鄧興　胡鴻　游箭　廖運(yùn)國　文曉霞　趙曉偉

(川北醫(yī)學(xué)院第二臨床醫(yī)學(xué)院·南充市中心醫(yī)院影像科/介入放射科，四川 南充 637000)

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·論著·

TACE聯(lián)合微波消融治療原發(fā)性肝癌的效果分析*

鄧興胡鴻游箭廖運(yùn)國文曉霞趙曉偉

(川北醫(yī)學(xué)院第二臨床醫(yī)學(xué)院·南充市中心醫(yī)院影像科/介入放射科，四川 南充 637000)

【摘要】目的探討經(jīng)導(dǎo)管動脈化療栓塞術(shù)(TACE)聯(lián)合微波消融(PMCT)治療原發(fā)性肝癌的臨床價值。方法根據(jù)治療方法的不同將2012年7月～2015年7月隨訪資料完整的75例中晚期肝癌患者分為觀察組33例及對照組42例，對照組患者單純采用TACE治療，觀察組則采用TACE聯(lián)合微波消融治療，觀察手術(shù)前后兩組血清甲胎蛋白(AFP) 水平的變化，影像學(xué)檢查(B超、CT、MRI)測量肝癌病灶直徑等指標(biāo)，隨訪1、3、6、12、24月和36月存活率。結(jié)果與對照組相比，觀察組療效明顯提升、不良反應(yīng)發(fā)生率顯著下降、生存期延長，無出血、腫瘤破裂及肝功能衰竭等嚴(yán)重并發(fā)癥發(fā)生。結(jié)論TACE 聯(lián)合微波消融治療原發(fā)性肝癌安全有效，并發(fā)癥少，符合腫瘤微創(chuàng)、綜合治療理念，是中晚期肝癌患者較理想臨床治療方法。

【關(guān)鍵詞】原發(fā)性肝癌；經(jīng)導(dǎo)管動脈化療栓塞術(shù)；微波消融

肝癌是我國最常見的惡性腫瘤之一，具有生長快、轉(zhuǎn)移早等特點，近年來肝癌的發(fā)病率和死亡率逐年增高。綜合介入治療現(xiàn)已成為不能手術(shù)肝癌患者的重要治療手段，與單一介入療法相比較，可明顯改善肝癌患者的預(yù)后，延長患者的生存期[1，2]。其中經(jīng)導(dǎo)管動脈化療栓塞術(shù)(transcatheter arterial chemoembolization，TACE)是治療不能手術(shù)切除肝癌的首選方法,但存在遠(yuǎn)期生存率低等問題[3]。結(jié)合局部肝癌治療技術(shù)如無水乙醇注射(percutaneous ethanol injection，PEI)、射頻消融(radiofrequency ablation，RFA)、微波消融 (percutaneous micro-wave coagulation therapy，PMCT)、冷凍消融(cryoablation，CA)和高強(qiáng)度聚焦超聲(high intensity-focus ultrasound，HIFU)等因其具有創(chuàng)傷小、恢復(fù)快、療效顯著等優(yōu)勢在臨床已得到廣泛應(yīng)用[4-7]，回訪資料顯示利用TACE聯(lián)合PMCT治療原發(fā)性肝癌臨床療效較好。

1材料與方法

1.1臨床資料收集自2012年7月～2015年7月期間，在我院住院并經(jīng)臨床、實驗室檢查、影像學(xué)和/或病理檢查確診為原發(fā)性肝癌并接受TACE/聯(lián)合微波消融治療的75例患者，隨機(jī)分為觀察組33例和對照組42例，患者術(shù)前甲胎蛋白不同程度升高，>2000ug/L 10例，1000-2000ug/L 7例，200-1000ug/L6例，另外6例患者中部分術(shù)前腫瘤標(biāo)記物CA19-9明顯升高，6例患者術(shù)前各項腫瘤標(biāo)記物未見明顯升高。診斷標(biāo)準(zhǔn)參照2011年9月“第十三屆全國肝癌學(xué)術(shù)會議”肝癌診斷相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)。病例入選標(biāo)準(zhǔn)：①經(jīng)臨床、影像(B超、CT、MRI)活/或病理明確診斷為原發(fā)性肝癌。②肝癌巴塞羅那分期(BCLC)為A、B或C期。③肝功能為Child-Pugh A或B級。④已失去外科手術(shù)切除指征或因患者年齡較大手術(shù)風(fēng)險較高或者患者不愿意行外科手術(shù)治療。

