金　華，王億平，胡順金，呂　勇，王　東，茅燕萍，曹恩澤，王琴琴，張　磊

(1.安徽中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院，安徽 合肥　230031；2.安徽中醫(yī)藥大學(xué)研究生部，安徽 合肥　230038)

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糖腎康顆粒對糖尿病腎病患者血清同型半胱氨酸及脂質(zhì)代謝紊亂的影響

金華1，王億平1，胡順金1，呂勇1，王東1，茅燕萍1，曹恩澤1，王琴琴2，張磊2

(1.安徽中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院，安徽 合肥230031；2.安徽中醫(yī)藥大學(xué)研究生部，安徽 合肥230038)

[摘要]目的觀察糖腎康顆粒對糖尿病腎病(diabetic nephropathy，DN)氣陰兩虛血瘀證患者血清同型半胱氨酸(homocysteine，Hcy)及脂質(zhì)代謝紊亂的干預(yù)作用。方法將60例DN氣陰兩虛血瘀證患者隨機分為試驗組和對照組各30例，在降壓治療基礎(chǔ)上，試驗組給予糖腎康顆粒沖服，對照組給予纈沙坦膠囊口服。治療16周后，檢測尿微量白蛋白/尿肌酐比值(urine albumin-to-creatinine ratio，UACR)、24 h尿蛋白(24-hour proteinuria，24hUpro)、血肌酐(serum creatinine, SCr)、估算腎小球濾過率(estimated glomerular filtration rate，eGFR)、血清Hcy、總膽固醇(total cholesterol,TC)、三酰甘油(triglyceride, TG)、低密度脂蛋白膽固醇(low density lipoprotein-cholesterol, LDL-C)、高密度脂蛋白膽固醇(high density lipoprotein-cholesterol, HDL-C)、載脂蛋白-A1(apolipoprotein A1, ApoA1)、載脂蛋白-B(apolipoprotein B, ApoB)。結(jié)果試驗組疾病療效顯著優(yōu)于對照組(P<0.05)。兩組患者治療后UACR、24hUpro、SCr均較治療前顯著降低(P<0.05)，eGFR較治療前顯著升高(P<0.05)；且試驗組治療后UACR和24hUpro降低值顯著大于對照組(P<0.05)。試驗組血清Hcy、TC、LDL-C、ApoB與治療前比較均顯著降低(P<0.05)，而對照組治療后血清Hcy、TC、LDL-C、ApoB均無明顯變化(P>0.05)，試驗組治療后Hcy、LDL-C、ApoB降低值顯著大于對照組(P<0.05)。結(jié)論糖腎康顆粒降低DN氣陰兩虛血瘀證患者蛋白尿、改善腎功能的作用機制與改善高半胱氨酸血癥和脂質(zhì)代謝紊亂有關(guān)。

[關(guān)鍵詞]糖尿病腎?。粴怅巸商撗鲎C；糖腎康顆粒；同型半胱氨酸；脂質(zhì)代謝紊亂

糖尿病腎病(diabetic nephropathy，DN)是糖尿病主要微血管并發(fā)癥之一，是導(dǎo)致終末期腎病和心血管事件的主要病因之一，嚴(yán)重危害著人類健康。近年來研究證實，同型半胱氨酸(homocysteine，Hcy)水平升高和脂質(zhì)代謝紊亂與糖尿病及其微血管并發(fā)癥、慢性腎臟病等疾病高度相關(guān)[1-2]；高同型半胱氨酸血癥(hyperhomocysteinemia，HHcy)也是導(dǎo)致脂質(zhì)代謝紊亂的重要因素之一[3]。國家中醫(yī)藥管理局第3批老中醫(yī)藥專家學(xué)術(shù)繼承指導(dǎo)工作導(dǎo)師曹恩澤提出，氣陰兩虛、瘀血阻絡(luò)是早中期DN的基本病機，并研制出具有益氣養(yǎng)陰、化瘀通絡(luò)功效的糖腎康顆粒，10余年來運用于臨床治療DN，取得良好療效[4-5]。本研究將進(jìn)一步觀察糖腎康顆粒對DN患者血清Hcy及脂質(zhì)代謝紊亂的影響，為其臨床應(yīng)用提供依據(jù)。

