馬麗潔　李忠心　劉　婧　趙素梅

(首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京朝陽醫(yī)院腎內(nèi)科，北京 100020)

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低鈣透析對低甲狀旁腺激素血液透析患者礦物質(zhì)及骨代謝的影響

馬麗潔李忠心劉婧趙素梅*

(首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京朝陽醫(yī)院腎內(nèi)科，北京 100020)

【摘要】目的 低鈣透析對低甲狀旁腺激素血液透析患者甲狀旁腺激素及骨代謝的影響。方法選取70例血清全段甲狀旁腺激素(intact parathyroid,iPTH)<100 pg/ mL的維持性血液透析患者。應(yīng)用1.25 mmol/L鈣濃度透析液進(jìn)行血液透析治療，隨訪1年。常規(guī)檢測生化指標(biāo)——血鈣、血磷、血清堿性磷酸酶(alkaline phosphatase,ALP)，化學(xué)發(fā)光法檢測iPTH、骨鈣素(osteocalcin, OC)、I型前膠原氨基末端前肽(procollagen type I amino-terminal propeptide, PINP)、β膠原蛋白(β-crosslaps, β-CTX)，觀察患者應(yīng)用1.25 mmol/L鈣濃度透析液前及應(yīng)用后1、3、6、12個(gè)月時(shí)血鈣、血磷、ALP、iPTH變化以及OC、PINP、β-CTX等骨代謝指標(biāo)的變化。結(jié)果1)血清iPTH濃度于應(yīng)用1.25 mmol/L鈣濃度透析液3個(gè)月后顯著升高(P<0.001)；2)更換透析液后各時(shí)間點(diǎn)與更換前比較，血清OC濃度、PINP濃度及β-CTX濃度于更換1個(gè)月后顯著升高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.001)；3)OC濃度變化與年齡呈負(fù)相關(guān)(r=-0.816，P<0.001)、與基線iPTH濃度呈正相關(guān)(r=0.673，P=0.037)；β-CTX濃度變化與年齡呈負(fù)相關(guān)(r=-0.718，P<0.001)、與基線iPTH濃度吳正相關(guān)(r=0.651，P=0.020)；4)更換透析液前基線血清iPTH濃度(P<0.001)、糖尿病史(P=0.012)是iPTH改善的獨(dú)立影響因素。結(jié)論低鈣透析可以改善低甲狀旁腺激素患者iPTH濃度，升高OC、PINP及β-CTX濃度，增加骨代謝，是治療低轉(zhuǎn)運(yùn)骨病的有效方法。

【關(guān)鍵詞】骨代謝；低鈣透析；低甲狀旁腺激素；血液透析

在終末期腎臟病(end stage renal disease，ESRD)患者中，由于鈣磷代謝紊亂，維生素D缺乏，甲狀旁腺激素(parathyroid,PTH)受體敏感性下降等多種因素，最終導(dǎo)致腎性骨病，嚴(yán)重影響患者生活質(zhì)量。近十年來，由于高齡化和糖尿病的增多，低轉(zhuǎn)運(yùn)骨病的比例逐漸升高，甚至有報(bào)道[1-2]在血液透析中占21%～60%。低轉(zhuǎn)運(yùn)骨病由于骨形成率及吸收率減低，對鈣的緩沖能力下降，更易導(dǎo)致異位鈣化，增加患者病死率[3]。低甲狀旁腺激素血癥既是低轉(zhuǎn)運(yùn)骨病的重要特征，也是其發(fā)生的重要因素[4]，臨床上可應(yīng)用低鈣透析改善PTH的過度抑制[5]，但對此類患者骨代謝指標(biāo)的影響未見報(bào)道。本研究旨在探討應(yīng)用1.25 mmol/L鈣濃度透析液對患者骨鈣素(osteocalcin，OC)、I型前膠原氨基末端前肽(procollagen type I amino-terminal propeptide，PINP)、β膠原蛋白(β-crosslaps，β-CTX) 等骨代謝指標(biāo)的影響。

