王　琳　袁海寧　賈竑曉　朱　虹　康玉春

(1. 北京鼓樓中醫(yī)醫(yī)院內(nèi)科病房, 北京 100089; 2.首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京安定醫(yī)院4區(qū),北京 100088; 3. 北京中醫(yī)藥大學(xué),北京 100029; 4.北京市朝陽(yáng)區(qū)第三醫(yī)院門診,北京 100025)

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“白虎消遲湯”治療遲發(fā)性運(yùn)動(dòng)障礙療效總結(jié)

王琳1袁海寧2*賈竑曉2，3朱虹2康玉春4

(1. 北京鼓樓中醫(yī)醫(yī)院內(nèi)科病房, 北京 100089; 2.首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京安定醫(yī)院4區(qū),北京 100088; 3. 北京中醫(yī)藥大學(xué),北京 100029; 4.北京市朝陽(yáng)區(qū)第三醫(yī)院門診,北京 100025)

【摘要】目的探討白虎消遲湯治療遲發(fā)性運(yùn)動(dòng)障礙的療效。方法共60例符合遲發(fā)性運(yùn)動(dòng)障礙診斷的患者隨機(jī)數(shù)字表法分入白虎消遲湯或異丙嗪治療組，療程8周，進(jìn)行隨機(jī)對(duì)照研究。使用異常不自主運(yùn)動(dòng)評(píng)定量表評(píng)定治療前后不自主運(yùn)動(dòng)的變化情況。采用陽(yáng)性和陰性綜合征量表 (Positive and Negative Syndrome Scale， PANSS)和不良反應(yīng)量表(Treatment Emergent Symptom Scale， TESS)進(jìn)行精神癥狀、藥物不良反應(yīng)的評(píng)定。對(duì)遲發(fā)性運(yùn)動(dòng)障礙的患者特征進(jìn)行統(tǒng)計(jì)描述。結(jié)果與使用異丙嗪組相比，白虎消遲湯可以明顯改善遲發(fā)性運(yùn)動(dòng)障礙的癥狀(P<0.05)，治療8周末癥狀改善更為明顯。兩組患者治療前后 PANSS、TESS量表分值差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。結(jié)論白虎消遲湯對(duì)遲發(fā)性運(yùn)動(dòng)障礙有療效。

【關(guān)鍵詞】遲發(fā)性運(yùn)動(dòng)障礙；中藥治療；白虎消遲湯；異丙嗪

遲發(fā)性運(yùn)動(dòng)障礙(tardive dyskinesias,TD)是抗精神病藥物治療過(guò)程中一種特殊而持久的錐體外系反應(yīng)。主要表現(xiàn)包括扭轉(zhuǎn)痙攣，角弓反張，斜頸，手足徐動(dòng)，舞蹈樣動(dòng)作等。一旦出現(xiàn)，治療較為困難，給患者帶來(lái)明顯的痛苦。臨床上常采用異丙嗪、銀杏葉制劑、維生素E等藥物治療遲發(fā)性運(yùn)動(dòng)障礙[1]，但僅僅少數(shù)患者有效，成為精神科治療的難點(diǎn)之一。王彥恒老中醫(yī)經(jīng)過(guò)數(shù)十年臨床探索，提出遲發(fā)性運(yùn)動(dòng)障礙屬于中醫(yī)“藥毒”的范疇，為熱毒傷陰所致，臨床上使用 “清熱養(yǎng)陰解毒”法(主方白虎消遲湯)治療，取得了較好療效。

為了系統(tǒng)總結(jié)王老的臨床經(jīng)驗(yàn)，對(duì)2011年至2014年間在首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京安定醫(yī)院中醫(yī)門診、鼓樓中醫(yī)院中醫(yī)門診治療的共60例遲發(fā)性運(yùn)動(dòng)障礙患者進(jìn)行了研究，觀察使用白虎消遲湯治療后遲發(fā)性運(yùn)動(dòng)障礙的變化情況，為遲發(fā)性運(yùn)動(dòng)障礙患者的中醫(yī)藥治療提供臨床依據(jù)。