1臨床資料

1.1診斷標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1DN診斷標(biāo)準(zhǔn)參照2007年中華中醫(yī)藥學(xué)會腎病分會制定的《糖尿病腎病診斷、辨證分型及療效評定標(biāo)準(zhǔn)》[6]。①有確切的糖尿病病史，病程常在6～10年以上；②尿白蛋白排出率(urinary albumin excretion, UAE)在6個月內(nèi)連續(xù)2次大于20 μg/min，即24 h尿蛋白(24-hour proteinuria，24hUpro)大于30 mg，甚至顯性蛋白尿(24hUpro>0.5 g)或有腎病綜合征的臨床特點；③伴有高血壓，眼底可發(fā)現(xiàn)微血管瘤；④排除原發(fā)性高血壓、心功能衰竭、泌尿系感染、酮癥酸中毒等引起尿蛋白增加的因素。

1.1.2氣陰兩虛血瘀證診斷標(biāo)準(zhǔn)[6]倦怠乏力，頭暈耳鳴，氣短懶言，心悸，自汗、盜汗，心煩失眠，口渴喜飲，肢體麻木或疼痛，肌膚甲錯，舌質(zhì)暗紅或有瘀斑，苔少，脈濡細(xì)或細(xì)數(shù)無力。

1.2納入標(biāo)準(zhǔn)①年齡40～70歲；②符合DN診斷標(biāo)準(zhǔn)；③中醫(yī)辨證為氣陰兩虛血瘀證；③空腹血糖≤7.0 mmol/L，糖化血紅蛋白≤7.0%；④尿微量白蛋白/尿肌酐比值(urine albumin-to-creatinine ratio，UACR)>30 mg/g和24hUpro<3.5 g，連續(xù)兩次以上；⑤估算腎小球濾過率(estimated glomerular filtration rate，eGFR)≥30 mL/min；⑥急劇加重因素如感染、高血壓、電解質(zhì)紊亂、代謝性酸中毒得到有效控制(收縮壓<140 mmHg，舒張壓<90 mmHg，血鉀<5.5 mmol/L)；⑦入組前未使用血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑/血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑、苯磺酸氨氯地平治療者，或已經(jīng)過2周洗脫期。

1.3排除標(biāo)準(zhǔn)(1)年齡小于40或大于70歲患者；(2)24hUpro≥3.5 g；(3)有原發(fā)性腎臟疾病、可引起蛋白尿的其他系統(tǒng)性疾病，或合并其他內(nèi)分泌、代謝性疾病史；(4)既往心肌梗死、心絞痛病史，或近期3個月內(nèi)有其他心腦血管事件；(5)肝功能損害：丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶和(或)天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶超過正常范圍2倍以上；(6)近1月內(nèi)有糖尿病酮癥酸中毒及泌尿系統(tǒng)感染者；(7)孕婦或哺乳期患者；(8)無法合作者，如精神病患者；(9)既往3個月內(nèi)使用皮質(zhì)類固醇、非類固醇類抗炎藥或免疫抑制劑；(10)已知對該研究中某種藥物過敏者；(11)參加其他臨床試驗者。

1.4終止試驗標(biāo)準(zhǔn)發(fā)生下列情況時受試者應(yīng)退出試驗：①出現(xiàn)嚴(yán)重不良事件者，如嚴(yán)重感染、糖尿病急性并發(fā)癥(糖尿病酮癥酸中毒、高滲性非酮癥糖尿病昏迷等)，腎功能惡化需進(jìn)行透析、藥物無法糾正的心力衰竭、嚴(yán)重的心律失常(需使用抗心律失常藥物)、尿毒癥腦病；②出現(xiàn)嚴(yán)重合并癥者；③嚴(yán)重違反試驗方案用藥者；④不能耐受藥物的不良反應(yīng)，要求退出研究；⑤失訪或自行退出試驗者；⑥其他情況，如發(fā)生妊娠者。