1.2方法

1.2.1主要治療設(shè)備及材料德國西門子公司全數(shù)字化通用型平板血管造影系統(tǒng)(8軸落地式全方位機(jī)器人-Artis Zeego)；GE公司ADVANTX LCV+數(shù)字減影血管造影機(jī)；西門子SOMATOM Spirit 雙層螺旋CT；德國西門子公司超高端多層螺旋CT(雙源CT)；南京億高公司ECO-100型水冷型微波治療儀；單極微波天線(18G)；常規(guī)介入器械、栓塞劑及化療藥。

1.2.2治療方法每例患者在獲得確診后，術(shù)前評估無手術(shù)禁忌證，并由患者/及家屬簽署手術(shù)知情同意書。①對照組采用TACE治療使用Seldinger穿刺技術(shù)，將5-F導(dǎo)管沿股動脈送入腹腔干/腸系膜上動脈造影，明確腫瘤供血動脈后，選擇性或超選擇進(jìn)入腫瘤供血動脈，緩慢注射化療藥物5-氟尿嘧啶 (5-FU)600mg，順鉑(DDP)40～80mg，絲裂霉素C(MMC)10～20mg/表柔比星20～40mg和碘化油乳劑(表柔比星20mg與碘化油10～30ml混勻，視病灶大小5～30ml)對腫瘤血管進(jìn)行栓塞，根據(jù)情況加用明膠海綿顆粒強(qiáng)化栓塞。②觀察組采用TACE聯(lián)合PMCT治療TACE術(shù)后1-2W復(fù)查CT，了解病灶區(qū)域碘化油沉積、病灶數(shù)量并決定下一步微波治療時間及穿刺路徑。根據(jù)初診及復(fù)查CT片初步判斷腫瘤消融數(shù)量及穿刺路徑。術(shù)前半小時給予杜冷丁80mg、地西泮5mg肌肉注射。患者取仰臥位或側(cè)臥位，吸氧并行心電監(jiān)測生命體征，在體表貼定位標(biāo)記線后行CT掃描確定穿刺點及穿刺路徑。使用微波消融針緩慢進(jìn)針， 重復(fù)CT掃描將微波消融針頭刺入預(yù)設(shè)靶點，根據(jù)腫瘤大小設(shè)定微波消融參數(shù)(預(yù)設(shè)功率55～70W，時間6～12min)?？勺们樾卸帱c多次治療，使消融范圍在腫瘤邊緣外約 0.5～1cm[8]，以確保腫瘤消融完全。術(shù)中觀察患者有無不適，可根據(jù)具體情況對癥治療。術(shù)后常規(guī)臥床24h 并予以吸氧、心電監(jiān)護(hù)監(jiān)測生命體征，并給予止血、預(yù)防感染、保肝、止痛及對癥治療。

