楊成鳳 葉建君 張玉 張夢嫻 周麗平 劉勛 皮琦 周純輝 侯雙翼

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湖北省耐多藥與廣泛耐藥肺結核患者治療效果及轉歸分析

楊成鳳 葉建君 張玉 張夢嫻 周麗平 劉勛 皮琦 周純輝 侯雙翼

目的 分析湖北省耐多藥與廣泛耐藥肺結核患者治療效果及轉歸情況。方法 收集湖北省5個全球基金耐多藥結核病項目地區(qū)于2006年10月至2014年6月登記的12 296例涂陽肺結核患者的耐藥篩查及診治等相關資料。本研究采用以酸性改良羅氏培養(yǎng)基分離培養(yǎng)(簡稱“傳統(tǒng)培養(yǎng)”)篩查為主[99.63%，(12 251/12 296)]、基因芯片篩查為輔[0.36%,(45/12 296)]的方式開展耐多藥肺結核篩查。分析涂陽肺結核患者的耐藥篩查情況，以及耐多藥與廣泛耐藥肺結核患者發(fā)現(xiàn)和納入治療情況、治療6個月末和12個月末痰菌陰轉情況、治療轉歸情況。結果 共確診耐多藥與廣泛耐藥肺結核患者1493例(1421例MDR-TB，72例XDR-TB)，耐多藥與廣泛耐藥肺結核患者檢出率為14.22%(1493/10 501)。復治患者中耐多藥與廣泛耐藥肺結核患者的檢出率為25.30%(1195/4724)，高于初治患者[5.16%(298/5777)]，差異有統(tǒng)計學意義(χ2=6255.54，P<0.05)。不同登記分類復治患者中，復治失敗患者耐多藥與廣泛耐藥肺結核患者檢出率高達50.43%(232/460)。耐多藥與廣泛耐藥結核病患者納入治療率為68.85%(1028/1493)，6個月末和12個月末痰菌培養(yǎng)陰轉率分別為72.47%(745/1028)和63.23%(650/1028)； 耐多藥結核病的治療成功率為62.04%(492/793)。結論 本研究復治涂陽患者耐多藥檢出率高，提示復治患者是耐多藥肺結核篩查的重點人群。耐多藥肺結核患者的治療成功率達到項目要求指標，其經驗值得推廣。

結核，肺/預防和控制； 結核，肺/治療； 抗藥性，多種，細菌

2014年全球耐多藥結核病患者約30萬例，其中死亡19萬例，54%的患者分布在印度、中國[1]。2007年全國耐藥基線調查結果顯示，涂陽肺結核患者的耐多藥率為8.32%，廣泛耐藥率為0.68%[2]。耐藥結核病的產生和流行是當前我國結核病控制工作面臨的一項嚴峻挑戰(zhàn)。全球基金結核病項目作為我國結核病防治規(guī)劃的有力補充，促進了我國結核病防治規(guī)劃的順利實施[3]。自2006年10月開始實施，湖北省借助第五輪中國全球基金結核病項目，實施了耐多藥結核病防治項目，不僅探索建立了可行的耐多藥結核病防治工作機制與工作模式[4]，還發(fā)現(xiàn)治療了一批耐多藥肺結核患者，并取得一定成效。 本研究選取湖北省5個項目地(市)的涂陽肺結核患者，探討湖北省耐多藥與廣泛耐藥肺結核患者治療效果及轉歸情況。

資料和方法

一、研究對象

第五輪中國全球基金結核病項目覆蓋湖北省5個項目地(市)，包括武漢市、荊州市、宜昌市、咸寧市和黃岡市，在這些地區(qū)開展并實施耐多藥結核病防治項目。項目于2006年10月1日至2014年6月 30日對上述5個地(市)登記的12 296例涂陽肺結核患者開展了耐藥結核病檢測。數(shù)據(jù)來源于《中國全球基金結核病項目耐多藥結核病項目防治領域工作月報表或季報表》。

二、研究方法

工作流程及診斷治療方案按照《第五輪中國全球基金結核病項目耐多藥結核病防治實施方案》(簡稱“《耐多藥結核病防治實施方案》”)的要求進行，具體參考文獻[5]。

1. 篩查對象與方法：對項目地區(qū)登記的12 296例涂陽肺結核患者開展耐藥結核病篩查，篩查對象包括初治肺結核患者和復治肺結核患者。初治肺結核患者包括新患者；復治肺結核患者是項目最為關注的耐藥結核病檢測重點人群，包括復治失敗患者(包括慢性排菌患者)、初治失敗患者、復發(fā)患者、返回患者、治療2或3個月末痰涂片仍陽性的初治涂陽患者(簡稱“2個月末陽性患者”)、其他復治患者。本研究采用以酸性改良羅氏培養(yǎng)基分離培養(yǎng)(簡稱“傳統(tǒng)培養(yǎng)”)篩查為主[99.63%，(12 251/12 296)]、基因芯片篩查為輔[0.36%,(45/12 296)]的方式開展耐藥肺結核篩查。