1.5一般資料60例研究對象均為安徽中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院2012年1月至2014年12月腎內(nèi)科病房及門診患者，采用隨機數(shù)字表法，根據(jù)入組順序編號隨機分為試驗組和對照組各30例，對照組男18例，女12例，試驗組男16例，女14例。兩組在性別、年齡、病程、eGFR、24hUpro、UACR比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(性別：χ2=0.271，P=0.602；年齡：t=-1.10，P=0.276；病程：Z=-0.352，P=0.725；eGFR:t=-0.125，P=0.901；24hUPro：Z=-0.584，P=0.559；UACR：Z=-0.451，P=0.652)，具有可比性，見表1。另選取同期在安徽中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院參加體檢的健康人群20例作為正常組，均無糖尿病、慢性腎臟病、高血壓、冠心病等病史。

表1　對照組和試驗組患者一般資料比較±s)

2方法

2.1治療方法

2.1.1試驗組服用糖腎康顆粒(由黃芪、太子參、生地黃、丹參、全蝎、大黃等藥物組成，由安徽省中醫(yī)院制劑中心制成，每袋顆粒劑10 g)，每次1包，每日3次，溫水沖服。

2.1.2對照組服用纈沙坦膠囊(北京諾華制藥有限公司生產(chǎn))，每日80 mg。應(yīng)用2周后復(fù)查血鉀、腎功能，若血肌酐(serum creatinine, SCr)升高超過基礎(chǔ)值30%，血鉀大于5.5 mmol/L者，參照“終止試驗標(biāo)準(zhǔn)”中相關(guān)內(nèi)容執(zhí)行。

2.1.3控制血壓對于合并高血壓患者給予降壓治療，包括低鹽飲食和藥物控制。藥物選擇方面，參照美國《成人高血壓管理循證指南》[7]、《2010年中國高血壓防治指南》[8]等研究資料，確定血壓控制目標(biāo)為：晨測收縮壓<140 mmHg，舒張壓<90 mmHg(≥60歲患者晨測收縮壓<150 mmHg，舒張壓<90 mmHg)。若收縮壓≥140 mmHg，舒張壓≥90 mmHg(≥60歲患者晨測收縮壓≥150 mmHg，舒張壓≥90 mmHg)，給予鈣離子拮抗劑(除苯磺酸氨氯地平外)，若仍不達(dá)標(biāo)再加用利尿劑、β受體阻滯劑等。研究過程中不使用血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑類藥物或其他血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑類(除纈沙坦膠囊外)、苯磺酸氨氯地平等降壓藥物以防止對療效產(chǎn)生影響。

2.2指標(biāo)觀察兩組療程均為16周。分別于治療前及治療后每8周檢測以下指標(biāo)：①尿蛋白測定：微量白蛋白尿患者檢測UACR；臨床顯性蛋白尿患者檢測24hUpro。②腎功能：SCr、eGFR(用慢性腎臟病流行病學(xué)協(xié)作公式進(jìn)行計算)。③Hcy和血脂代謝指標(biāo)：全自動生化分析儀檢測血清Hcy和總膽固醇(total cholesterol, TC)、三酰甘油(triglyceride, TG)、低密度脂蛋白膽固醇(low density lipoprotein-cholesterol, LDL-C)、高密度脂蛋白膽固醇(high density lipoprotein-cholesterol, HDL-C)、載脂蛋白-A1(apolipoprotein A1, ApoA1)、載脂蛋白-B(apolipoprotein B, ApoB)。

