廖冬燕　屈澤強(qiáng)廣西中醫(yī)藥大學(xué)　530001南寧市明秀東路179號(hào)朱永蘋(píng)　奚錦要　廣西中醫(yī)藥大學(xué)附屬瑞康醫(yī)院　530011農(nóng)清棟　廣西中醫(yī)藥大學(xué)　530200

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雙側(cè)腦室注射STZ所致線(xiàn)粒體功能障礙對(duì)大鼠空間認(rèn)知及海馬神經(jīng)的影響

廖冬燕屈澤強(qiáng)*廣西中醫(yī)藥大學(xué)530001南寧市明秀東路179號(hào)
朱永蘋(píng)奚錦要廣西中醫(yī)藥大學(xué)附屬瑞康醫(yī)院530011
農(nóng)清棟廣西中醫(yī)藥大學(xué)530200

摘要目的：探討雙側(cè)腦室定位注射（intracerebroventricular injection，ICV）鏈脲佐菌素（STZ）所致線(xiàn)粒體功能損傷對(duì)大鼠空間認(rèn)知及海馬神經(jīng)的影響。方法：選用SD大鼠于第1、3 d進(jìn)行兩次ICV STZ造模。21 d后進(jìn)行Morris水迷宮（MWM）學(xué)習(xí)記憶行為學(xué)檢測(cè)、大腦海馬勻漿ATP水平和線(xiàn)粒體細(xì)胞色素C氧化酶（COX）活性檢測(cè)，并進(jìn)行海馬神經(jīng)元中性紅尼氏染色形態(tài)計(jì)量學(xué)病理分析。結(jié)果：與正常組相比，STZ組大鼠逃避潛伏期明顯延長(zhǎng)（P＜0.05）；平臺(tái)撤除后目標(biāo)象限游泳時(shí)間顯著減少（P＜0.05）；海馬ATP和COX水平顯著降低（P＜0.05）；海馬神經(jīng)元形態(tài)皺縮、變性，神經(jīng)元胞體數(shù)量顯著降低（P＜0.05）。結(jié)論：ICV STZ所致病理模型大鼠出現(xiàn)明顯空間認(rèn)知障礙及海馬神經(jīng)元變性，同時(shí)線(xiàn)粒體功能?chē)?yán)重受損，提示ICV STZ可破壞大腦海馬神經(jīng)元線(xiàn)粒體功能，干擾腦內(nèi)正常能量代謝，是引起神經(jīng)元變性及認(rèn)知功能受損的重要機(jī)制，ICV STZ所致癡呆模型可發(fā)展為能量代謝障礙性之AD病理模型。

關(guān)鍵詞鏈脲佐菌素；老年性癡呆；線(xiàn)粒體功能；空間認(rèn)知；海馬神經(jīng)

老年性癡呆（alzheimer’s disease，AD）是一種以進(jìn)行性認(rèn)知功能障礙和記憶力損害為主的中樞神經(jīng)退行性疾病，以海馬組織結(jié)構(gòu)的萎縮，神經(jīng)元數(shù)目減少為特征。AD確切發(fā)病機(jī)理尚不清楚。研究表明，能量代謝障礙是導(dǎo)致神經(jīng)元退變的共同通路，它與AD腦神經(jīng)元丟失、SP形成、NFT等有密切聯(lián)系［1］。AD患者腦內(nèi)普遍存在葡萄糖利用降低和氧化代謝異常，且代謝下降與癡呆的嚴(yán)重程度一致，AD患者在未出現(xiàn)神經(jīng)精神損害和影像學(xué)檢查未發(fā)現(xiàn)腦萎縮前即可見(jiàn)大腦頂顳葉皮層和海馬的糖代謝異常，氧化磷酸化系統(tǒng)已受到損害［2］，提示線(xiàn)粒體功能下降、能量代謝衰減可能是AD的早期事件。AD患者腦內(nèi)胰島素受體酪氨酸激酶活性下降，胰島素/胰島素受體信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)存在嚴(yán)重障礙［3］?；谝陨袭惓?，有學(xué)者提出了神經(jīng)元胰島素受體脫敏在散發(fā)性AD的發(fā)病中起重要作用的假說(shuō)［4-5］。

