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二甲雙胍輔助抗結(jié)核治療

Singhal A, Jie L, Kumar P, et al. Metformin as adjunct antituberculosis therapy. Sci Transl Med, 2014, 6(263):263ra159.

結(jié)核病的發(fā)病率和死亡率全球負(fù)擔(dān)仍然巨大。針對病原體的傳統(tǒng)治療方法促進(jìn)了耐藥的產(chǎn)生。全球需求新的有效治療方法促使研究轉(zhuǎn)向了宿主細(xì)胞反應(yīng)的治療方法，從而促進(jìn)病原體消滅的新模式。

通過對多種美國FDA批準(zhǔn)的具有控制細(xì)胞內(nèi)結(jié)核分枝桿菌成長能力的哺乳動物雷帕霉素靶蛋白(mammalian target of rapamycin,mTOR)獨立自噬激活因子和單磷酸腺苷-活化蛋白激酶(adenosine monophosphate-activated protein kinase ，AMPK)調(diào)節(jié)因子的篩選，作者發(fā)現(xiàn)了二甲雙胍(Metformin,MET)對抗結(jié)核治療的輔助作用。二甲雙胍對結(jié)核分枝桿菌的生長沒有直接的作用，其通過影響依賴性的AMPK而減少結(jié)核分枝桿菌在細(xì)胞內(nèi)生長。主要表現(xiàn)為：(1)二甲雙胍通過誘導(dǎo)線粒體活性氧的產(chǎn)生來抑制結(jié)核分枝桿菌胞內(nèi)生長。通過抑制劑和清除劑的試驗得到了證實。同時試驗中并沒有觀察到凋亡途徑的啟動，說明該藥的作用并不引起宿主細(xì)胞死亡。MET在使用后24 h即對結(jié)核分枝桿菌生長有抑制作用，同時也抑制了耐多藥結(jié)核分枝桿菌株在細(xì)胞內(nèi)的復(fù)制。(2)MET 可提高常規(guī)抗結(jié)核藥物的療效。在急性和慢性模型中，MET與異煙肼(INH)或丙硫異煙胺的聯(lián)用，較單用異煙肼或丙硫異煙胺，實驗小鼠肺或脾的CFU下降。表明MET是一種可加強(qiáng)常規(guī)抗結(jié)核治療的輔助藥物。(3)MET降低結(jié)核病引起的組織病理反應(yīng)并增強(qiáng)免疫應(yīng)答。MET治療可減少實驗小鼠肺部的巨噬細(xì)胞和淋巴細(xì)胞浸潤數(shù)目，使用了INH+ MET治療小鼠肺中沒有觀察到肉芽腫。與INH單獨治療相比，聯(lián)合MET和INH治療可進(jìn)一步減少肺組織損傷區(qū)。MET治療分枝桿菌感染小鼠表現(xiàn)出較大的CD4+趨勢CD8+T細(xì)胞數(shù)。經(jīng)過MET治療，在結(jié)核分枝桿菌感染小鼠的肺部，分泌干擾素-g 的CD4+T細(xì)胞的數(shù)量有增加的趨勢。(4)MET 減少炎癥反應(yīng)。MET治療影響了353個感染小鼠基因的表達(dá)，其中97%與結(jié)核分枝桿菌感染表達(dá)重疊。在MET治療后，結(jié)核分枝桿菌感染改變的48條通路中45條的轉(zhuǎn)向正常。MET治療降低了炎癥相關(guān)的基因的表達(dá)，考慮MET對結(jié)核感染動物病理的有利效果，可能與炎性誘導(dǎo)衰減有關(guān)。(5)MET治療與降低結(jié)核病的嚴(yán)重程度及改善患者臨床效果相關(guān)聯(lián)。對于人群的回顧性隊列研究示，在結(jié)核病并發(fā)糖尿病患者中，MET組的患者胸片顯示肺部空洞更少。多因素分析表明，結(jié)核病并發(fā)糖尿病患者中MET組年齡較大，但死亡更少。(6)MET減少潛伏性結(jié)核病的發(fā)病。前瞻性數(shù)據(jù)分析證實，MET治療與降低T-SPOT.TB反應(yīng)性有關(guān)。說明MET治療與增強(qiáng)預(yù)防潛伏結(jié)核感染的特異性T細(xì)胞免疫應(yīng)答相關(guān)。

總之，二甲雙胍可控制耐藥結(jié)核分枝桿菌菌株的生長，增加線粒體活性氧的產(chǎn)生，并促進(jìn)吞噬溶酶體融合。對結(jié)核分枝桿菌感染的小鼠，二甲雙胍可改進(jìn)肺的病理改變，減少慢性炎癥，增強(qiáng)特異性免疫反應(yīng)和提高常規(guī)抗結(jié)核藥物的療效。此外，在兩個單獨的人群隊列，二甲雙胍治療與結(jié)核病治療改善及降低疾病的嚴(yán)重程度相關(guān)。數(shù)據(jù)表明，二甲雙胍是一種有前途的提高結(jié)核病治療療效的候選輔助藥物。

同濟(jì)大學(xué)附屬上海市肺科醫(yī)院結(jié)核病診療中心

上海市結(jié)核(肺)重點實驗室

劉一典 編譯 沙巍 審校

(本文編輯：范永德)

10.3969/j.issn.1000-6621.2016.07.013

2016-05-11)