2結(jié)果

2.1術(shù)后影像學(xué)檢查情況采用TACE術(shù)后所有病例1月復(fù)查CT可見病灶內(nèi)碘化油均有不同程度沉積，密實程度與術(shù)中DSA造影情況基本吻合，部分乏血供腫瘤病灶內(nèi)碘化油沉積欠佳(見圖1)。采用微波消融術(shù)中病灶CT值較術(shù)前均有不同程度減低，其中16例術(shù)后病灶內(nèi)立即出現(xiàn)氣體影(48.5%,16/33)。術(shù)后1～6月復(fù)查CT消融病灶 CT值均有顯著下降呈均勻一致低密度影，增強(qiáng)掃描未見強(qiáng)化，提示腫瘤壞死完全(見圖2～4)；同時11例病灶內(nèi)的碘化油沉積較消融前明顯濃聚(33.3%，11/33)，更進(jìn)一步加強(qiáng)了TACE的療效；術(shù)后3個月復(fù)查病灶明顯縮小17例(51.5%,17/33)，病灶無明顯變化5例(15.2%,5/33)。若存在殘余腫瘤組織可再次行TACE聯(lián)合PMCT或者單純PMCT治療。

2.2 AFP水平觀察組中21例術(shù)前甲胎蛋白(AFP)升高的患者，術(shù)后1月復(fù)查甲胎蛋白均有不同程度降低，其中6例術(shù)后甲胎蛋白恢復(fù)至正常水平(28.6%，6/21)，9例下降>60.0%(42.9%，9/21)，6例下降>30.0%(18.2%，7/21)。

2.3毒副反應(yīng)和并發(fā)癥觀察組33例PMCT術(shù)后，所有病人在術(shù)中及術(shù)后均感不同程度肝區(qū)疼痛不適，若腫瘤位于肝包膜下則疼痛更劇烈，其中2例病人因疼痛劇烈不能耐受疼痛術(shù)中采取靜脈全身麻醉，多數(shù)病人可在術(shù)后1-3天內(nèi)恢復(fù)；6例病人術(shù)后感惡心、嘔吐(18.2%，6/33)，5例出現(xiàn)輕到中度發(fā)熱(15.2%，5/33)，體溫最高為38.6℃，經(jīng)對癥治療后均能緩解；1例術(shù)后劇烈腹痛，呈疼痛-緩解-疼痛表現(xiàn)，復(fù)查CT提示并發(fā)膽道出血，再次肝動脈造影證實并明確靶血管后行栓塞止血成功(3.0%，1/33)。無手術(shù)相關(guān)死亡病例。

2.4隨訪情況依據(jù)患者接受首次介入治療的日期為起點，以月為單位計算，采用電話與門診隨訪相結(jié)合的方式，隨訪日期截止到2015年7月。隨訪時間為8～36個月，中位隨訪時間11個月，其中失訪5例，失訪率15.2%。觀察組中晚期HCC治療后生存時間4～36(15±0.4)個月，6月、12月總生存率分別為 97.0%(32/33)、84.8%(28/33)。顯著高于對照組(78.5%，33/42)、(64.2%，28/42)，截止隨訪結(jié)束，死亡15例(45.5%，10/33)，存活18例(54.5%，18/33)。見表1及圖5。

圖1TACE術(shù)后病灶內(nèi)少量碘化油沉積圖2、3、4微波消融術(shù)后1月、2月、6月，病灶完全液化壞死，液化壞死區(qū)超越病灶邊緣5mm

Figure 1Conventional TACE postoperative lesions within a small amount of iodized oil depositionFigure 2, 3, 4Microwave ablation after 1 month, 2 months, 6 month, was completely liquefied necrosis, liquefaction necrosis area beyond lesions edge 5 mm

表1　兩組患者術(shù)后生存情況比較(n)