1資料與方法

1.1研究對象

入選2012年11月至2013年9月于首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京朝陽醫(yī)院血液凈化中心進(jìn)行維持性血液透析的(maintenance hemodialysis，MHD)患者為研究對象。入選標(biāo)準(zhǔn)：①連續(xù)2次血清全段甲狀旁腺激素(intact parathyroid，iPTH)<100 pg/mL，且血清校正鈣≥2.15 mmol/L；②透析時(shí)間≥3個(gè)月,每次透析4 h，3次/周，KT/V ≥ 1.3；③無明顯酸堿平衡紊亂及營養(yǎng)不良，無甲狀旁腺及腎上腺手術(shù)史，未應(yīng)用糖皮質(zhì)激素、雌激素、二磷酸鹽等影響骨代謝藥物；④除外嚴(yán)重肝病、凝血功能障礙，6個(gè)月內(nèi)急性心腦血管病史，嚴(yán)重營養(yǎng)不良，骨腫瘤、多發(fā)性骨髓瘤及其他惡性腫瘤等疾病；共有70例MHD患者入選，其中男性37例，女性33例，年齡59～81歲，透析時(shí)間15～119個(gè)月；慢性腎小球腎炎25例，糖尿病腎病30例，間質(zhì)性腎炎2例，高血壓腎病5例，病因不詳8例?；颊呤褂萌諜C(jī)裝DBB-26或DBB-27透析機(jī)，德國費(fèi)森F7聚砜膜透析器；威高公司碳酸氫鹽透析液；血管通路為自體前臂動(dòng)靜脈內(nèi)瘺。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，所有患者均簽署知情同意書。

1.2方法

1.2.1實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)

低鈣透析方案：進(jìn)入觀察前患者均使用鈣濃度為1.5 mmol/L透析液, 入組后透析液鈣由1.5 mmol/L更換為1.25 mmol/L，常規(guī)低通量血液透析治療，其他透析參數(shù)不變，隨訪1年。自身前后對照觀察患者更換透析液鈣濃度前、更換后1、3、6、12個(gè)月生化指標(biāo)、血清iPTH及骨代謝指標(biāo)變化，以及應(yīng)用低鈣透析液后發(fā)生低血壓、肌肉痙攣、心律失常等不良反應(yīng)情況。記錄患者性別、年齡、身高、透析時(shí)間、原發(fā)病、是否接受碳酸鈣治療、是否有糖尿病等。

1.2.2實(shí)驗(yàn)方法

透析前清晨空腹采取外周血，常規(guī)檢測血鈣(calcium, Ca)、血磷(phosphorus, P)、堿性磷酸酶(alkaline phosphatase, ALP)、血清白蛋白(albumin，ALB)、化學(xué)發(fā)光法(羅氏E601電化學(xué)發(fā)光分析儀)檢測血清iPTH、OC、PINP、β-CTX濃度。校正鈣(mmol/L)=血清總鈣(mmol/L)+0.02×[47-血清白蛋白(g/L)]。

1.2.3骨化三醇及碳酸鈣應(yīng)用

應(yīng)用1.25 mmol/L鈣濃度透析液前患者均不應(yīng)用骨化三醇，應(yīng)用低鈣透析治療期間若iPTH>300 pg/ mL，根據(jù)鈣磷濃度及iPTH濃度予以骨化三醇治療?；颊呖煽诜妓徕}作為磷結(jié)合劑，用量0.75～1.5 g，每天3次。

1.3統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2結(jié) 果

2.1患者一般資料及臨床癥狀

患者一般情況詳見表1。開始應(yīng)用1.25 mmol/L鈣濃度透析液1周內(nèi)，3例患者發(fā)生低血壓，5例患者發(fā)生肌肉痙攣，繼續(xù)試驗(yàn)研究，1周后患者癥狀消失，未有其他嚴(yán)重不良反應(yīng)。

表1　患者一般資料

2.2 生化指標(biāo)及血清iPTH變化

患者應(yīng)用1.25 mmol/L鈣濃度透析液后血鈣較應(yīng)用前明顯下降，血清iPTH濃度較應(yīng)用前明顯升高，血清ALP濃度升高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，血磷未見明顯變化，詳見表2。所有患者應(yīng)用低鈣透析治療期間未出現(xiàn)iPTH>300pg/mL，未應(yīng)用骨化三醇治療。

2.3 骨代謝指標(biāo)的變化

患者應(yīng)用1.25 mmol/L鈣濃度透析液后1個(gè)月開始，血清OC濃度、PINP濃度、β-CTX濃度較應(yīng)用前明顯升高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，詳見表3。

2.4 骨代謝指標(biāo)變化的相關(guān)分析

直線相關(guān)分析各骨代謝指標(biāo)變化與患者年齡、性別、透析時(shí)間、糖尿病史，應(yīng)用1.25 mmol/L鈣濃度前血鈣、血磷、血清白蛋白、基線血清iPTH之間相關(guān)關(guān)系。OC變化與年齡呈負(fù)相關(guān)(r=-0.816，P<0.001)，與基線iPTH濃度呈正相關(guān)(r=0.673，P=0.037)；β-CTX變化與年齡呈負(fù)相關(guān)(r=-0.718，P<0.001)，與基線iPTH濃度呈正相關(guān)(r=0.651，P=0.020)；PINP變化與上述各因素?zé)o顯著相關(guān)。