2.3疾病療效評價標(biāo)準(zhǔn)[6]①顯效：UACR或24hUpro降至正常(UACR<30 mg/g、24hUpro<0.2 g)或下降≥50%。②有效：UACR或24hUpro下降≥20%。③無效：各項指標(biāo)達(dá)不到以上標(biāo)準(zhǔn)。

3結(jié)果

3.1兩組疾病療效比較兩組疾病療效的分布比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，結(jié)合平均秩次可以認(rèn)為試驗組療效明顯優(yōu)于對照組。見表2。

表2　兩組疾病療效比較

3.2試驗組與對照組患者治療前后UACR、24hUpro、SCr、eGFR比較治療前，試驗組與對照組患者UACR、24hUpro、SCr、eGFR比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。治療后，兩組患者UACR、24hUpro、SCr均較治療前顯著降低(P<0.05)，eGFR顯著升高(P<0.05)；且試驗組治療前后UACR、24hUpro、SCr和eGFR差值顯著大于對照組(P<0.05)。見表3。

3.3正常組與病例組(對照組+試驗組)患者治療前血清Hcy和血脂水平比較病例組和正常組治療前Hcy、TC、HDL-C、ApoA1和ApoB水平比較，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)；兩組治療前TG和LDL-C比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。見表4。

3.4對照組和試驗組治療前后Hcy和血脂水平比較治療前對照組和試驗組Hcy和各項血脂水平比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。對照組治療前后Hcy、TC、TG、LDL-C、HDL-C、ApoA1和ApoB水平比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；試驗組治療后Hcy、TC、LDL-C和ApoB水平較治療前顯著降低(P<0.05)，TG、HDL-C和ApoA1水平較治療前無顯著變化(P>0.05)。試驗組治療前后Hcy、LDL-C和ApoB差值顯著大于對照組(P<0.05)。見表5。

表3　試驗組與對照組患者治療前后UACR、24hUpro、SCr和eGFR比較

注：與同組治療前比較，*P<0.05；與對照組差值比較，#P<0.05。

表4　正常組和病例組血清Hcy和血脂水平比較±s)

注：與正常組比較，△P<0.05。

表5　對照組和試驗組治療前后血清Hcy及血脂水平比較±s)

注：與同組治療前比較，*P<0.05；與對照組差值比較，#P<0.05。

4討論

DN是由于糖尿病全身代謝紊亂所引起的腎臟損傷性疾病，屬于糖尿病的主要微血管并發(fā)癥。其中脂質(zhì)代謝紊亂和HHcy與DN之間的關(guān)系非常密切。腎臟的脂質(zhì)沉積與脂質(zhì)腎毒性可以促進(jìn)腎臟疾病的進(jìn)展，即“脂質(zhì)腎毒性”學(xué)說[9]；新近研究也證實，脂質(zhì)可以導(dǎo)致腎小球系膜增殖，小管上皮細(xì)胞損傷，從而導(dǎo)致腎臟損害持續(xù)加重[10]。

Hcy是一種含硫基非必需氨基酸，是甲硫氨酸代謝的中間產(chǎn)物，為損傷性氨基酸，可直接造成血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷及平滑肌細(xì)胞增生。研究資料[11]表明，HHcy是早期DN的獨立危險因素，Hcy水平升高與UAE及DN有關(guān)，Hcy是獨立于高血壓、糖尿病、蛋白攝入和腎功能之外的影響尿蛋白排泄的因素，出現(xiàn)微量白蛋白尿患者的基線血漿Hcy水平明顯高于未出現(xiàn)微量白蛋白尿者。國內(nèi)一項共納入16個研究，包括1 420例研究對象的Meta分析表明，糖尿病合并血管并發(fā)癥者Hcy水平明顯高于健康人群，國外研究同樣證明了血漿Hcy水平與糖尿病及其血管并發(fā)癥關(guān)系密切[12]。

