吳智龍 鐘倩紅 郭翠弟

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廣東省佛山市肺結(jié)核患者耐藥情況分析

吳智龍 鐘倩紅 郭翠弟

對佛山市2011年1月至2014年12月確診登記的1546例痰涂片陽性肺結(jié)核患者的痰標本進行培養(yǎng)，對分離得到的分枝桿菌菌株1546株進行菌種鑒定和藥物敏感性試驗，非結(jié)核分枝菌感染的患者57例，因菌株污染等無法進行耐藥分析者423例，最終納入耐藥分析的患者1066例，得到總耐藥率、耐多藥率分別為21.76%(232/1066)、5.53%(57/1066)，初治、復治患者耐多藥率分別為2.50%(22/880)、18.82%(35/186)；四種一線抗結(jié)核藥物的耐藥率順位依次是：S(15.38%,164/1066)、H(11.44%,122/1066)、R(8.07%,86/1066)、E(3.38%,36/1066)。2011—2014年每年的總耐藥率分別為22.06%(105/476)，23.50%(55/234)，22.64%(36/159)，18.27%(36/197)，耐多藥率分別為3.15%(15/476)，7.26%(17/234),8.18%(13/159),6.09%(12/197)，均呈現(xiàn)先上升后下降的趨勢(χ2=11.527，P=0.009；χ2=8.965，P=0.03)。佛山市肺結(jié)核總體耐藥率和耐多藥率相對較低，但總體疫情仍不可忽視，應加強對結(jié)核病患者的健康教育工作。

結(jié)核； 抗藥性； 結(jié)核，抗多種藥物性； 佛山市

結(jié)核病是由結(jié)核分枝桿菌感染引起的傳染病，是一種嚴重危害人類健康的慢性傳染病。2010年全國第五次結(jié)核病流行病學抽樣調(diào)查報告顯示[1]：我國肺結(jié)核患者耐藥率較高，對檢測的11種抗結(jié)核藥物的任一耐藥率為42.1%，初治患者為42.7%，復治患者為38.5%；總耐藥率為6.8%，廣泛耐藥率2.1%；雖然耐多藥率與2000年的10.7%比下降了3.9%，但仍高于全球的平均水平?？梢?，耐多藥結(jié)核病問題漸趨嚴重，檢測、控制耐多藥結(jié)核病的流行刻不容緩。2006—2012年肺結(jié)核一直居于佛山市甲、乙類法定傳染病發(fā)病率的第一位[2]，為總結(jié)佛山市全球基金耐多藥結(jié)核病項目取得的成效，了解佛山市肺結(jié)核耐藥現(xiàn)況，現(xiàn)對佛山市2011—2014年結(jié)核病患者耐藥情況進行分析，結(jié)果如下。

資料和方法

一、對象

2011年1月至2014年12月，佛山市新登記痰涂片抗酸染色陽性的初、復治肺結(jié)核患者1546例。其中納入的涂陽患者中，非結(jié)核分枝菌感染的患者有57例，非結(jié)核分枝桿菌感染率為3.69%；因菌株污染、培養(yǎng)陰性或傳代不成功等而無法進行耐藥分析者有423例，因此，最終納入耐藥分析的患者有1066例。其中初治涂陽患者880例，復治涂陽患者186例；男793例，女273例；戶籍人口為467例，流動人口為599例；最小年齡13歲，最大年齡92歲，中位年齡44歲。

二、研究方法

根據(jù)《耐多藥肺結(jié)核防治管理工作方案》[3](簡稱《方案》)納入耐多藥肺結(jié)核可疑患者，并對痰標本進行結(jié)核分枝桿菌分離培養(yǎng)和藥物敏感性試驗(簡稱“藥敏試驗”)，按要求對患者進行登記、分類、報告、治療和管理。

1.痰培養(yǎng)、藥敏試驗：根據(jù)《方案》，痰培養(yǎng)采用羅氏培養(yǎng)基進行培養(yǎng)，培養(yǎng)基均由廣東省參比實驗室統(tǒng)一提供；藥敏試驗采用世界衛(wèi)生組織推薦的比例法，檢測分離培養(yǎng)陽性的菌株對異煙肼(H)、利福平(R)、鏈霉素(S)、乙胺丁醇(E)等一線抗結(jié)核藥物的敏感性。

