨訪方法：對研究對象首次就診后3個月進(jìn)行第一次訪視，隨后每6個月訪視一次直至2013年2月；此后每6～12月訪視一次直至2016年2月。訪視方法為來院訪視及電話訪視2種。均由內(nèi)分泌科醫(yī)生專人完成。所有病例至少完成一次訪視方可納為研究對象。

2)隨訪內(nèi)容：來院訪視：記錄訪視時間及年齡、測量身高、體質(zhì)量、評估乳房、陰毛、外陰發(fā)育狀況；完成骨齡，基礎(chǔ)性激素檢測及子宮卵巢超聲檢查。電話隨訪，使用電話隨訪問卷完成。內(nèi)容包括：訪視時間、訪視時年齡、身高、體質(zhì)量、與前一次訪視比較乳房的變化情況(增大、縮小，無變化，完全消退，時大時小)及發(fā)生變化的時間、乳暈有無色素沉著，外陰有無色素沉著、有無陰毛、有無陰道分泌物。

3)隨訪觀察參數(shù)及定義：消退年齡為乳房發(fā)育首次消退時的年齡；消退前訪視時間為初次就診至乳房發(fā)育首次消退時的時長；隨訪時間為初診至末次訪視日期間的時長；發(fā)育持續(xù)時間為乳房發(fā)育持續(xù)存在的時長。

1.3統(tǒng)計學(xué)方法

2結(jié)果

2.1入組時一般資料

本研究共納入74例2歲以下的IPT患兒，雖然部分病例的輔助檢查未全部完成，但在隨訪過程中觀察1年以上，經(jīng)確認(rèn)乳房發(fā)育無進(jìn)展，符合入組標(biāo)準(zhǔn)。這部分患兒的一般情況，詳見表1。按發(fā)病年齡是否≤6月進(jìn)行分組，比較兩組暴露因素(FSH、患兒營養(yǎng)品、母孕期營養(yǎng)狀況及母乳喂養(yǎng))，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，詳見表2。

2.2隨訪結(jié)果

74例患兒共有12例患兒失訪，62例患兒完成電話訪視，隨訪率為83.78%。乳房發(fā)育出現(xiàn)的中位年齡為9.02個月(5.67，14.07)，末次訪視的中位年齡為63.50個月(38.86,70.33)，隨訪時間的中位數(shù)為54.9個月(21.75,56.33)。截至2016年2月，經(jīng)過5年隨訪，60例患兒乳房消退至TannerⅠ期，消退率達(dá)到96.77%(60/62)，消退的中位年齡為30.72月(24.54，35.89)，詳見表3；62例完成訪視的患兒中，發(fā)病年齡≤6個月的患兒19例(19/62,30.6%),6～24個月的患兒43例(43/62,69.4%)；首次就診時的中位年齡13.07個月(8.23，16.56)。比較兩組乳房發(fā)育消退年齡，乳房發(fā)育持續(xù)存在時間、隨訪時間、末次訪視年齡等方面差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，詳見表4。

表1　74例單純性乳房早發(fā)育患兒的一般情況

表2　發(fā)病年齡≤6個月與>6個月兩組暴露因素比較

75.8%的患兒(47/62)在3歲前乳房發(fā)育消退，3歲前消退組中位年齡為33.42個月(28.35，37.81)，中位病程20.39個月(19.72,21.55)，15例患兒仍存在乳房發(fā)育。比較消退與未消退兩組患兒的喂養(yǎng)方式(純母乳喂養(yǎng)、混合喂養(yǎng)、配方奶喂養(yǎng))以及母乳喂養(yǎng)持續(xù)的時間差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P值分別為0.598及0.734)。

2例至今乳房發(fā)育未消退患兒的情況如下，病例1，孕40周分娩、出生體質(zhì)量2.75kg、發(fā)病年齡19.67個月、末次訪視年齡77.23個月(6.43歲)，乳房發(fā)育持續(xù)存在已經(jīng)57.56個月(4.80年)，目前身高125 cm(P90)、體質(zhì)量28.5kg、體質(zhì)量指數(shù)(body mass index， BMI) 18.24(>同齡女童BMI P97)。行基礎(chǔ)性激素檢測LH<0.1 IU/L、FSH 2.68 IU/L、E221.5 pg/mL、睪酮及泌乳素孕酮均在青春發(fā)育前水平。骨齡相當(dāng)于6歲10個月左右、乳房超聲提示存在乳核發(fā)育；子宮卵巢超聲提示子宮0.6 cm×1.1 cm×3.7 cm；左側(cè)卵巢：0.3 cm×0.2 cm卵泡1枚，右側(cè)卵巢：0.4 cm×0.4 cm卵泡1枚，提示在終末訪視時此患兒中樞性性發(fā)育未啟動。病例2，孕38周分娩、出生體質(zhì)量2.5kg、發(fā)病年齡9.9個月、末次訪視年齡69.07個月(5.76歲)，乳房發(fā)育持續(xù)存在59.17個月(4.93年)，目前身高115 cm(P50)、體質(zhì)量25kg、BMI 18.90(>同齡女童BMI P97)，乳房有長消交替變化的特點，此次為隨訪前1個月開始乳房再次有所增大，尚未行輔助檢查。

表3　乳房發(fā)育消退組隨訪信息

PT： premature thelarche.

