何　方， 曹大偉， 劉超鋒， 侯明霞， 李　陽(yáng)， 孟　輝， 張新日

(山西醫(yī)科大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院呼吸科，太原　030001； *通訊作者，E-mail: ykdzxr61@163.com)

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呼吸內(nèi)科肺部真菌感染危險(xiǎn)因素分析

何方， 曹大偉， 劉超鋒， 侯明霞， 李陽(yáng)， 孟輝， 張新日*

(山西醫(yī)科大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院呼吸科，太原030001；*通訊作者，E-mail: ykdzxr61@163.com)

摘要：目的分析肺部真菌感染(PFI)的危險(xiǎn)因素，為PFI臨床防治提供依據(jù)。方法采用單因素分析、多因素Logistic回歸分析方法對(duì)86例PFI患者及89例非PFI患者的臨床資料進(jìn)行回顧性分析。結(jié)果PFI組與非PFI組患者的平均年齡、性別分布無(wú)明顯差異(P>0.05)。兩組患者的平均住院時(shí)間、吸煙史、慢性阻塞性肺疾病、留置尿管、中心靜脈置管、機(jī)械通氣、糖皮質(zhì)激素使用時(shí)間>2周、近期使用廣譜抗生素>2周和低蛋白血癥比較均有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P<0.05)。Logistic多因素回歸分析顯示：留置尿管(P=0.044，OR=3.142)、使用糖皮質(zhì)激素>2周(P=0.012，OR=3.369)、使用廣譜抗生素>2周(P=0.005，OR=3.138)和低蛋白血癥(P=0.018，OR=2.389)是發(fā)生肺部真菌感染的危險(xiǎn)因素。結(jié)論長(zhǎng)期使用糖皮質(zhì)激素、廣譜抗生素、留置尿管和低蛋白血癥是引起肺部真菌感染的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。

關(guān)鍵詞：肺部真菌感染；危險(xiǎn)因素；預(yù)防

肺部真菌感染(pulmonary fungal infection,PFI)是由真菌感染引起的肺部病變，但不包括其寄生和過(guò)敏兩種形式。近年來(lái)，隨著抗生素、糖皮質(zhì)激素和免疫抑制劑的廣泛應(yīng)用，以及各種侵襲性操作的不斷開(kāi)展，PFI發(fā)病率不斷增加[1]，由于其病情兇險(xiǎn)、誤診率高及病死率高等特點(diǎn)而受到廣大臨床醫(yī)師的重視。肺部真菌感染對(duì)患者影響巨大，診斷不及時(shí)可危及患者生命[2]。臨床早期診斷PFI的重點(diǎn)在于提高臨床醫(yī)生對(duì)危險(xiǎn)因素的警覺(jué)和認(rèn)知度。本文采用單因素分析和多因素Logistic回歸分析方法對(duì)符合條件的病例資料進(jìn)行分析，探討導(dǎo)致PFI發(fā)生的各種危險(xiǎn)因素。

1資料和方法

1.1臨床資料

選取2011-01～2015-06山西醫(yī)科大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院呼吸科住院患者共計(jì)175例，分為兩組。真菌感染組86例，其中，男59例，女27例，平均年齡為(66.19±14.17)歲。原發(fā)基礎(chǔ)病為呼吸系統(tǒng)疾病者有60例，風(fēng)濕免疫疾病7例，高血壓4例，糖尿病3例，血液系統(tǒng)疾病3例，腦血管疾病2例，腎移植1例，慢性淺表性胃炎1例，無(wú)基礎(chǔ)疾病者5例。選取同期住院的不符合PFI診斷的89例患者作為非真菌感染組，其中，男51例，女38例，平均年齡(69.38±14.27)歲。原發(fā)基礎(chǔ)病為呼吸系統(tǒng)疾病者有69例，血液系統(tǒng)疾病4例，風(fēng)濕免疫疾病2例，消化系統(tǒng)疾病2例，糖尿病2例，腦梗死1例，尿毒癥1例，無(wú)基礎(chǔ)疾病者8例。兩組患者的年齡、性別分布比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