2.質(zhì)量控制：固定2～3名經(jīng)過培訓的技術(shù)人員進行菌種初步鑒定和藥敏試驗，并嚴格按照標準程序操作。藥敏試驗中使用的抗結(jié)核藥物為國家結(jié)核病參比實驗室推薦的企業(yè)生產(chǎn)。菌種初步鑒定和藥敏試驗以結(jié)核分枝桿菌標準菌株(H37Rv敏感株)作為對照。藥敏實驗室已通過省級參比實驗室評估并符合相應生物安全要求。

3. 耐藥性分類[4]：從肺結(jié)核患者分離的結(jié)核分枝桿菌菌株，體外試驗顯示在一種或多種抗結(jié)核藥物存在時仍能生長，即可確診為耐藥肺結(jié)核。(1)單耐藥(mono-resistance)：對一種一線抗結(jié)核藥物耐藥。(2)多耐藥(poly-resistance,PR)：對2種或2種以上抗結(jié)核藥物耐藥，同時對異煙肼和利福平耐藥者除外。(3)耐多藥(multidrug-resistance,MDR)：至少同時對異煙肼和利福平耐藥。

4.統(tǒng)計學分析：采用SPSS 19.0統(tǒng)計軟件進行數(shù)據(jù)整理和統(tǒng)計學分析，采用χ2檢驗分析各組間率的差異，在α=0.05雙側(cè)檢驗水準下，以P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

結(jié) 果

一、總體耐藥情況

1066例涂陽肺結(jié)核患者中，耐1種或以上藥物232例，總耐藥率為21.76%。其中，初治耐藥162例，初治耐藥率為18.41%(162/880)；獲得性耐藥70例，復治耐藥率為37.63%(70/186)，后者高于前者，差異有統(tǒng)計學意義(χ2=33.33，P<0.01)。1066例涂陽肺結(jié)核患者中，耐多藥肺結(jié)核患者57例，耐多藥率為5.53%(57/1066)；其中，初治耐多藥率為2.50%(22/880)，復治耐多藥率為18.82%(35/186)，后者高于前者，差異有統(tǒng)計學意義(χ2=80.78，P<0.01)(表1)。

二、抗結(jié)核藥物耐藥順位情況

在檢測的4種藥物中，1066例肺結(jié)核患者耐藥率順序為耐S 164例(15.38%)、耐H 122例(11.44%)、耐R 86例(8.07%)、耐E 36例(3.38%)；初治患者的耐藥率順位為S(14.09%)、H(8.07%)、R(4.55%)、E(2.16%)；復治患者的耐藥率順位為H(27.42%)、R(24.73%)、S(21.51%)、E(9.14%)(表1)。

三、不同耐藥類型的耐藥譜

1066例肺結(jié)核患者單耐藥的耐藥率最高，為12.01%，且以耐S居首，為7.22%。耐2種、3種藥物以耐HS、HRS最高，分別為3.28%和1.50%。其中，初治患者中耐1種藥物以S最高，為7.81%；耐2種、3種藥物以耐HS、HRS較高，分別為2.95%和0.91%。復治患者中耐1種藥物以R最高，為4.84%；耐2種、3種藥物以耐HR、HRS較高，分別為5.91%和4.30%(表1)。

四、不同年份總體耐藥情況

2011年到2014年每年的總耐藥率分別為22.06%(105/476)，23.50%(55/234)，22.64%(36/159)，18.27%(36/197)，耐多藥率分別為3.15%(15/476)，7.26%(17/234),8.18%(13/159),6.09%(12/197)，均呈現(xiàn)先上升后下降的趨勢，差異具有統(tǒng)計學意義(χ2=11.527，P=0.009；χ2=8.965，P=0.03)(表2)。

討 論

耐藥肺結(jié)核，特別是耐多藥肺結(jié)核患者治愈率低、病死率高，已成為國家結(jié)核病防治規(guī)劃實施的重大障礙，是全球結(jié)核病控制中的一個重大難點問題。