2.3消退時間擬合

74例患兒的消退時間詳見圖1。分別采用Weibull分布、Log-Normal分布、Log-Logistic分布等不同分布進(jìn)行擬合，結(jié)果顯示，Log-Logistic分布的值最低，提示消退時間的分布最符合Log-Logistic分布。

對Log-logistic分布進(jìn)行參數(shù)估計，結(jié)果顯示，形狀參數(shù)P=3.25，提示消退時間的危險率(消退速度)是呈現(xiàn)先升后降的趨勢(圖2)。均值為25.17(95%CI:21.76～29.12)，提示消退速度在第25.17個月之前呈上升趨勢，而到了25.17個月以后，消退速度則逐漸變?yōu)橄陆第厔荨?/p>

3討論

嬰幼兒IPT以2歲內(nèi)起病多見。經(jīng)典的IPT是指在生后6個月內(nèi)出現(xiàn)乳房發(fā)育，多在出生后幾個月消退，但也可能持續(xù)18～24個月。目前較普遍認(rèn)為小青春期是經(jīng)典IPT的發(fā)生機制。出生后的新生兒血循環(huán)中有高濃度雌激素，隨著雌激素被清除，下丘腦-垂體-性腺軸(HPG軸)激活，其分泌的激素可達(dá)到青春期水平，這種變化被稱為小青春期。經(jīng)典的小青春期是從出生到6月齡，但在女性嬰兒或可達(dá)到2～3歲(女性嬰兒)[8-9]。促性腺激素的分泌在6個月時降至青春期前水平，2歲后以HPG軸抑制為主，直至青春期前都處于靜默狀態(tài)。隨促性腺激素水平升高會出現(xiàn)乳房早發(fā)育，在促性腺激素的峰值降低后，

表4　發(fā)病年齡≤6個月與>6個月兩組隨訪信息比較

PT： premature thelarche.

圖1　消退時間及其Log-Logistic分布擬合

Note：Dot symbolizes 74 cases; Line segment above and below the dots shows 95% Confidence Interval; Gray region shows log logistic distribution fitting and 95% Confidence Interval.

圖2　消退時間的危險率(消退速度變化)

乳房發(fā)育則逐漸消退[8,10-11]。出生后一過性乳房結(jié)節(jié)腫大則是新生兒期的常見現(xiàn)象，有研究[12]顯示84.8%的3個月女嬰可捫及腫大的乳房組織，且與血雌激素水平相關(guān)，提示生后早期乳房發(fā)育與孕期母體來源高雌激素的暴露相關(guān)，提示小青春期學(xué)說中激素是來源于母體的并非IPT個體。

本研究入組74例PT患兒，乳房發(fā)育均在TannerⅡ～Ⅲ期，以Ⅱ期為主。6月以內(nèi)起病的IPT占1/3,可以以小青春期理論解釋其發(fā)病機制。而2/3的患兒起病時的月齡已超過了經(jīng)典生理性小青春期的月齡，提示本組研究的PT患兒中非生理性小青春期為發(fā)病機制所占比例更高，與文獻(xiàn)[13-14]研究相符。

5年隨訪過程中,75.80%患兒(47/62)在3歲前乳房發(fā)育消退。有接近1/4的患兒超過經(jīng)典小青春期年齡后，尚有乳房發(fā)育持續(xù)存在。比較發(fā)病年齡≤6個月，與>6個月的兩組患兒，其發(fā)病前的暴露因素、乳房發(fā)育的持續(xù)時間以及消退時間差異均無統(tǒng)計學(xué)意義。提示無論PT發(fā)生時是否在生理性小青春期的窗口期， 2歲以下嬰幼兒乳房早發(fā)育發(fā)生與持續(xù)存在的主要原因可能與下丘腦垂體性腺軸(hypothalamic pituitary gonadal axis， HPG軸)6月齡后尚未處于靜默狀態(tài)有關(guān)。結(jié)合近年對非經(jīng)典型PT的機制的研究發(fā)現(xiàn)有些環(huán)境內(nèi)分泌干擾物由于在結(jié)構(gòu)或功能上與內(nèi)源性性激素相似，具有性激素的效能，可干擾嬰幼兒的生理發(fā)育。生命早期環(huán)境干擾物對機體的影響是最敏感的，環(huán)境內(nèi)分泌干擾物的作用無時無處不在，內(nèi)分泌干擾物的雌激素樣作用可能影響性發(fā)育過程，塑化產(chǎn)品可能對HPG不穩(wěn)定期的嬰幼兒影響較大，一次性塑化產(chǎn)品的廣泛應(yīng)用可能會干擾HPG軸的及時靜默，這也可能是非經(jīng)典型IPT多于經(jīng)典型的原因之一[15-17]。筆者認(rèn)為HPG軸的持續(xù)活動可能是由外源性因素引起，即可能是因為環(huán)境因素導(dǎo)致了患兒的小青春期延長，即HPG軸的延遲靜默；也就是說2歲以下小嬰兒的HPG軸不穩(wěn)定/延遲靜默可能更容易受暴露因素的影響而導(dǎo)致非經(jīng)典型PT。本研究雖未能夠證實二者關(guān)系，但是依然建議3歲以下小兒，盡量遠(yuǎn)離內(nèi)分泌干擾物以減少出現(xiàn)乳房發(fā)育可能性。