1資料和方法

1.1臨床資料

1) 入組標(biāo)準(zhǔn)：所有研究對(duì)象均為2011年9月至2014年9月在首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京安定醫(yī)院、鼓樓中醫(yī)院名醫(yī)館就診的精神分裂癥患者。年齡18～80歲，根據(jù)國(guó)際疾病分類與診斷標(biāo)準(zhǔn)(International Classification of Diseases 10th Revision， ICD-10)[2]診斷為精神分裂癥。目前精神癥狀平穩(wěn)，陽(yáng)性和陰性癥狀量表 (Positive and Negative Syndrome Scale， PANSS)分值≤50分。治療過(guò)程中原有的抗精神病藥物不變。

2) TD 診斷工具與標(biāo)準(zhǔn)采用 Schooler和 Kane 制定的研究用持續(xù)性TD診斷標(biāo)準(zhǔn) :即異常不自主運(yùn)動(dòng)評(píng)定量表(Abnormal Involuntary Movement Scale， AIMS)至少 1項(xiàng)評(píng)分≥3分或至少2項(xiàng)評(píng)分>2分,且持續(xù)時(shí)間≥ 3個(gè)月。

3)排除標(biāo)準(zhǔn)：排除其他原因所致的口面部異常運(yùn)動(dòng)及伴有腦部器質(zhì)性疾病者，排除其他原因所致的不自主運(yùn)動(dòng)障礙。

1.2試驗(yàn)分組

將入組患者根據(jù)隨機(jī)數(shù)字表分至白虎消遲湯治療組或異丙嗪治療組。所有患者治療過(guò)程中原有的抗精神病藥物保持不變。白虎消遲湯為中藥湯劑，主要成分有菊花、丹參、生石膏、生地、葛根、茵陳。每日1劑，早晚分服。異丙嗪治療組合并使用異丙嗪治療，25毫克每日3次。

1.3觀察指標(biāo)及測(cè)定方法

在治療的基線、第4周末、第8周末采用國(guó)際常用的研究遲發(fā)性運(yùn)動(dòng)障礙的AIMS的分值變化來(lái)評(píng)估中藥治療遲發(fā)性運(yùn)動(dòng)障礙的療效；使用能全面覆蓋精神分裂癥癥狀的PANSS評(píng)定精神癥狀變化，使用美國(guó)國(guó)立精神衛(wèi)生研究院(the National Institute of Mental Health， NIMH)編制的不良反應(yīng)量表(Treatment Emergent Symptom Scale， TESS)進(jìn)行全面不良反應(yīng)的評(píng)估。

1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2結(jié)果

2.1患者一般資料

研究組(白虎消遲湯治療組)共30例，其中男性8例(26.7%)，女性22例(73.3%),平均年齡(33.8±16.1)歲；病程為7～240個(gè)月，中位數(shù)為58.7個(gè)月；開始治療時(shí)TD持續(xù)時(shí)間為3～48個(gè)月，中位數(shù)為6個(gè)月。中途失訪者1例。

對(duì)照組(異丙嗪治療組)共30例，其中男性13例(43.3%)；女性17例(56.7%)；患者平均年齡為(35.5±18.1)歲；病程為12～241月，中位數(shù)為56.4個(gè)月；在進(jìn)入研究前，患者的遲發(fā)性運(yùn)動(dòng)障礙持續(xù)時(shí)間從3～72個(gè)月不等，中位數(shù)為8.5個(gè)月。中途失訪者2例。

兩組患者的年齡、總病程、遲發(fā)性運(yùn)動(dòng)障礙持續(xù)時(shí)間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),兩組患者的性別構(gòu)成比差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

2.2治療不同時(shí)間點(diǎn)AIMS、PANSS、TESS分值比較

對(duì)于AIMS分值，分組和時(shí)間的差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(F分組=4.055，P分組<0.05；F時(shí)間=78.560,P時(shí)間<0.01)；而且時(shí)間與分組間有交互作用(F分組×?xí)r間=20.227,P分組×?xí)r間<0.01)。進(jìn)一步分析表明，中藥組從第4周起各時(shí)點(diǎn)AIMS分值較基線有顯著性下降，到第8周這種差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)；異丙嗪組第4周AIMS分值與基線比差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，第8周明顯下降(P<0.01)。進(jìn)行獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)的組間比較，兩組的基線AIMS分值差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，第8周治療組的 AIMS分值顯著低于對(duì)照組(P<0.017)。AIMS量表的減分值有臨床意義。詳見表1。

表1　合并中藥組與合并異丙嗪治療前后

*P<0.05，**P<0.01vscontrol group；##P<0.01vsbaseline; AIMS: Abnormal Involuntary Movement Scale.