2. 發(fā)現(xiàn)方式：對縣(區(qū))級結核病防治機構(簡稱“結防機構”)就診的肺結核可疑癥狀者開展痰涂片或傳統(tǒng)培養(yǎng)檢測工作。地(市)級結防機構對傳統(tǒng)培養(yǎng)陽性的菌株進行菌種鑒定及藥物敏感性試驗(簡稱“藥敏試驗”)(包括異煙肼、利福平、氟喹諾酮類、3種二線抗結核藥物注射劑)；省級結核病參比實驗室在項目試點工作實施期間負責藥敏試驗檢查、地區(qū)技術指導和實驗室質量控制工作。

3. 患者診斷：根據(jù)實驗室檢查結果，如果患者對異煙肼、利福平同時耐藥，即可診斷為耐多藥結核病(MDR-TB)患者，如同時又對任意一種氟喹諾酮類藥物及3種二線抗結核藥物注射劑(卷曲霉素、卡那霉素、丁胺卡那霉素)中的至少一種藥物耐藥即可診斷為廣泛耐藥結核病(XDR-TB)患者。

4. 治療管理：實驗室檢查確診的耐多藥肺結核患者，經地(市)級專家小組討論后，決定是否納入治療，納入治療的患者需簽署知情同意書。按照《耐多藥結核病防治實施方案》的要求給予24個月標準化治療方案[6Z-Km(Am,Cm)-Lfx(Mfx)-PAS-Pto/18Z-Lfx(Mfx)-PAS-Pto]。采取住院與門診治療相結合的方式進行治療管理，患者治療初期以住院為主(平均住院2個月)，出院后接受地市級結防機構或結核病定點醫(yī)院的門診治療；社區(qū)等基層醫(yī)療機構按照要求負責患者治療過程中督導隨訪工作。

三、統(tǒng)計學分析

采用回顧性研究，用Excel 2010建立數(shù)據(jù)庫，用SPSS 20.0軟件進行統(tǒng)計學分析，培養(yǎng)陽性率、耐多藥肺結核患者檢出率、納入治療率、痰菌陰轉率、治療成功率的比較采用χ2檢驗，以P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

結 果

一、耐多藥肺結核患者發(fā)現(xiàn)和納入治療情況

2006年10月至2014年6月項目實施期間共登記的12 296例涂陽肺結核患者全部進行了耐藥篩查。經菌種鑒定，結核分枝桿菌感染10 501例。共確診耐多藥與廣泛耐藥肺結核患者1493例(1421例MDR-TB，72例XDR-TB)，耐多藥與廣泛耐藥肺結核患者檢出率為14.22%(1493/10 501)。初、復治耐多藥與廣泛耐藥肺結核患者檢出率分別為5.16%(298/5777)和25.30%(1195/4724)，差異有統(tǒng)計學意義(χ2=6255.54，P<0.05)。不同登記分類的復治患者中，登記為復治失敗者的耐多藥與廣泛耐藥檢出率最高，為50.43%(232/460)，登記為返回患者檢出率最低，為9.52%(10/105)。不同登記分類的復治患者耐多藥與廣泛耐藥檢出率差異有統(tǒng)計學意義(χ2=8866.16，P<0.05)，見表1。

1493例患者納入治療1028例，納入治療率為68.85%(1028/1493)。其中，MDR-TB和XDR-TB患者納入治療率分別為68.82%(978/1421)和69.44%(50/72)，見表1。未納入治療的耐多藥與廣泛耐藥患者465例，其中死亡71例(15.27%)、不能組成有效方案84例(18.06%)、拒治157例(33.76%)、失訪40例(8.60%)、其他75例(16.13%)、等待治療38例(8.17%)。

二、耐多藥與廣泛耐藥肺結核患者治療6個月末和12個月末痰菌陰轉情況

截至2015年12月31日，納入治療的1028例耐多藥與廣泛耐藥肺結核患者治療均滿12個月，其中，6個月末痰涂片和痰培養(yǎng)陰轉率分別為77.33%(795/1028)和72.47%(745/1028)；12個月末痰涂片和痰培養(yǎng)陰轉率分別為66.63%(685/1028)和63.23%(650/1028)，見表2。