1.2方法

采用回顧性病例對(duì)照研究方法對(duì)兩組患者的臨床資料進(jìn)行分析，納入的相關(guān)危險(xiǎn)因素包括：年齡、性別、吸煙史、住院天數(shù)、是否合并基礎(chǔ)疾病(COPD、糖尿病、高血壓、腦血管疾病)、是否進(jìn)行侵襲性操作(留置胃管、尿管、中心靜脈置管、機(jī)械通氣、氣管插管)、有無(wú)長(zhǎng)期使用免疫抑制劑、廣譜抗生素(靜脈應(yīng)用廣譜抗生素>2周)及糖皮質(zhì)激素(口服或靜脈應(yīng)用相當(dāng)于強(qiáng)的松0.5 mg/(kg·d)以上劑量的糖皮質(zhì)激素超過(guò)2周)、是否存在低蛋白血癥和粒細(xì)胞減少共計(jì)18項(xiàng)。

1.3診斷標(biāo)準(zhǔn)

以2007年中華醫(yī)學(xué)會(huì)呼吸病學(xué)分會(huì)感染學(xué)組制定的《肺真菌病診斷和治療專家共識(shí)》為依據(jù)確定診斷級(jí)別[3]。確診：至少一項(xiàng)宿主因素、肺部真菌感染的臨床特征、以及肺組織病理學(xué)依據(jù)；臨床診斷：至少一項(xiàng)宿主因素、肺部真菌感染的臨床特征、以及一項(xiàng)微生物學(xué)檢查依據(jù)。以上微生物學(xué)檢查依據(jù)包括：①合格痰標(biāo)本連續(xù)培養(yǎng)≥2次提示為同一菌株，且直接鏡檢發(fā)現(xiàn)菌絲。②1次支氣管肺泡灌洗液或血液標(biāo)本真菌培養(yǎng)陽(yáng)性。③1，3-β-D葡聚糖抗原試驗(yàn)(G試驗(yàn))或半乳甘露聚糖試驗(yàn)(GM試驗(yàn))連續(xù)2次陽(yáng)性。

1.4統(tǒng)計(jì)方法

2結(jié)果

2.1真菌感染情況

86例肺部真菌感染患者中確診7例，臨床診斷79例。確診患者中以肺穿刺活檢確診有4例(4.7%)，經(jīng)纖維支氣管鏡肺活檢確診有3例(3.5%)。臨床診斷患者中依靠痰培養(yǎng)檢出真菌者有69例(80.2%)，G試驗(yàn)陽(yáng)性者5例(5.8%)，GM試驗(yàn)陽(yáng)性3例(3.5%)，血培養(yǎng)和支氣管肺泡灌洗液培養(yǎng)陽(yáng)性各1例(1.2%)。

真菌感染組患者中檢出假絲酵母菌57例(66.3%)，曲霉菌15例(17.4%)，毛霉菌1例(1.5%)，其余13例未確定菌種。在假絲酵母菌屬中白色念珠菌有49例(86%),熱帶念珠菌3例(5.3%)，克柔念珠菌3例(5.3%)，光滑念珠菌2例(3.5%)。

2.2臨床表現(xiàn)

真菌感染組臨床表現(xiàn)無(wú)特異性，主要表現(xiàn)為咳嗽咳痰71例(82.6%)、發(fā)熱45例(52.33%)、呼吸困難50例(58.1%)、咯血12例(14.0%)，胸痛和干咳少見(jiàn)，各占4例(4.7%),肺部啰音65例(75.6%)。非真菌感染組中咳嗽咳痰70例(78.7%)、發(fā)熱39例(43.8%)、呼吸困難68例(70.3%)，咯血10例(11.2%),胸痛3例(3.4%)，干咳1例(1.1%)、肺部啰音65例(73.0%)。兩組臨床癥狀比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