本研究顯示，佛山市涂陽肺結(jié)核患者總耐藥率為21.76%，低于全國第五次結(jié)核病流行病學抽樣調(diào)查檢測的4種一線藥物總耐藥率的36.8%[1]，也比2010年重慶市主城區(qū)的27.62%[5]高，比武漢市的44.1%[6]和連云港市的31.5%[7]低；佛山市耐多藥率為5.53%，低于全國第五次結(jié)核病流行病學抽樣調(diào)查的6.8%[1],也低于武漢市的21.9%[6]；2011—2014年佛山市的總耐藥率和耐多藥率均呈現(xiàn)先上升后下降的趨勢，可能是由于在2011年時加強了肺結(jié)核耐藥患者的篩查力度，同時加強患者的治療管理力度，故總耐藥率和耐多藥率呈現(xiàn)先上升后下降的趨勢。由此可見，佛山市實施全球基金結(jié)核病項目以來取得較好的成績，佛山市耐藥結(jié)核病疫情相對較輕，低于全國耐藥水平。

復治耐藥率和耐多藥率(37.63%和18.82%)均高于初治耐藥率和耐多藥率(18.41%和2.50%)，說明復治是耐藥和耐多藥產(chǎn)生的一個危險因素，這與其他相關(guān)研究一致[5-7]。復治意味著既往治療中可能存在不合理、不規(guī)則用藥史，提示佛山市肺結(jié)核患者，尤其是復治肺結(jié)核病患者可能沒有做到“早期、規(guī)律、全程、聯(lián)合、適量”地使用抗結(jié)核藥物。今后在工作中要加強結(jié)核病患者及其家屬對結(jié)核病，尤其是耐藥結(jié)核病的認知，增強患者治療服藥依從性，減少不合理、不規(guī)律服藥現(xiàn)象，提高結(jié)核病患者治療率。初治總耐藥率(18.41%和37.63%)均高于廣東省結(jié)核病耐藥性基線調(diào)查[4]的總耐藥率(14.10%和22.5%)，提示除了復治是佛山市耐藥結(jié)核病產(chǎn)生的因素以外，初治患者也是不可忽視的因素。說明佛山市初治肺結(jié)核患者可能受到耐藥結(jié)核分枝桿菌感染較多，也可能與佛山市流動人口較多、交通發(fā)達有關(guān)，導致初治肺結(jié)核患者耐藥率較高。以后工作中要注意避免普通患者與耐藥患者的交叉感染，給患者做好宣傳教育工作，在日常生活中要做好防護措施、控制傳染源，避免將結(jié)核分枝桿菌傳染給健康人群，最大限度地降低耐藥結(jié)核病的發(fā)生。

表1 4種藥物不同耐藥譜的初始和復治耐藥情況

表2 2011—2014年總體耐藥情況

本研究中分析的4種一線藥物，均存在不同程度耐藥現(xiàn)象。結(jié)果顯示，S耐藥率最高(15.38%)，其后依次為H(11.44%)、R(8.07%)和E(3.38%)，這與全國第五次結(jié)核病流行病學抽樣調(diào)查報告的4種一線藥物的耐藥順位H、S、R、E略有差別[1]。耐藥譜也呈現(xiàn)出多態(tài)性和復雜性。4種一線藥物具有單耐藥產(chǎn)生并以S、H耐藥為主；耐2種、3種藥物以耐HS、HRS最高。這可能是由于肺結(jié)核患者在診斷為結(jié)核病之前往往被誤診為呼吸道感染，很有可能反復使用S進行治療，從而導致S的高耐藥現(xiàn)狀[8]；也可能與20世紀80年代中期以前，化療方案以S和H組合為主有關(guān)[5]。因此，在制定耐藥結(jié)核病個體化治療方案時，應特別注意S和H這2種藥物的耐藥疫情。此外，H、R、E等一線藥物獲得性耐藥較初始耐藥更為常見，可見既往抗結(jié)核治療史仍然是一線藥物產(chǎn)生耐藥的主要因素[4]。

綜上所述，佛山市肺結(jié)核患者耐藥率及耐多藥率均低于全國水平，但仍然不容忽視。在今后的工作中應進一步加強肺結(jié)核患者的發(fā)現(xiàn)、治療和管理工作，嚴防與控制耐藥肺結(jié)核的產(chǎn)生及傳播。同時，要將耐藥肺結(jié)核患者進行系統(tǒng)監(jiān)測和分析，掌握其流行趨勢，還要進行深入地研究，闡明其傳播規(guī)律和特點及分析產(chǎn)生耐藥的影響因素，為政府制定有效的控制策略提供依據(jù)。

[1] 全國第五次結(jié)核病流行病學抽樣調(diào)查技術(shù)指導組，全國第五次結(jié)核病流行病學抽樣調(diào)查辦公室. 2010年全國第五次結(jié)核病流行病學抽樣調(diào)查報告. 中國防癆雜志，2012，34(8)：485-508.