圖5兩組患者生存時間曲線圖

Figure 5Survival time curve

3討論

3.1TACE與PMCT的治療機(jī)制肝癌的惡性程度較高，大多數(shù)在首次診斷時，已經(jīng)屬于中晚期，病死率較高，尤其是對于未經(jīng)治療的患者，平均生存期僅為2～6個月，而對于大肝癌患者經(jīng)手術(shù)治療后的 5 年復(fù)發(fā)率仍有40%～60%[9]。目前，在原發(fā)性肝癌的治療中，TACE被公認(rèn)為是無外科手術(shù)指征的中晚期肝癌患者的首選治療方法。該法是經(jīng)導(dǎo)管注入適當(dāng)?shù)幕熕幬?栓塞劑混懸液栓塞腫瘤供血動脈，以達(dá)到預(yù)期的治療目的。但是，由于腫瘤周邊部分以及纖維包膜上、包膜外浸潤的癌組織、子灶、門靜脈癌栓等以門靜脈供血為主[10]，TACE治療時血管不能完全栓塞，生成側(cè)支循環(huán)，另外血管閉塞、腫瘤乏血以及肝內(nèi)動靜脈瘺造成的化療藥物過快流失等均影響癌細(xì)胞的滅活，其遠(yuǎn)期生存率較低[11]。微波凝固消融主要是利用微波的熱效應(yīng)和惡性腫瘤細(xì)胞對熱的耐受能力比正常細(xì)胞差，局部加溫在39℃～55℃ 可致癌細(xì)胞停止分裂，腫瘤組織發(fā)生凝固性壞死。微波消融的療效和腫瘤血供的關(guān)系與TACE 相反，腫瘤的血供越少，微波的熱能流失越少，微波消融的熱效率就越高，療效也就越好[12]。

3.2TACE聯(lián)合PMCT治療優(yōu)勢TACE序貫聯(lián)合PMCT治療中晚期原發(fā)性肝癌可彌補(bǔ)單純TACE不能完全栓塞腫瘤血供，不能使腫瘤細(xì)胞達(dá)到完全壞死，結(jié)合PMCT治療，有利于發(fā)揮兩者各自的優(yōu)點，增加治療效果：①TACE序貫聯(lián)合PMCT，于消融前栓塞腫瘤血管，可阻斷或減少腫瘤局部區(qū)域的血液供應(yīng)，減少循環(huán)血流的“熱沉”作用[13]，增強(qiáng)消融療效，且微波固化消融的熱效應(yīng)可進(jìn)一步增加腫瘤組織對化療藥物的敏感性，促進(jìn)化療藥物對肝癌細(xì)胞的殺傷，增加TACE治療的治療效果[14]。②術(shù)前行TACE-DSA造影可以發(fā)現(xiàn)B超、CT、MRI等影像學(xué)檢查未能發(fā)現(xiàn)的肝內(nèi)微小轉(zhuǎn)移灶并進(jìn)行栓塞治療，同時碘油栓塞后起示蹤劑作用，有利于后續(xù)的微波凝固消融治療，使消融更精確、治療更徹底。③大量研究已經(jīng)證實，肝癌腫瘤局部和全身存在自發(fā)的和復(fù)雜的免疫反應(yīng)，包括T細(xì)胞反應(yīng)和對腫瘤各種相關(guān)性抗原刺激引起的體液反應(yīng)[15，16]，腫瘤細(xì)胞變性壞死后的分解產(chǎn)物具有抗原性，能誘導(dǎo)特異性細(xì)胞毒性T細(xì)胞的產(chǎn)生，增強(qiáng)細(xì)胞免疫功能; 消融殺死腫瘤細(xì)胞后可以減少腫瘤細(xì)胞分泌的免疫抑制因子;熱刺激作用下熱休克蛋白70合成增加，進(jìn)一步增加免疫細(xì)胞的抗原遞呈能力；改變T淋巴細(xì)胞亞群的分類增強(qiáng)免疫反應(yīng)[17]。有研究證實，微波消融原位徹底滅活了所有腫瘤組織，能消除腫瘤對免疫系統(tǒng)功能的抑制，同時增加抗原呈遞細(xì)胞數(shù)量，進(jìn)一步提高抗原提呈效率，微波消融腫瘤后機(jī)體CD8+T細(xì)胞和IFN-γ水平隨之升高[18]，進(jìn)而進(jìn)一步增強(qiáng)機(jī)體自身免疫力，加強(qiáng)療效。④TACE序貫聯(lián)合PMCT治療可減少TACE治療的頻次，從而有助于降低多次、反復(fù)的TACE治療對正常肝臟組織的損害等副作用。⑤觀察組部分病人術(shù)后復(fù)查CT病灶內(nèi)碘化油沉積較術(shù)前相比密實程度有所增加，可能進(jìn)一步增加TACE療效，但因病例數(shù)較少，需繼續(xù)觀察。