62例完成隨訪的患兒，在5年隨訪過程中乳房消退的中位年齡為30.72個月，即在2.5歲左右；有3.23%的患兒乳房發(fā)育持續(xù)未消退，均尚未出現(xiàn)中樞性性早熟，提示2歲以下IPT患兒總體呈良性轉(zhuǎn)歸。經(jīng)使用生存分析的方法分析74例患兒后，可以發(fā)現(xiàn)患兒病程在25個月以內(nèi)時，乳房發(fā)育的消退較為集中，且消退速度呈先快后慢的趨勢。

2例持續(xù)乳房發(fā)育患兒身高體質(zhì)量均未受到影響，且無真性性發(fā)育，而BMI 90%以上，說明不排除脂肪細(xì)胞豐富的乳房局部雌激素轉(zhuǎn)化亢進(jìn),提示保持健康體質(zhì)量，減少脂肪堆積可能有益。

與國內(nèi)近期有關(guān)2歲以下嬰幼兒乳房早發(fā)育隨訪研究[18-19]相比較后可以發(fā)現(xiàn)，本研究乳房消退的中位年齡大于浙江[平均消退月齡(17±6)個月]及江西[平均消退月齡(16.6±8.3)個月]；本研究3歲以內(nèi)乳房消退的患兒占比為74.19%(46/62)低于江西及浙江的數(shù)據(jù)。考慮與本研究按照正規(guī)統(tǒng)計方法，非正態(tài)分布資料按照中位年齡計算、采用的是小青春期定義范圍進(jìn)行分組統(tǒng)計以及與南北生活習(xí)慣、環(huán)境、平均氣溫等因素有關(guān)。

4結(jié)語

本研究針對2歲以內(nèi)女嬰兒單純?nèi)榉吭绨l(fā)育這一特殊人群行調(diào)查研究總結(jié)IPT患兒的自然轉(zhuǎn)歸。提示2歲以內(nèi)發(fā)病的IPT大多呈現(xiàn)良性轉(zhuǎn)歸。病程在2年內(nèi)時，消退速度較快，其后隨病程的延長，消退速度減慢，對于這類患者筆者建議至少隨訪2年以上。病程超過2年者建議隨訪至青春期。本研究的局限性在于由于尚未隨訪到青春期，本組患兒出現(xiàn)中樞性性早熟概率尚不明確。

志謝：感謝首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京兒童醫(yī)院臨床流行病與循證醫(yī)學(xué)中心馮國雙老師在數(shù)據(jù)統(tǒng)計分析方面給予的協(xié)助。

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編輯陳瑞芳

Five years follow-up study of isolated premature thelarche in female infants

Li Yuchuan, Gong Chunxiu*, Liu Boya, Wu Di

(DepartmentofEndocrinology,GeneticsandMetabolism，BeijingChildren’sHospital，CapitalMedicalUniversity,Beijing100045,China)

【Abstract】ObjectiveTo observe the clinical course of isolated premature thelarche (IPT) in female infants under two years of age．MethodsA total of 74 female infants with IPT，who visited the Department of Endocrinology in Beijing Children’s Hospital from Feb. 2011 to Dec. 2011, were followed up for 5 years. ResultsTwelve cases were lost to follow-up, 83.78% (62/74) cases completed the 5 years follow-up. For total 74 cases, the median age was 63.50 months (38.86, 70.33), the median duration of follow-up was 54.9 months (21.75, 56.33). The median age of premature thelarche was 9.02 months (5.67, 14.07). Within the duration of 25 months, the velocity of relief was faster. At the end of the last visit, 96.77 % ( 60/62) premature thelarche was relieved to Tanner I, the median relief age was 30.72 months (24.54, 35.89); According to the age of onset, all cases were divided into two groups: classical and non-classical IPT, compared with their relief rate of premature thelarche, there was no significant difference. During 5 years follow-up, 2 cases had persistent thelarche and there was no evidence of developing into central precocious puberty. ConclusionMost isolated premature thelarche have a benign prognosis among female infants under 2 years old. A longitudinal follow-up study is necessary for isolated premature thelarche cases.

【Key words】female; infant; isolated premature thelarche; prognosis

(收稿日期：2016-03-01)

【中圖分類號】R 725.8

[doi：10.3969/j.issn.1006-7795.2016.02.002]

*Corresponding author， E-mail：chunxiugong@163.com

基金項目：國家衛(wèi)生和計劃生育委員會婦幼保健與社區(qū)衛(wèi)生司委托項目。 This study was supported by the Department of Maternal and Child Care and Community Health, Ministry of Health.

網(wǎng)絡(luò)出版時間：2016-04-1221∶03網(wǎng)絡(luò)出版地址：http://www.cnki.net/kcms/detail/11.3662.r.20160412.2103.008.html

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