[2] 楊澤鋒,黃祖星.2005—2012年廣東省佛山市甲、乙類法定傳染病疫情分析.疾病預防控制通報，2013,28(6)：20-23.

[3] 王宇. 耐多藥肺結(jié)核防治管理工作方案. 北京：軍事醫(yī)學科學出版社，2012：6-15.

[4] 鐘球，尹建軍，錢明，等. 廣東省結(jié)核病耐藥性基線調(diào)查研究.中國防癆雜志，2011,33(7)：393-399.

[5] 汪清雅，胡代玉，劉英，等. 重慶市主城區(qū)肺結(jié)核耐藥情況分析. 重慶醫(yī)學，2014，43(22)：2913-2915.

[6] 周美蘭，陳梓，王堅杰，等.武漢市涂陽肺結(jié)核患者耐藥率及耐藥譜分析.中國防癆雜志，2013,35(2)：97-102.

[7] 王前，時金艷，孟爾旺，等.江蘇省連云港市肺結(jié)核患者耐藥狀況分析.中國防癆雜志，2013,35(12)：969-972.

[8] 朱建福，王偉炳，王學才，等. 德清縣耐藥肺結(jié)核流行情況及危險因素研究. 浙江預防醫(yī)學，2009，21(9)：6-8.

(本文編輯：范永德)

Study on the status of drug-resistant tuberculosis in Foshan，Guangdong Province

sWUZhi-long,ZHONGQian-hong,GUOCui-di.

DepartmentofInternalMedicine，TheFourthPeople’sHospitalofFoshan,Foshan528000,China

GUOCui-di,Email:cuidi-dee@163.com

A total of 1546 sputum smear-positive pulmonary tuberculosis (TB) patients, who were registered from January 2011 to December 2014 in Fuzhou City, were enrolled in this study and the sputum culture was performed on them. Subsequently, the strain identification and drug susceptibility test (DST) were performed on the culture-positive patients. It is found that 57 cases were non tuberculous mycobacterium (NTM) infections and 423 cases did not have DST results due to culture-negative, contamination and so on. Those patients were not included in the drug-resistance analysis while 1066 patients were finally analyzed on the status of drug resistance. The overall drug resistance rate and the multi-drug resistance (MDR) rate were 21.76% (232/1066) and 5.53% (57/1066) respectively; the MDR rate in the initial treatment TB patients and retreatment TB patients was 2.50% (22/880) and 18.82% (35/186) respectively. The mono-resistance rate to four first-line anti-TB drugs, from high to low, was 15.38% (S), 11.44% (H), 8.07% (R) and 3.38% (E) respectively. From 2011 to 2014, the yearly overall drug resistance rate was 22.06% (105/476), 23.50% (55/234), 22.64% (36/159) and 18.27% (36/197) respectively, the yearly MDR rate was 3.15% (15/476), 7.26% (17/234), 8.18% (13/159) and 6.09% (12/197) respectively; the tread of both rates increased at first and then decreased (χ2=11.527,P=0.009；χ2=8.965,P=0.03). This study implies that the overall drug resistance rate and the MDR rate in pulmonary TB patients in Foshan City were relatively low, but the current situation should not to be ignored. The health education to TB patients should be strengthened.

Tuberculosis; Drug resistance; Tuberculosis, multi-drug resistance; Foshan City

10.3969/j.issn.1000-6621.2016.07.017

佛山市科學技術(shù)局科研項目(201308116)

528000 廣東省佛山市第四人民醫(yī)院內(nèi)科(吳智龍)，結(jié)核病防治科(鐘倩紅、郭翠弟)

郭翠弟，Email:cuidi-dee@163.com

2016-02-17)