初、復治患者6個月末痰涂片陰轉率分別為87.31%(172/197)和74.97%(623/831)，差異有統(tǒng)計學意義(χ2=815.85，P<0.05)；12個月末痰涂片陰轉率分別為74.62%(147/197)和64.74%(538/831)，差異有統(tǒng)計學意義(χ2=526.093，P<0.05)。初、復治患者6個月末痰培養(yǎng)陰轉率分別為85.28%(168/197)和69.43%(577/831)，差異有統(tǒng)計學意義(χ2=631.572，P<0.05)；12個月末痰培養(yǎng)陰轉率分別為73.10(144/197)和60.89%(506/831)，差異有統(tǒng)計學意義(χ2=470.856，P<0.05)，見表2。

三、耐多藥肺結核患者治療轉歸情況

截至2015年12月31日，納入治療的1028例耐多藥肺結核患者滿24個月(MDR-TB)和36個月(XDR-TB)的患者共838例，190例患者未完成療程，仍然在治療中。838例完成療程的耐多藥患者治愈率為58.59%(491/838)，治療成功率為59.79%(501/838)。初、復治耐多藥患者治療成功率分別為72.26%(99/137)和57.35%(402/701)，差異有統(tǒng)計學意義(χ2=413.79，P<0.05)，見表3。

耐多藥患者治療成功率最低的是復治失敗患者，為42.57%(63/148)，其他依次為：返回患者50.00%(2/4)、其他復治患者57.80%(100/173)、2個月末陽性60.00%(6/10)、復發(fā)60.70%(190/313)、新患者72.26%(99/137)、初治失敗患者77.36%(41/53)，差異有統(tǒng)計學意義(χ2=571.988，P<0.05)，見表3。

MDR-TB和XDR-TB的治療成功率分別為62.04%(492/793)和20.00%(9/45)，差異有統(tǒng)計學意義(χ2=756.47，P<0.05)；死亡率分別為5.30%(42/793)和11.11%(5/45)，差異有統(tǒng)計學意義(χ2=1870.31，P<0.05)；失敗率分別為11.98%(95/793)和37.78%(17/45)，差異有統(tǒng)計學意義(χ2=1535.76，P<0.05)；丟失率分別為5.55%(44/793)和4.44%(2/45)，差異有統(tǒng)計學意義(χ2=1857.90，P<0.05)。

表1 2006—2014年湖北省登記的耐多藥與廣泛耐藥肺結核患者發(fā)現(xiàn)及納入治療情況

注 “2個月末陽性患者”指治療2或3個月末痰涂片仍陽性的初治涂陽患者

表2 2006—2014年湖北省登記的耐多藥與廣泛耐藥肺結核患者治療6個月和12個月末痰菌陰轉情況

注 “2個月末陽性患者”指治療2或3個月末痰涂片仍陽性的初治涂陽患者

表3 2006—2014年湖北省登記的耐多藥與廣泛耐藥肺結核患者治療轉歸情況

注 “2個月末陽性患者”指治療2或3個月末痰涂片仍陽性的初治涂陽患者；“完成治療”指患者完成了療程，但缺乏細菌學檢查結果

討 論

據(jù)估計，1例耐藥結核病患者可以使周圍20名健康人受到感染的威脅，因此，防治耐藥結核病是世界各國面臨的難題[6]。湖北省從2006年10月開始實施全球基金耐多藥結核病項目，在項目實施期間，對登記的涂陽肺結核患者開展了耐藥篩查，在耐多藥肺結核患者發(fā)現(xiàn)和治療管理等方面取得了一定成效，但也面臨困難及挑戰(zhàn)。

2006年10月至2014年6月，項目實施期間共對登記的涂陽肺結核患者12 296例進行了耐多藥篩查，涂陽培養(yǎng)陽性率為87.68%，比徐彩紅等[7]報道的涂陽培陽率(78.80%)高。初治患者的涂陽培陽率高于復治患者，分析其原因可能是復治患者曾經多次反復進行抗結核治療，導致結核分枝桿菌形成L型菌的幾率增加[8]，造成復治患者涂片陽性而培養(yǎng)陰性，致使復治患者涂陽培陰率高。