2.3單因素分析

結(jié)果顯示，真菌感染組和非真菌感染組住院天數(shù)>7 d者、有吸煙史、慢性阻塞性肺疾病、留置尿管、中心靜脈置管、存在低蛋白血癥、機(jī)械通氣、糖皮質(zhì)激素和廣譜抗生素使用時(shí)間>2周差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；兩組患者的高血壓、糖尿病、腦血管疾病、粒細(xì)胞減少的發(fā)生率以及留置胃管、氣管插管和免疫抑制劑使用率比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05，見(jiàn)表1)。

2.4多因素Logistic回歸分析

采用Logistic回歸分析對(duì)上述單因素分析結(jié)果中P<0.05者進(jìn)行變量篩選。結(jié)果顯示：留置尿管、低蛋白血癥、長(zhǎng)期使用糖皮質(zhì)激素和廣譜抗生素是肺部真菌感染發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(見(jiàn)表2)。

3討論

肺部真菌感染(PFI)是深部真菌感染性疾病中最多見(jiàn)的一類，也是院內(nèi)真菌感染最常見(jiàn)的類型[4]。PFI具有病情進(jìn)展迅速，死亡率高，預(yù)后差等特點(diǎn)，其早期診斷是臨床上一個(gè)大難題，不能單憑實(shí)驗(yàn)室結(jié)果，還需結(jié)合宿主因素和臨床特征進(jìn)行綜合判斷[5]。宿主因素是指導(dǎo)致PFI發(fā)生的危險(xiǎn)因素，包括自身存在的基礎(chǔ)疾病、營(yíng)養(yǎng)不良、粒細(xì)胞缺乏以及體內(nèi)導(dǎo)管置入和接受過(guò)免疫抑制治療等，熟知這些危險(xiǎn)因素有助于早期診斷PFI[6]。然而，肺部真菌感染的危險(xiǎn)因素復(fù)雜且相互影響[7-9]，隨著研究地區(qū)及研究方法的不同，其結(jié)論尚可存在差異。國(guó)外研究報(bào)道了PFI好發(fā)于有血液病、惡性腫瘤、艾滋病或?qū)嶓w器官移植等存在嚴(yán)重免疫抑制的患者[10]。而在國(guó)內(nèi)，由于艾滋病、器官移植等相關(guān)循證醫(yī)學(xué)資料有限，PFI多發(fā)生于免疫功能正?；蜉p度受損的患者[11]。

表1真菌感染組與非感染組間的臨床特征的比較

Table 1Comparison of clinical features between patients with fungal infection and no fungal infection

危險(xiǎn)因素 PFI組(n=86)非PFI組(n=89) t/χ2P年齡(x±s,歲)66.19±14.1769.38±14.27-1.4860.139男性[例(%)]59(68.6)51(57.3)2.3780.123住院天數(shù)>7d[例(%)]78(90.7)71(79.8)3.9480.047吸煙史[例(%)]54(62.8)41(46.1)4.880.027慢性阻塞性肺疾病[例(%)]38(44.2)24(27.0)5.5830.018高血壓[例(%)]24(27.9)24(27.0)0.0190.889糖尿病[例(%)]15(17.4)10(11.2)1.3570.244腦血管疾病[例(%)]22(25.6)20(22.5)0.2320.630留置胃管[例(%)]15(17.4)9(10.1)1.9430.163留置尿管[例(%)]27(31.4)10(11.2)9.9110.002中心靜脈置管[例(%)]16(18.6)6(6.7)5.1870.023機(jī)械通氣[例(%)]19(22.1)9(10.1)4.4710.034氣管插管[例(%)]11(12.8)6(6.7)1.7690.184長(zhǎng)期使用免疫抑制劑[例(%)]6(7.0)2(2.2)2.0250.155使用糖皮質(zhì)激素>2周[例(%)]26(30.2)9(10.1)10.1750.001使用廣譜抗生素>2周[例(%)]39(45.3)16(18.0)14.395<0.001低蛋白血癥[例(%)]60(69.8)46(51.7)5.9030.015粒細(xì)胞減少[例(%)]7(8.1)2(2.2)2.7290.099