對(duì)于PANSS量表分值，時(shí)間的差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(F時(shí)間=8.918,P時(shí)間<0.01)，分組的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(F分組=0.369，P>0.05)，時(shí)間和分組有交互作用(F分組×?xí)r間=3.210，P分組×?xí)r間<0.05)。進(jìn)一步分析表明，中藥組從第4周起各時(shí)點(diǎn)PANSS分值較基線降低(P<0.05)，到第8周降低更為明顯(P<0.01)；異丙嗪組第4周、第8周PANSS量表分值與基線相比差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。詳見表2。

表2　合并中藥組與合并異丙嗪治療前后PANSS分值比較

#P<0.05，##P<0.01vsbaseline; PANSS: Positive and Negative Syndrome Scale.

對(duì)于TESS量表分值，時(shí)間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(F時(shí)間=43.541,P時(shí)間<0.01),分組差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(F分組=0.173,P>0.05)，時(shí)間和分組有交互作用(F分組×?xí)r間=11.845,P分組×?xí)r間<0.01)。組內(nèi)比較，中藥組在第4周、第8周的TESS評(píng)分較基線均明顯降低，第8周TESS評(píng)分較第4周也明顯降低(P<0.01)，而西藥組在第4周、第8周TESS評(píng)分較基線有明顯降低，第8周較第4周差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。詳見表3。

表3　合并中藥組與合并異丙嗪治療前后TESS分值比較

##P<0.01vsbaseline； TESS: Treatment Emergent Symptom.

3討論

本研究顯示，與使用異丙嗪治療的患者相比，使用中藥湯劑白虎消遲湯治療的患者，遲發(fā)性運(yùn)動(dòng)障礙的改善更為顯著，治療的第4周末兩組患者的療效差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義和臨床意義，到了第8周這種差異持續(xù)而且更為明顯。中藥組治療前后PANSS減分值在4分以內(nèi)，缺乏臨床統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但是可以提示中藥組對(duì)于精神癥狀有潛在的改善作用。在治療的終點(diǎn)，研究組的藥物不良反應(yīng)有較對(duì)照組更少的趨勢(shì)，更有利于患者的康復(fù)。

根據(jù)中醫(yī)理論，白虎消遲湯之所以有效在于它針對(duì)于產(chǎn)生遲發(fā)性運(yùn)動(dòng)障礙的病機(jī)，“藥物毒邪，始發(fā)于胃，并發(fā)于脾，侵及臟腑，病勢(shì)多途，筋骨受損，傷正毀形，諸病皆生”[3-4]。即遲發(fā)性運(yùn)動(dòng)障礙的產(chǎn)生，與體內(nèi)藥物毒邪，損傷臟腑功能失調(diào)有關(guān)。其邪內(nèi)侵，首犯脾胃，最終損傷肝腎，肝腎不足，筋脈失養(yǎng)，出現(xiàn)遲發(fā)性運(yùn)動(dòng)障礙的癥狀群。故使用白虎消遲湯治之。白虎消遲湯為經(jīng)驗(yàn)方，其組成：菊花、丹參、生石膏、生地、葛根、茵陳。方中首選生石膏，清熱存津，清除毒熱之邪；陽(yáng)明熱盛必傷津液，故方中生地滋陰清熱，葛根清熱生津解痙，菊花、丹參、茵陳清熱涼血減毒，諸藥配伍下，使脾胃運(yùn)化功能正常，則脾胃所運(yùn)化津液內(nèi)升至頭面四肢，頭面的口、舌、頰三聯(lián)征，及四肢不自主的運(yùn)動(dòng)癥狀得到緩解。其中，對(duì)于20～45歲的患者，病程不超過(guò)半年者療效較為理想，其因是正氣津液受損程度較輕有關(guān)。