1996年Hoyer首次使用雙側(cè)腦室定位注射（ICV）鏈脲佐菌素（STZ）的方法來(lái)干擾腦內(nèi)胰島素受體系統(tǒng)以破壞葡萄糖利用［6］。腦室注射STZ后，除海馬和皮層的葡萄糖代謝降低外，尚有小神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞活化的炎癥反應(yīng)、氧化應(yīng)激和髓鞘質(zhì)損害［7-8］。該模型模擬了散發(fā)性AD的許多重要的方面，可作為研究散發(fā)性AD的一個(gè)有用的動(dòng)物模型。

本研究應(yīng)用MWM評(píng)價(jià)ICV STZ大鼠的空間學(xué)習(xí)記憶能力，對(duì)與學(xué)習(xí)記憶關(guān)系密切的大腦海馬進(jìn)行病理切片及線(xiàn)粒體功能分析，探討ICV STZ所致線(xiàn)粒體功能損傷對(duì)空間認(rèn)知及海馬神經(jīng)的影響。

1　實(shí)驗(yàn)材料

STZ購(gòu)自Sigma公司（St.Louis，USA，批號(hào)S0130）；中性紅、多聚甲醛購(gòu)自上?；瘜W(xué)試劑總廠(chǎng)；戊巴比妥鈉購(gòu)自中國(guó)醫(yī)藥集團(tuán)上?；瘜W(xué)試劑公司；COX定量檢測(cè)試劑盒購(gòu)自上海杰美公司；MWM設(shè)備全套由北京中科院生理所生產(chǎn)。

2　方　法

2.1動(dòng)物分組和造模本實(shí)驗(yàn)采用清潔級(jí)SD大鼠，雄性，體重250～300g，由廣西醫(yī)科大學(xué)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物中心提供，許可證號(hào)：SYXK桂2007-0003。隨機(jī)分為ICV STZ模型組（STZ組）和正常組（NC組）各15只。參照文獻(xiàn)［9］，分別于第1 d和第3 d進(jìn)行兩次ICV STZ造模術(shù)。大鼠以1%戊巴比妥鈉40 mg/kg腹腔注射麻醉后頭顱固定于立體定位儀上，按照《大鼠腦立體定位圖譜Ⅲ》［10］，在前囟后0.8 mm、旁開(kāi)2.2 mm處，進(jìn)針4.5 mm。STZ溶解于人工腦脊液（147 mmol/L NaCl；2.9 mmol/L KCl；1.6 mmol/L MgCl2；1.7 mmol/L CaCl2；2.2 mmol/L dextrose），模型組注射劑量STZ1.5mg/kg，正常組注入等體積人工腦脊液。

2.2 MWM空間學(xué)習(xí)與記憶行為測(cè)試造模后21 d，參照文獻(xiàn)［11］進(jìn)行MWM測(cè)試，測(cè)試程序：①定位航行實(shí)驗(yàn)：計(jì)量指標(biāo)取逃避潛伏期。②空間探索試驗(yàn)：撤除平臺(tái)計(jì)算大鼠2 min目標(biāo)象限的游泳時(shí)間。

2.3海馬組織切片標(biāo)本的制備MWM行為學(xué)檢測(cè)結(jié)束后，以10 mg/ml濃度的戊巴比妥鈉（80 mg/kg）腹腔注射麻醉，經(jīng)左心室插管快速灌注生理鹽水80 ml，再灌注預(yù)冷的4%多聚甲醛約100 ml，然后快速取出大腦置于4℃的4%多聚甲醛中后固定8 h，依次放入4℃的10%、20%、30%的蔗糖緩沖液（0.1PB，pH=7.2～7.4）中浸泡至沉底，進(jìn)行冠狀連續(xù)冰凍切片，每個(gè)層面取1張腦片，片厚20 μm，每12張取1張，每只大鼠共取6張切片，進(jìn)行中性紅尼氏染色。

2.4海馬神經(jīng)元中性紅尼氏染色及計(jì)數(shù)染色步驟：①0.01 mol/L PBS中洗5 min，1%中性紅染液浸泡25 min；②自來(lái)水漂洗3次，每次5 s；③梯度酒精脫水：70%、80%、95%、100%、100%酒精中各3 s；④60℃烤片約3 min；⑤玻片完全干燥后，中性樹(shù)膠封片，普通光鏡下觀(guān)察。每組選5只動(dòng)物，每只取6張切片。400倍鏡下計(jì)數(shù)雙側(cè)海馬5個(gè)方格視野（CA1區(qū)、CA2區(qū)、CA3區(qū)、CA4區(qū)、DG區(qū)）具有細(xì)胞核的神經(jīng)元胞體數(shù)目。