Hcy導(dǎo)致糖尿病微血管損傷、蛋白尿加重的機制還不是很清楚，HHcy促進(jìn)脂質(zhì)過氧化及對脂質(zhì)代謝紊亂的影響可能是其重要機制之一[13]。Hcy含活潑自由巰基，可以自身氧化生成以二硫鍵結(jié)合的同型半胱氨酸及O2-，后者再經(jīng)超氧化物歧化酶催化生成H2O2，O2-和H2O2除直接細(xì)胞毒作用外，還可以引起脂質(zhì)過氧化，破壞生物膜，氧化修飾LDL，生成氧化型LDL，從而削弱HDL、膽固醇的功能，促進(jìn)單核巨噬細(xì)胞和血管平滑肌細(xì)胞不受負(fù)反饋抑制，吞噬脂質(zhì)而轉(zhuǎn)變?yōu)榕菽?xì)胞，導(dǎo)致脂質(zhì)條紋病變和纖維斑塊的形成，促進(jìn)血管內(nèi)皮與腎臟的損傷[14-15]。HHcy還可以通過調(diào)控脂代謝相關(guān)基因ERO1α DNA甲基化而導(dǎo)致肝臟脂質(zhì)代謝紊亂[16]。而通過調(diào)節(jié)血脂治療后，血漿Hcy亦有顯著下降，提示脂質(zhì)代謝紊亂與HHcy有著密切聯(lián)系[17]。

DN可歸屬于中醫(yī)學(xué)“消渴”“水腫”“腎消病”等范疇。前期研究[18-19]認(rèn)為，氣陰兩虛為DN的基本病機，瘀血阻絡(luò)貫穿其病程始終。DN病變早期，燥熱之邪熾盛，傷津耗氣，以氣陰虧虛之候為主。腎為水臟，司開闔，主封藏，腎虧則水失所主，發(fā)為水腫；開闔失司則溺毒、水邪內(nèi)留而易形成水濕痰濁之邪。同時，在DN發(fā)展過程中，瘀血阻絡(luò)貫穿于疾病始終，更是產(chǎn)生并發(fā)癥的病理基礎(chǔ)。陰虛血行澀滯，氣虛無力運血，以及“久病必瘀”“久病入絡(luò)”等都是形成瘀血的原因，這與DN患者出現(xiàn)的腎小球硬化、腎小管萎縮、間質(zhì)纖維化等基本病理變化而導(dǎo)致的腎內(nèi)高凝狀態(tài)是一致的。因此，在DN早中期階段的主要病機特點為氣陰兩虛、瘀血阻絡(luò)，而益氣養(yǎng)陰、化瘀通絡(luò)法為其主要治療原則。糖腎康顆粒中，黃芪、太子參、生地黃等益氣養(yǎng)陰，丹參、全蝎等活血通絡(luò)，大黃祛瘀降濁。全方針對DN的全程病機，達(dá)標(biāo)本兼治之功。

本研究結(jié)果顯示，DN患者血清Hcy、TC和ApoB均顯著高于正常人群，而HDL-C、ApoA1均顯著低于正常人群，證實DN患者存在HHcy和脂質(zhì)代謝紊亂。ApoA1是HDL-C的主要載脂蛋白成分，是卵磷脂膽固醇轉(zhuǎn)酰酶的活化劑，能夠使膽固醇轉(zhuǎn)化為膽固醇酯，促進(jìn)膽固醇的運輸及調(diào)節(jié)HDL-C代謝，后者具有抗動脈粥樣硬化作用，能清除周圍組織中膽固醇[20]，并抑制動脈平滑肌細(xì)胞攝取LDL-C，從而防止膽固醇在細(xì)胞內(nèi)過多堆積[21]。ApoB主要存在于LDL-C和乳糜微粒中，是LDL-C的主要載脂蛋白(占98%)，在運輸內(nèi)源性膽固醇及LDL-C的代謝中起重要作用[22]，后者是引起動脈粥樣硬化的主要危險因素。本研究還發(fā)現(xiàn)，DN患者的脂質(zhì)代謝紊亂與正常人群相比較，主要體現(xiàn)在LDL-C、TC、ApoB等動脈粥樣硬化危險性因子增加，而HDL-C、ApoA1保護(hù)性因子降低。