遲發(fā)性運(yùn)動(dòng)障礙發(fā)病機(jī)制有多種學(xué)說(shuō)，包括多巴胺受體超敏學(xué)說(shuō)、神經(jīng)毒性學(xué)說(shuō)、γ-氨基丁酸學(xué)說(shuō)、紋狀體功能紊亂學(xué)說(shuō)等[5]。其中之一為神經(jīng)毒性學(xué)說(shuō)，即多巴胺在中樞由單胺氧化酶代謝為二羥苯乙酸,然后再進(jìn)一步代謝為高香草酸。在前一步代謝中產(chǎn)生的副產(chǎn)品有過(guò)氧化氫,后者生成超氧自由基,對(duì)神經(jīng)細(xì)胞膜、蛋白質(zhì)以及其他細(xì)胞成分造成破壞,進(jìn)而導(dǎo)致神經(jīng)元功能異常，出現(xiàn)遲發(fā)性運(yùn)動(dòng)障礙。而現(xiàn)代藥理學(xué)研究已經(jīng)證實(shí)，白虎消遲湯中的主要成分均有抗氧化，清除自由基的作用，如生石膏有消炎作用[6]，菊花有抗氧化作用[7]，配伍生地中的總多酚，也有較強(qiáng)的抗氧化作用[8]；丹參酮對(duì)羥基自由基、超氧陰離子自由基以及亞硝酸鹽具有不同程度的清除能力[9], 茵陳的有效成分有抗氧化和保肝作用[10]。而葛根是一種生津清熱解痙的傳統(tǒng)中藥，主要含有葛根素、大豆黃酮苷、花生素等化學(xué)成分。具有較強(qiáng)的抗氧化等多種藥理活性[11]。以上藥物配伍，增加機(jī)體的抗氧化，清除自由基的作用，推測(cè)因此能改善遲發(fā)性運(yùn)動(dòng)障礙的癥狀。

遲發(fā)性運(yùn)動(dòng)障礙主要見于長(zhǎng)期服用大劑量抗精神病藥的患者，減量或停服后最易發(fā)生。Cloud等[12]回顧了其診所2006～2009年診斷的所有遲發(fā)綜合征患者，非典型抗精神病藥物導(dǎo)致遲發(fā)綜合征的風(fēng)險(xiǎn)較低，但仍然有一定風(fēng)險(xiǎn)——大約每年0.8%，而傳統(tǒng)抗精神病藥物的這一概率為5.4%。本研究中，引起遲發(fā)性運(yùn)動(dòng)障礙的藥物包括利培酮、奧氮平、齊拉西酮、帕利哌酮針劑、氨磺必利、阿立哌唑，涵蓋了大部分的非典型抗精神病藥物，提示臨床醫(yī)生應(yīng)該對(duì)患者用藥早期的耐受情況加以密切關(guān)注[13]。

美國(guó)神經(jīng)病學(xué)會(huì)在2013年發(fā)布了遲發(fā)性綜合征的循證治療指南，根據(jù)證據(jù)等級(jí)，主要推薦如下的治療措施[14]。氯硝西泮和銀杏葉可以改善癥狀，為B級(jí)證據(jù)。利培酮可能改善癥狀但是不作為推薦藥物；不推薦地爾硫卓作為TD的治療藥物(B級(jí)證據(jù))。不推薦加蘭他敏和二十碳五烯酸作為治療藥物(C級(jí)證據(jù))。其他的藥物治療措施包括肉毒素治療，電休克治療的證據(jù)尚不能支持或拒絕這些治療方式(U級(jí)證據(jù))。停用致病的藥物或?qū)⒌湫投喟桶肥荏w抑制劑改換成非典型多巴胺受體阻滯劑的臨床數(shù)據(jù)不足，尚不能采用或拒絕使用(U級(jí)證據(jù))。因此，遲發(fā)性運(yùn)動(dòng)障礙實(shí)為難治。