2.5 HPLC法檢測(cè)ATP含量海馬組織按每毫克組織10 μl的量加入0.5 mol/L的高氯酸于冰上勻漿。靜置30 min，14 000 rpm，4℃，離心10 min。取上清以0.5 mol/L的KOH調(diào)pH至7.0，靜置10 min，再次離心棄沉淀。以150 mmol/L NaH2PO4緩沖液對(duì)4.6-mm-i.d× 30-mm，5-μm-particle-size hypersil BDS C-18色譜柱進(jìn)行梯度洗滌。將20 ml的標(biāo)準(zhǔn)液注入色譜柱，測(cè)其滯留時(shí)間（約13 min），此期間紫外光波長(zhǎng)調(diào)至254 nm，注入20 μl的樣品，通過(guò)對(duì)比標(biāo)準(zhǔn)液可對(duì)滯留時(shí)間出現(xiàn)的波峰進(jìn)行共同色譜分析。

2.6線(xiàn)粒體COX活性檢測(cè)海馬取出后以生理鹽水1∶19研磨制備5%勻漿。低溫離心，2 000 rpm，16 min，取上清。COX測(cè)定按試劑盒說(shuō)明書(shū)進(jìn)行。

2.7統(tǒng)計(jì)學(xué)分析采用SPSS 11.5 for Windows統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行分析，數(shù)據(jù)采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示。組間各天逃避潛伏期差異比較采用重復(fù)測(cè)量多因素方差分析，組內(nèi)各天逃避潛伏期比較采用單因素方差分析，其他指標(biāo)兩組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，以P＜0.05為有顯著性差異。

3　結(jié)果

3.1 MWM檢測(cè)大鼠空間學(xué)習(xí)記憶能力大鼠各天逃避潛伏期及總體均值比較結(jié)果見(jiàn)表1。第1 d至第4 d，STZ組與NC組比較差異均具有顯著性（P＜0.05），正常組隨著訓(xùn)練天數(shù)的增加，大鼠逃避潛伏期明顯縮短，表現(xiàn)在第2 d與第1 d之間、第3 d與第2 d之間差異具有顯著意義。而STZ組大鼠各天逃避潛伏期兩兩比較無(wú)顯著性差異。說(shuō)明ICV STZ模型大鼠空間學(xué)習(xí)能力明顯受損，表現(xiàn)為STZ組各天的學(xué)習(xí)成績(jī)均顯著低于NC組；且多次重復(fù)訓(xùn)練對(duì)STZ組大鼠學(xué)習(xí)成績(jī)的提高無(wú)明顯效果。

表1　各組大鼠4天逃避潛伏期及總體均值的比較?。ā纒）

表1　各組大鼠4天逃避潛伏期及總體均值的比較?。ā纒）

注：重復(fù)測(cè)量多因素方差分析（MANOVA of repeated measuring）：①P＜0.05，與NC組相比單因素方差分析（One-way ANOVA）：a VS b，a VS c，b VS c，P＜0.05

組別　n　　第1d　　第2d　　第3d　　第4d　　均值NC組　15　 44.07±4.52a　35.76±5.07b　26.02±4.89c　23.47±6.24　 32.33±5.18 STZ組　15　 55.88±3.93①　53.86±4.85①　50.82±5.37①　50.56±3.53①52.78±4.42①

平臺(tái)撤除后，大鼠游泳軌跡反映了其對(duì)平臺(tái)的搜索策略。圖1顯示，NC組大鼠基本是在原平臺(tái)象限（目標(biāo)象限）內(nèi)尋找平臺(tái)，而STZ組大鼠幾乎不會(huì)尋找平臺(tái)。表2結(jié)果顯示，STZ組目標(biāo)象限游泳時(shí)間明顯低于NC組，差異具有顯著性意義（P＜0.05），說(shuō)明STZ模型大鼠空間學(xué)習(xí)記憶能力明顯受損。