表2肺部真菌感染高危因素Logistic回歸分析

Table 2Logistic regression analysis of related risk factors for pulmonary fungal infection

變量BSEWaldχ2POROR95%CI留置尿管1.1450.5694.0480.0443.1421.030-9.582長(zhǎng)期使用糖皮質(zhì)激素>2周1.2150.4866.2430.0123.3691.299-8.735近期使用廣譜抗生素>2周1.1440.4107.7840.0053.1381.405-7.008低蛋白血癥0.8710.3675.6320.0182.3891.164-4.903

本研究經(jīng)Logistic多因素回歸分析提示，最后歸納出導(dǎo)致肺部真菌感染發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素包括：留置尿管、低蛋白血癥、使用糖皮質(zhì)激素和廣譜抗生素>2周。國(guó)外一項(xiàng)研究顯示了使用激素在肺部真菌感染發(fā)生中的重要性[12]。本研究納入的病例中激素的使用率達(dá)30%，結(jié)果提示使用激素大于2周者發(fā)生PFI的風(fēng)險(xiǎn)是對(duì)照組的3.369倍。糖皮質(zhì)激素不僅適用于支氣管哮喘及特發(fā)性肺間質(zhì)纖維化，也可輔助治療慢性阻塞性肺疾病急性加重期等。激素在減輕呼吸道癥狀、改善肺功能的同時(shí)能抑制白細(xì)胞趨化和吞噬能力、降低機(jī)體的抵抗力，從而增加感染的發(fā)生率[13]。因此，臨床使用糖皮質(zhì)激素時(shí)應(yīng)嚴(yán)格掌握指征和療程，若長(zhǎng)期使用，應(yīng)高度警惕真菌感染的發(fā)生。對(duì)于長(zhǎng)期吸入治療的患者，還需注意引起的口咽部霉菌感染的問(wèn)題。

本研究顯示，近期使用廣譜抗生素>2周是發(fā)生肺部真菌感染的重要危險(xiǎn)因素之一，OR值為3.138。有報(bào)道表明[14]，廣譜抗生素的應(yīng)用是發(fā)生肺部真菌感染最常見(jiàn)的危險(xiǎn)因素。長(zhǎng)期使用廣譜抗生素可引起菌群失調(diào)，微生態(tài)失衡，為真菌滋生、繁殖創(chuàng)造有利條件[15]。近年來(lái)由于種種原因，抗生素的不合理使用或?yàn)E用現(xiàn)象在我國(guó)普遍存在。據(jù)WHO資料[16]顯示，抗生素的使用率在我國(guó)住院群體中所占比例高達(dá)80%，其聯(lián)合應(yīng)用所占比例已至58%，這明顯超出國(guó)際上規(guī)定的抗生素使用標(biāo)準(zhǔn)。濫用抗生素給患者帶來(lái)的不可忽視的并發(fā)癥如延誤病情、細(xì)菌耐藥、二重感染等均提示我們，合理使用抗生素是當(dāng)前亟不可待的一項(xiàng)任務(wù)，尤其是在治療感染性疾病時(shí)應(yīng)針對(duì)性地用藥，把握好劑量和療程。

留置尿管是臨床上普遍使用的有創(chuàng)性操作之一，最常見(jiàn)于老年男性患者。本研究顯示PFI組以老年男性患者多見(jiàn)，占62.8%。由于其存在前列腺增生，又因一般情況差而不能耐受手術(shù)，使許多患者需要長(zhǎng)期留置尿管，而長(zhǎng)期留置尿管是導(dǎo)致泌尿系感染的最常見(jiàn)原因。留置尿管會(huì)破壞泌尿系的正常生理環(huán)境，削弱機(jī)體抵抗病原體入侵的能力[17]，可引發(fā)尿路真菌感染，也可在原有感染的基礎(chǔ)上引發(fā)新的感染。真菌在體內(nèi)若不能及時(shí)被防御系統(tǒng)清除，可快速繁殖，并經(jīng)淋巴管及血液循環(huán)擴(kuò)散引發(fā)肺部真菌感染[18]。雖然目前由尿路真菌感染引發(fā)肺部真菌感染的相關(guān)報(bào)道較少，但我們不能忽視任何一種誘發(fā)PFI的潛在因素。