本研究使用白虎消遲湯治療有效，說(shuō)明遲發(fā)性運(yùn)動(dòng)障礙可以通過(guò)中藥得到治療，但對(duì)其潛在的機(jī)制需要進(jìn)一步加以藥理學(xué)和實(shí)驗(yàn)動(dòng)物學(xué)等的研究，使研究結(jié)果得到進(jìn)一步的推廣。

本研究的患者在治療8周時(shí)遲發(fā)性運(yùn)動(dòng)障礙的改善更為明顯，提示中藥治療需要長(zhǎng)程治療，方可逐漸恢復(fù)。由于遲發(fā)性運(yùn)動(dòng)障礙相對(duì)病例較少，本研究為小樣本單中心的研究，有可能對(duì)研究結(jié)果產(chǎn)生影響，因此本研究結(jié)論需要進(jìn)一步擴(kuò)大樣本量，進(jìn)行多中心雙盲對(duì)照研究，并延長(zhǎng)觀察時(shí)間來(lái)加以更好的驗(yàn)證。還需要對(duì)于白虎消遲湯的藥理作用機(jī)制加以深入研究，探討其療效與遲發(fā)性運(yùn)動(dòng)障礙發(fā)病原因的內(nèi)在聯(lián)系。

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編輯孫超淵

Therapeutic effect of the decoction of Baihuxiaochi combined with promethazine in the treatment of tardive dyskinesias

Wang Lin1, Yuan Haining2*, Jia Hongxiao2,3, Zhu Hong2, Kang Yuchun4

(1.InternistoftheGuLouHospitalofTraditionalChineseMedicineofBeijing,Beijing100089，China; 2.TheFouthWardofBeijingAndingHospital,CapitalMedicalUniversity,Beijing100088，China；3.BeijingUniversityofChineseMedicine,Beijing100029，China; 4.Out-patientDepartmentofBeijingChaoyangThirdHospital,Beijing100025，China)

【Abstract】ObjectiveTo observe the effect of the decoction of Baihuxiaochi combined with Promethazine in the treatment of tardive dyskinesias. MethodsTotally 60 cases of tardive dyskinesias were divided into the control group or study group randomly. The control group was treated with Promethazine, while study group with Chinese medicine. The scores of Abnormal Involuntary Movement Scale(AIMS)and Positive and Negative Syndrome Scale(PANSS)，Treatment Emergent Symptom Scale(TESS)were observed and compared.ResultsAfter treatment，the scores of AIMS in study group decreased significantly in contract with control group (P<0.01).The decrease of AIMS scores began in the fourth week and kept bigger till the end of study. While the scores of PANSS and TESS had not significantly changes at the ending point in contrast with contral group. ConclusionThe decoction of Baihuxiaochi could treat the tardive dyskinesias.

【Key words】tardive dyskinesias; Chinese medicine; the decoction of Baihuxiaochi; promethazine

(收稿日期：2015-02-26)

【中圖分類號(hào)】R 74

[doi：10.3969/j.issn.1006-7795.2016.02.021]

*Corresponding author， E-mail：yuanhaining@hotmail.com

基金項(xiàng)目：國(guó)家中醫(yī)管理局2012全國(guó)名老中醫(yī)藥專家傳承工作室建設(shè)項(xiàng)目([2012]149)，國(guó)家臨床重點(diǎn)?？?中醫(yī)專業(yè))建設(shè)項(xiàng)目(2100299)，國(guó)家中醫(yī)藥管理局“十二五”中醫(yī)藥重點(diǎn)學(xué)科([2012]174)， 中醫(yī)藥管理局科技發(fā)展基金項(xiàng)目(JJ2007-017)。This study was supported by National Natural Science Construction Program for Inheritance Office of National Famous Old Traditional Chinese Medicine Experts in 2012 ([2012]149), National Clinical Key Subject (Major of Chinese Medicine) Construction Project (2100299), Key Discipline of State Administration of Traditional Chinese Medicine in the ‘Twelfth Five-year’ Plan ([2012]174), State Administration of Traditional Chinese Medicine of People’s Republic of China(JJ2007-017).

網(wǎng)絡(luò)出版時(shí)間：2016-04-1221∶03網(wǎng)絡(luò)出版地址：http://www.cnki.net/kcms/detail/11.3662.r.20160412.2103.020.html

· 臨床研究 ·