表2　各組大鼠空間探索實(shí)驗(yàn)中目標(biāo)象限游泳時(shí)間比較?。╯，±s）

表2　各組大鼠空間探索實(shí)驗(yàn)中目標(biāo)象限游泳時(shí)間比較?。╯，±s）

注：與NC組比較，經(jīng)t檢驗(yàn)，①P＜0.05

組別　n　　時(shí)間NC組　15　50.75±5.21 STZ組　15　22.07±5.34①

圖1　空間探索試驗(yàn)中撤除平臺(tái)后兩組大鼠游泳軌跡圖

3.2大鼠海馬神經(jīng)元中性紅尼氏染色形態(tài)計(jì)量學(xué)分析中性紅染色圖片見(jiàn)圖2。海馬神經(jīng)元計(jì)數(shù)分析結(jié)果見(jiàn)表3。NC組大鼠海馬神經(jīng)元結(jié)構(gòu)完整，可見(jiàn)數(shù)量較多的神經(jīng)元胞體聚集，胞漿中尼氏體成紅色顆粒狀散在均勻分布，胞核大而圓，著色淺淡。STZ組神經(jīng)元形態(tài)不規(guī)則，細(xì)胞數(shù)量明顯減少，CA3區(qū)厚度變薄，神經(jīng)元數(shù)量顯著低于NC組（P＜0.05）。結(jié)果說(shuō)明，STZ雙側(cè)腦室注射可導(dǎo)致大鼠大腦海馬的損傷，表現(xiàn)在海馬回神經(jīng)元胞體形態(tài)結(jié)構(gòu)的異常及神經(jīng)元數(shù)量的減少。

表3　各組大鼠海馬神經(jīng)元胞體總數(shù)目比較?。▊€(gè)數(shù)，±s）

表3　各組大鼠海馬神經(jīng)元胞體總數(shù)目比較?。▊€(gè)數(shù)，±s）

注：與NC組比較，經(jīng)t檢驗(yàn)：①P＜0.05

組別　n　　神經(jīng)元個(gè)數(shù)NC組　5　2948.72±163.94 STZ組　5　1560.18±134.05①

圖2　大鼠海馬CA3區(qū)神經(jīng)元尼氏染色圖片

3.3海馬勻漿組織ATP含量與COX活性檢測(cè)見(jiàn)表4，海馬組織ATP水平檢測(cè)結(jié)果顯示，STZ組與NC組比較，STZ組低于NC組（P＜0.05）；海馬組織COX活性檢測(cè)結(jié)果，STZ組顯著低于NC組（P＜0.05）。結(jié)果說(shuō)明模型鼠ATP水平及COX活性均顯著低于正常組，ICV STZ可導(dǎo)致大腦海馬神經(jīng)元線(xiàn)粒體功能?chē)?yán)重?fù)p傷。

表4　各組大鼠海馬ATP水平及COX活性比較?。ā纒）

表4　各組大鼠海馬ATP水平及COX活性比較?。ā纒）

注：與NC組比較，①P＜0.05

組別　n　ATP（μg /ml）　COX［U/（μg.min）］NC組　10　2.037±0.294　0.395±0.184 STZ組　10　0.698±0.252①　0.132±0.096①

4　討論

STZ是一種亞硝基脲衍生物，在中樞神經(jīng)系統(tǒng)它破壞胰島素受體的自身磷酸化和內(nèi)在酪氨酸激酶活性，增加磷酸化酪氨酸磷酸酶的活性，抑制胰島素信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，破壞腦中的葡萄糖和能量代謝［7］。STZ其代謝產(chǎn)物的烷化作用可產(chǎn)生活性氧基團(tuán)從而導(dǎo)致氧化應(yīng)激及線(xiàn)粒體和核DNA的損傷［12］。ICV STZ模型動(dòng)物在沒(méi)有引起明顯血糖升高、胰腺組織異常以及胰島素免疫反應(yīng)活性異常的情況下，大腦出現(xiàn)體積縮小、神經(jīng)元退性行病變，伴隨有中樞神經(jīng)元丟失、神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞異?；罨⒘姿峄疶au蛋白、Aβ水平升高等類(lèi)似AD的廣泛病理改變［13］。