3.3不足微波凝固消融治療肝癌，方法簡單、安全、實用，患者痛苦小、凝固效果確切。但對于直徑 >5 cm的大肝癌患者，在三維空間上仍有可能出現(xiàn)治療漏洞而致治療不徹底，導(dǎo)致療效降低[19,20]。PMCT 雖然可以多點多次疊加，但仍然很難對腫瘤做到一次滅活，而殘余的腫瘤組織又會引起腫瘤的復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移[21]。另外，越來越多的研究表明，PMCT治療肝癌可能產(chǎn)生嚴(yán)重的并發(fā)癥，最常見的有出血、感染、腹腔臟器損傷、血氣胸、膽漏等[22,23]，本組出現(xiàn)1例并發(fā)膽道出血(行CT及血管造影明確并行栓塞治療止血成功)，其余未出現(xiàn)重大并發(fā)癥，而充分的術(shù)前準(zhǔn)備、術(shù)中熟練的操作和嚴(yán)格質(zhì)量控制的消融技術(shù)可以使并發(fā)癥發(fā)生率降至最低。

4結(jié)論

本文資料顯示，TACE聯(lián)合PMCT治療原發(fā)性肝癌可以彌補(bǔ)單純TACE或PMCT自身的缺陷，可減少多次TACE對正常肝臟組織的損害，兩者在治療上有很強(qiáng)的互補(bǔ)性，能加強(qiáng)對于腫瘤的療效，提高患者的生存期及生活質(zhì)量，同時可改善患者局部和全身的免疫功能；操作上也較為簡便，手術(shù)創(chuàng)傷及并發(fā)癥較外科手術(shù)明顯減小，術(shù)后恢復(fù)時間較外科手術(shù)切除明顯縮短，是一種安全有效，并發(fā)癥少，符合腫瘤微創(chuàng)、綜合治療理念，是中晚期肝癌患者較為理想的治療手段。

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Effectiveness analysis of TACE combined with percutaneous micro-wave coagulation therapy on primary liver cancer

DENG Xing,HU Hong,YOU Jian, et al

(DepartmentofMedicalImaging/InterventionalRadiology,TheSecondClinicalInstituteofNorthSichuanMedicalCollege,NanchongCentralHospital,Nanchong63700,Sichuan,China)

【Abstract】ObjectiveTo evaluate clinical value of transcatheter arterial chemoembolization (transcatheter arterial chemoembolization, TACE) and sequential combination microwave coagulation ablation (percutaneous micro-wave coagulation therapy, PMCT) on primary liver cancer. Methods 75 middle-late stage liver cancer patients were divided into observation group (n=33) and control group (n=42). The control group was treated with conventional treatment. The observation group was treated with microwave ablation therapy and conventional treatment. The serum AFP protein and diameter of liver lesions (ultrasound, CT, MRI) were observed. The patients followed up for 1 month, 3 months, 6 months, 12 months, 24 months and 36 months of survival. ResultsCompared that of control group, the incidence of adverse reactions, survival duration, hemorrhage, rupture of the tumor and liver failure, and other serious complications of observation group reduced. ConclusionTACE combined with microwave coagulation ablation is safe and effective for treatment of primary liver cancer.

【Key words】Primary liver neoplasms；Transcatheter arterial chemoembolization；Percutaneous micro-wave coagulation therapy; PMCT

(收稿日期：2015-12-01； 編輯： 陳舟貴)

【中圖分類號】R 735.7

【文獻(xiàn)標(biāo)志碼】A

doi：10.3969/j.issn.1672-3511.2016.04.021

通訊作者：游箭，教授，本刊編委，E-mail：cqjr1997@163.com

基金項目：四川省教育廳重點項目(11ZA188)