糖腎康顆粒具有降低DN氣陰兩虛血瘀證患者蛋白尿、改善腎功能的作用，其降低蛋白尿作用和疾病療效均優(yōu)于纈沙坦膠囊；糖腎康顆粒還能夠顯著降低DN氣陰兩虛血瘀證患者的Hcy和LDL-C、ApoB水平，在降低Hcy、LDL-C、ApoB方面均優(yōu)于纈沙坦膠囊。上述結(jié)果提示，糖腎康顆粒對DN氣陰兩虛血瘀證患者具有良好的臨床療效，其作用機制與改善HHcy和脂質(zhì)代謝紊亂有密切關(guān)系，其中對血脂成分的影響主要為降低LDL-C、TC等動脈粥樣硬化危險因素。

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Effects of Tangshenkang Granule on Serum Homocysteine and Lipid Metabolism Disorders in Patients with Diabetic Nephropathy

JINHua1,WANGYi-ping1,HUShun-jin1,LYUYong1,WANGDong1,MAOYan-ping1,CAOEn-ze1,WANGQin-qin2,ZHANGLei2

(1.TheFirstAffiliatedHospitalofAnhuiUniversityofChineseMedicine,AnhuiHefei230031,China; 2.GraduateDivision,AnhuiUniversityofChineseMedicine,AnhuiHefei230038,China)

[Abstract]ObjectiveTo observe the effects of Tangshenkang Granule on serum homocysteine (Hcy) and lipid metabolism disorders in diabetic nephropathy (DN) patients with deficiency of both qi and yin and blood stasis. MethodsA total of 60 DN patients with deficiency of both qi and yin and blood stasis were randomly and equally divided into experimental group and control group. On the basis of antihypertensive therapy, the experimental group was orally given Tangshenkang Granule, while the control group was orally given valsartan capsules. After 16 weeks of treatment, the following indices were measured for both groups: urine albumin-to-creatinine ratio (UACR), 24-hour urinary protein (24hUPro), serum creatinine (SCr), estimated glomerular filtration rate (eGFR), serum Hcy, total cholesterol (TC), triglyceride (TG), low-density lipoprotein cholesterol (LDL-C), high-density lipoprotein cholesterol (HDL-C), apolipoprotein A1, and apolipoprotein B (ApoB). ResultsThe experimental group had a significantly better clinical outcome than the control group (P<0.05). After treatment, both groups showed significant decreases in UACR, 24hUP, and SCr (P<0.05) and an increase in eGFR (P<0.05), and the experimental group had significantly greater decreases in UACR and 24hUPro than the control group (P<0.05). After treatment, there were significant decreases in serum Hcy, TC, LDL-C, and ApoB for the experimental group (P<0.05), but not the control group (P>0.05). And the experimental group had significantly greater decreases in Hcy, LDL-C, and ApoB than the control group (P<0.05). ConclusionFor DN patients with deficiency of both qi and yin and blood stasis, Tangshenkang Granule can reduce proteinuria and improve renal function. Its mechanism of action may be related to reducing hyperhomocysteinemia and lipid metabolism disorders.

[Key words]Diabetic nephropathy; Deficiency of both qi and yin and blood stasis; Tangshenkang Granule; Homocysteine; Lipid metabolism disorder

(收稿日期：2016-03-22；編輯：姚實林)

[中圖分類號]R587.4[DOI]10.3969/j.issn.2095-7246.2016.02.011

通信作者：胡順金，565839441@qq.com

作者簡介：金華(1979-)，男，博士，主治醫(yī)師

基金項目：安徽省衛(wèi)生廳中醫(yī)藥科研課題(2012zy12)；安徽省高校省級自然科學(xué)研究項目(KJ2013Z172)