2.5PTH改善的影響因素

以血iPTH>150 pg/mL為標(biāo)準(zhǔn)將患者分為2組，構(gòu)成因變量，將可能的影響因素包括年齡、性別、透析時(shí)間、糖尿病史、應(yīng)用1.25 mmol/L鈣濃度透析前血鈣、血磷、血清白蛋白、基線血清iPTH濃度作為自變量進(jìn)行Logistic回歸分析。結(jié)果顯示更換透析液前基線血清iPTH濃度、糖尿病史是PTH有效改善的獨(dú)立影響因素，詳見表4。

3討論

隨著MHD患者生存時(shí)間延長，常存在嚴(yán)重的礦物質(zhì)及骨代謝紊亂，嚴(yán)重影響患者生存質(zhì)量[6]。既往研究[1]主要關(guān)注繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)引起的腎性骨病，但近年來，在MHD患者中，隨著高齡患者比例增加、糖尿病增加、含鈣磷結(jié)合劑和維生素D的廣

表2　低鈣透析液應(yīng)用前后生化指標(biāo)及iPTH變化

*P<0.05vsbaseline;△P<0.05vsafter 1 month;▲P<0.05vsafter 3 months;#P<0.05vsafter 6 months;iPTH：intact parathyroid; Ca：serum calcium; P：phosphorus; ALP：alkaline phosphatase.

表3　應(yīng)用低鈣透析液前后骨代謝指標(biāo)變化

表4　Logistic回歸分析

泛應(yīng)用以及甲狀旁腺切除手術(shù)等多種因素影響，繼發(fā)性甲狀旁腺功能減低致低轉(zhuǎn)運(yùn)骨病的發(fā)生率明顯增加。低轉(zhuǎn)運(yùn)性腎性骨病患者由于骨形成率和重吸收率下降，對鈣的緩沖能力和處理額外鈣負(fù)荷能力下降，因此更容易導(dǎo)致異位鈣化，增加心血管疾病的發(fā)生率和病死率[7]。

高鈣血癥是導(dǎo)致低轉(zhuǎn)運(yùn)骨病的重要醫(yī)源性因素，一方面由于應(yīng)用含鈣磷結(jié)合劑和維生素D，導(dǎo)致腸道鈣吸收增加；另一方面有報(bào)道透析液鈣濃度達(dá)1.5 mmol/L即為正鈣平衡，導(dǎo)致血鈣升高[8]，控制高鈣血癥，可以改善骨轉(zhuǎn)運(yùn)，提高骨生成率，并可減少相關(guān)的血管鈣化[8-9]。低轉(zhuǎn)運(yùn)骨病治療的一個(gè)重要措施是低鈣透析，Spasovski等[10]報(bào)道52例iPTH<100 pg/ mL的血透患者使用含鈣1.25 mmol/L透析液iPTH濃度較研究前明顯升高。本研究也觀察到，應(yīng)用低鈣透析后3個(gè)月iPTH濃度顯著升高，這可能是由于透析中鈣負(fù)荷減低，降低了高鈣對PTH分泌的抑制。同時(shí)，應(yīng)用低鈣透析后，患者血鈣濃度明顯下降，血磷濃度未見顯著變化，也為患者應(yīng)用含鈣磷結(jié)合劑和減少高血鈣導(dǎo)致的異位鈣化等提供了更好的條件。本研究中未觀察到患者應(yīng)用低鈣透析后出現(xiàn)嚴(yán)重不能耐受的低血壓、心律失常、肌肉痙攣等不良反應(yīng)，可見低鈣透析相對安全。