許多證據(jù)表明，線(xiàn)粒體能量代謝障礙在神經(jīng)退性行疾病的發(fā)生中占有重要地位，線(xiàn)粒體功能異常是促進(jìn)和參與AD發(fā)生、發(fā)展的重要因素之一［14］。線(xiàn)粒體不僅是有機(jī)體90%的ATP合成場(chǎng)所，還有產(chǎn)生超氧陰離子等活性氧、調(diào)節(jié)細(xì)胞氧化還原電勢(shì)和信號(hào)傳導(dǎo)等重要生理功能［15］。臨床上AD患者腦組織電鏡下發(fā)現(xiàn)線(xiàn)粒體形態(tài)異常，腦勻漿也檢測(cè)到參與到線(xiàn)粒體能量生成的多個(gè)酶系功能或其表達(dá)都受到損害。AD患者海馬、丘腦等腦區(qū)COX的活性下降［2］、神經(jīng)元線(xiàn)粒體發(fā)生形態(tài)學(xué)上改變［16］，在尚未形成NFT的神經(jīng)元中就可以觀(guān)察到線(xiàn)粒體形態(tài)異常，線(xiàn)粒體變性可能是AD最早發(fā)生的病理改變之一［17］。本研究證實(shí)，與正常組相比，ICV STZ模型鼠海馬區(qū)ATP含量及線(xiàn)粒體COX酶活性顯著降低，海馬神經(jīng)元胞體廣泛變性和壞死，神經(jīng)元數(shù)量顯著減少。表明腦室內(nèi)注射STZ可導(dǎo)致大腦海馬神經(jīng)元線(xiàn)粒體功能發(fā)生障礙，進(jìn)而影響神經(jīng)元的正常功能而發(fā)生凋亡和壞死，導(dǎo)致海馬區(qū)大量神經(jīng)元的丟失。STZ破壞線(xiàn)粒體功能所導(dǎo)致的神經(jīng)元凋亡和壞死可能涉及相關(guān)腦區(qū)的氧化應(yīng)激損傷機(jī)制。研究表明［18］，氧化應(yīng)激對(duì)組織細(xì)胞造成危害的直接表現(xiàn)為損傷線(xiàn)粒體，導(dǎo)致線(xiàn)粒體呼吸功能受損。線(xiàn)粒體是活性氧和氧代謝的主要場(chǎng)所，線(xiàn)粒體功能障礙反過(guò)來(lái)導(dǎo)致活性氧基團(tuán)的進(jìn)一步升高，形成大量過(guò)氧化物，這一惡性循環(huán)使機(jī)體產(chǎn)生過(guò)度氧化應(yīng)激，最終會(huì)導(dǎo)致神經(jīng)元凋亡或死亡。確切的具體機(jī)制仍有待更進(jìn)一步的研究證實(shí)。

本研究采用經(jīng)典的MWM方法檢測(cè)大鼠的空間學(xué)習(xí)記憶能力的改變。實(shí)驗(yàn)結(jié)果發(fā)現(xiàn)，ICV STZ可導(dǎo)致大鼠空間認(rèn)知能力明顯受損，表明其存在中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷，這與其他學(xué)者的研究結(jié)果一致［19-20］，提示STZ誘導(dǎo)的線(xiàn)粒體功能障礙介導(dǎo)了中樞海馬神經(jīng)系統(tǒng)的損傷，最終導(dǎo)致大鼠的空間學(xué)習(xí)記憶能力受損。雙側(cè)腦室注射STZ破壞大腦海馬神經(jīng)元線(xiàn)粒體功能，干擾腦內(nèi)正常能量代謝，此為最終引起神經(jīng)元變性及認(rèn)知功能受損的重要機(jī)制，雙側(cè)腦室注射STZ所致癡呆模型可發(fā)展為能量代謝障礙性之AD病理模型。

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（2016-02-10收稿/編輯楊繼峰）

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*通信作者，副教授，研究方向：中樞神經(jīng)損傷與修復(fù)，E-mail：quzeqiang@foxmail.com

基金項(xiàng)目：廣西自然科學(xué)基金資助項(xiàng)目（編號(hào)：2012GXNSFBA053099）；廣西高等學(xué)?？蒲匈Y助項(xiàng)目（編號(hào)：201203YB110）

中圖分類(lèi)號(hào)：R473.74

文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A

文章編號(hào)：1003-0719（2016）02-0071-04