此外，各種原因?qū)е碌臋C(jī)體蛋白質(zhì)合成減少、丟失過(guò)多或攝入不足等引起血清白蛋白低下在臨床上很常見(jiàn)。本研究中86例患者有60例存在低蛋白血癥，占病例數(shù)的69.8%。低蛋白血癥提示機(jī)體免疫力低下，容易誘發(fā)感染、多器官功能衰竭等并發(fā)癥[19]。所以，治療真菌感染除了應(yīng)用抗真菌藥物外，還應(yīng)積極糾正低白蛋白，給予充足的營(yíng)養(yǎng)支持治療，以提高患者免疫力。

總之，臨床工作中除了積極治療原發(fā)病以外，合理應(yīng)用糖皮質(zhì)激素和廣譜抗生素、減少侵襲性操作的次數(shù)、加強(qiáng)機(jī)體營(yíng)養(yǎng)是有效預(yù)防肺部真菌感染的主要環(huán)節(jié)。對(duì)于反復(fù)發(fā)熱、無(wú)特異性影像學(xué)表現(xiàn)且積極抗生素治療效果不佳的患者，若伴有以上危險(xiǎn)因素的出現(xiàn)，應(yīng)高度懷疑PFI的發(fā)生，盡早給予抗真菌治療，以降低患者死亡風(fēng)險(xiǎn)。

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Analysis of risk factors for pulmonary fungal infections in respiratory department

HE Fang，CAO Dawei，LIU Chaofeng，HOU Mingxia，LI Yang，MENG Hui，ZHANG Xinri*

(DepartmentofRespiration,FirstClinicalMedicalCollegeofShanxiMedicalUniversity,Taiyuan030001，China;*Correspondingauthor，E-mail:ykdzxr61@163.com)

Abstract：ObjectiveTo explore the risk factors of pulmonary fungal infection(PFI) and provide evidences for its clinical effective prevention and treatment.MethodsA retrospective case-control study was conducted in 86 cases of PFI and 89 cases of non-PFI. Single factor analysis method was used to select the risk factors,and multivariate Logistic regression analysis method was used to screen the independent risk factors of pulmonary fungal infections.ResultsThere was no significant difference in average age and sex between PFI group and non-PFI group. The length of hospital stay, smoking history，chronic obstructive pulmonary disease，indwelling catheter, central venous catheterization and mechanical ventilation，long duration of corticosteroid use>2 weeks，long use of broad-spectrum antibiotics>2 weeks，hypoproteinemia were related to the presence of PFI(P<0.05). Multivariate Logistic regression analysis showed that indwelling catheter(P=0.044，OR=3.142)，long duration of corticosteroid use>2 weeks(P=0.012，OR=3.369)，long use of broad-spectrum antibiotics>2 weeks(P=0.005，OR=3.138) and hypoproteinemia(P=0.018，OR=2.389) were the major risk factors for the occurrence of pulmonary fungal infection.ConclusionThe long-term use of corticosteroid and broad-spectrum antibiotics, indwelling catheter and hypoproteinemia may be the independent risk factors of pulmonary fungal infection.

Key words:pulmonary fungal infection；risk factors；prevention

[收稿日期：2015-11-10]

作者簡(jiǎn)介：何方，女，1990-05生，在讀碩士，E-mail：18835120533@163.com.

中圖分類號(hào)：R563

文獻(xiàn)標(biāo)志碼：A

文章編號(hào)：1007-6611(2016)02-0142-04

DOI：10.13753/j.issn.1007-6611.2016.02.009

基金項(xiàng)目：山西省科技成果推廣計(jì)劃資助項(xiàng)目(20140710)