對于無動(dòng)力骨病診斷的金標(biāo)準(zhǔn)仍為骨活檢，表現(xiàn)為骨形成率和骨吸收率減低。但由于骨活檢為有創(chuàng)性檢查，臨床應(yīng)用較局限，而MHD患者iPTH濃度僅能部分反映骨組織學(xué)變化。研究[11]報(bào)道，iPTH<150 pg/ mL對低轉(zhuǎn)運(yùn)骨病的陽性預(yù)測值為83%，需結(jié)合其他骨代謝指標(biāo)綜合評估。本研究即是基于這一原因，對低轉(zhuǎn)運(yùn)骨病的MHD患者應(yīng)用低鈣透析后骨代謝指標(biāo)的變化進(jìn)行探討，全面了解低鈣透析對低轉(zhuǎn)運(yùn)骨病的影響。OC能反映成骨細(xì)胞的活性和骨轉(zhuǎn)換濃度[12]，是成熟成骨細(xì)胞合成的一種骨非膠原蛋白，且OC濃度與骨活檢骨組織形態(tài)學(xué)指標(biāo)呈顯著正相關(guān)[13]。PINP也是骨形成更為特異和敏感的指標(biāo)。β-CTX是I型膠原C端肽的主要成分，是評價(jià)破骨細(xì)胞活性和骨吸收的最有價(jià)值的指標(biāo)之一[12]。監(jiān)測CKD患者骨代謝指標(biāo)可以更好的評估治療效果，預(yù)測骨折風(fēng)險(xiǎn)[14]。本研究中患者OC、PINP、β-CTX濃度于應(yīng)用低鈣透析后1個(gè)月開始升高，是由于降低了高鈣對低轉(zhuǎn)運(yùn)骨病患者成骨和破骨作用的抑制作用，使骨代謝增強(qiáng)。筆者還觀察到OC、PINP、β-CTX濃度升高早于PTH升高，Hamano等[15]也得出類似結(jié)論，可見骨代謝變化與PTH變化不完全平行，成骨和破骨代謝改善早于PTH改善。相關(guān)分析顯示△OC、△β-CTX與基線PTH濃度呈正相關(guān)，因此治療前PTH濃度越低，治療后改善越差?；貧w分析中除基線PTH濃度外，糖尿病是PTH改善的獨(dú)立影響因素。這可能是由于糖尿病本身是低轉(zhuǎn)運(yùn)骨病的高發(fā)因素。糖尿病患者PTH濃度過低一方面是由于糖尿病可以直接損傷成骨細(xì)胞，減少骨的質(zhì)量；另一方面可通過抑制PTH分泌和增加骨膠原的晚期糖基化終末產(chǎn)物，誘導(dǎo)成骨細(xì)胞凋亡來減少骨轉(zhuǎn)運(yùn)和降低骨質(zhì)量[16]，因此伴有糖尿病的低轉(zhuǎn)運(yùn)骨病患者應(yīng)用低鈣透析效果較差[17]。既往有報(bào)道[18]PTH改善與患者血白蛋白濃度相關(guān)，但本研究未見類似結(jié)果，這可能與本研究對象營養(yǎng)狀況較好，基線白蛋白濃度較高有關(guān)。本研究還存在一些不足之處，如沒有設(shè)置對照組，入選前研究對象沒有進(jìn)行洗脫，均會(huì)對研究結(jié)果造成影響。

綜上，低鈣透析可以刺激iPTH分泌，改善低轉(zhuǎn)運(yùn)骨病的血液透析患者iPTH濃度，升高OC、PINP及β-CTX濃度，增加受抑制的骨代謝，提高患者生活質(zhì)量，是治療低轉(zhuǎn)運(yùn)骨病的有效方法。

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編輯陳瑞芳

Effects of lowering dialysate calcium concentration on mineral metabolism and bone turnover in patients with low level of parathyroid hormone on hemodialysis

Ma Lijie, Li Zhongxin, Liu Jing, Zhao Sumei*

(DepartmentofNephrology,BeijingChaoyangHospital,CapitalMedicalUniversity,Beijing100020,China)

【Abstract】ObjectiveTo observe the effect of dialysate with lowering calcium concentration on mineral metabolism and bone turnover in patients with low level of parathyroid hormone on hemodialysis.MethodsTotal 70 patients with iPTH<100 pg/mL were treated with DCa-1.25mmol/l dialysate for 1 year. Serum calcium, phosphorus, alkaline phosphatase(ALP) levels were determined by standard method. Their levels of serum intact parathyroid (iPTH), osteocalcin (OC), procollagen type I amino-terminal propeptide (PINP), β-crosslaps (β-CTX) were measured by Chemiluminescence. iPTH, OC, PINP, β-CTX, serum calcium, phosphorus, ALP were measured before and 1,3,6,12 months after the change of dialysate. ResultsAfter lowering D-Ca, serum iPTH levels progressively increased at 3 months(P<0.001), and serum OC, PINP, β-CTX levels increased at 1 months(P<0.001). In correlation analyses, the changes in OC and β-CTX correlated positively with baseline iPTH (OC ：r=0.673，P=0.037；β-CTX：r=0.651，P=0.020), and correlated negatively with age (OC ：r=-0.816，P<0.001；β-CTX：r=-0.718，P<0.001). In Logistic regression analysis, baseline iPTH, diabetes were independent factors of the improvement of iPTH level. ConclusionDialysate with lowering calcium concentration can improve PTH levels and stimulate bone metabolism.

【Key words】bone metabolism；low calcium dialysate；low parathyroid hormone；hemodialysis

(收稿日期：2015-12-25)

【中圖分類號】R 692

[doi：10.3969/j.issn.1006-7795.2016.02.023]

*Corresponding author， E-mail：zhaosumei1998@126.com

網(wǎng)絡(luò)出版時(shí)間：2016-04-1221∶14網(wǎng)絡(luò)出版地址：http://www.cnki.net/kcms/detail/11.3662.r.20160412.2114.058.html

· 臨床研究 ·