項目實施期間共確診耐多藥與廣泛耐藥肺結核患者1493例，耐多藥與廣泛耐藥肺結核患者檢出率為14.22%，與國內李海濤等[9]的研究結果基本一致。復治失敗肺結核患者的耐多藥與廣泛耐藥肺結核檢出率最高，達50.43%，與WHO報告的結論“在復治失敗等慢性患者中MDR-TB比例可能最高”一致[10]。重點人群篩查的確是一種高效的耐多藥肺結核患者的篩查策略，本研究早期就是以復治患者為主要篩查對象，隨著項目的深入開展，逐步將新患者也納入到篩查對象。雖然新患者中的耐多藥肺結核檢出率低，僅為5.16%，但是新患者基數(shù)大，項目實施期間新患者中共發(fā)現(xiàn)了298例耐多藥肺結核患者。新患者檢出的耐多藥肺結核患者數(shù)占耐多藥肺結核總數(shù)的比率為19.96%，即5例耐多藥肺結核患者中就有1例來源于新患者。此結果提示在有條件的地區(qū)，應開展對包括新涂陽肺結核患者在內的所有涂陽患者進行耐藥檢測工作。本研究中的2個月末陽性患者的耐多藥肺結核檢出率也很高，為46.43%。在實際工作中應進一步落實《規(guī)劃指南》[11]的要求，開展普通肺結核隨訪查痰工作，尤其是對2個月末痰涂片陽性的患者一定要進行耐藥篩查，達到早發(fā)現(xiàn)、早治療的目的。

確診的耐多藥與廣泛耐藥肺結核患者納入治療率為68.85%，較徐彩紅等[12]報道的60.5%高。納入治療的患者6個月末痰涂片和痰培養(yǎng)陰轉率分別為77.33%和72.47%，高于徐彩紅等[13]報道的“治療滿6個月的痰涂片和痰培養(yǎng)陰轉率分別為67.7%和63.7%”。初治耐多藥肺結核患者治療6個月末和12個月末痰菌陰轉率均高于復治患者，復治失敗患者痰菌陰轉率最低。以上結果提示對復治失敗的耐多藥患者制定治療方案要綜合考慮，在治療管理上要加強心理干預，提高其治療依從性，達到提高治療成功率的目的。

耐多藥患者治療成功率為62.04%，高于國內外學者和WHO報道的治療成功率[14-16]。治療成功率最低的是復治失敗患者，這類患者的6個月末和12個月末痰菌陰轉率也是最低的。本研究結果顯示，6個月末和12個月末痰菌變化的規(guī)律與最終的治療結局基本一致，即痰菌陰轉率高的治療成功率也高，提示6個月末或12個月末痰菌陰轉與否，對預判其治療成功與否有著重要參考依據(jù)。

湖北省通過實施全球基金結核病項目，探索了耐多藥結核病防治的工作模式與機制，并在全省范圍進行推廣?！笆濉逼陂g，湖北省耐多藥結核病診治工作以地市為單位已覆蓋84.62%，超過國家“十二五”規(guī)劃要求的60%[17]。項目在2014年6月結束前，湖北省下發(fā)了《湖北省提高農村居民耐多藥肺結核新農合醫(yī)療保障水平實施方案》，提高了耐多藥肺結核新農合門診和住院報銷比例，為項目的可持續(xù)發(fā)展奠定了基礎。5個項目地區(qū)利用項目契機，積極爭取地方政府支持，設立耐多藥結核病防治專項經費，項目結束后繼續(xù)實施耐多藥肺結核防治工作，基本實現(xiàn)了與全球基金項目無縫對接，確保了項目的可持續(xù)發(fā)展。

本研究實驗室檢測方法以傳統(tǒng)培養(yǎng)和藥敏試驗為主(占99.63%)。傳統(tǒng)檢測耗時長達2～3個月，往往在等實驗室耐藥檢測結果的過程中，普通患者的規(guī)劃治療已經結束或痰菌陰轉而未納入耐多藥治療。周美蘭等[18]研究報道有15.8%的耐多藥肺結核患者在等待藥敏試驗結果期間采用規(guī)劃方案治療痰菌陰轉。而快速檢測方法可在1～2 d診斷出耐藥結核病[19]。由此，提示我們在今后的工作中，要引入新的診斷技術，縮短診斷時間、采取更有效心理干預等措施，不斷提高診療水平與治療成功率，更有效地阻斷耐多藥的疫情傳播。

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(本文編輯：王然 李敬文)

The analysis of treatment outcome on MDR-TB and XDR-TB patients in Hubei province

YANGCheng-feng,YEJian-jun,ZHANGYu,ZHANGMeng-xian,ZHOULi-ping,LIUXun,PIQi,ZHOUChun-hui,HOUShuang-yi.

InstituteforTuberculosisControlandPrevention，HubeiProvincialCenterforDiseaseControlandPrevention,Wuhan430079,China

HOUShuang-yi,Email:412106911@qq.com

Objective To analyze the treatment outcome of multidrug-resistant tuberculosis (MDR-TB) and extensively drug-resistant tuberculosis (XDR-TB) patients in Hubei province. Methods 12 296 smear positive TB patients are enrolled between October 2006 and June 2014 from 5 regions within China Global Fund MDR-TB program. Information about drug-resistance screening and treatment are collected. This study uses modified acidic Lowenstein-Jensen medium culture (“conventional culture” in short) as the major screening method (99.63%, 12 251/12 296), and microarray as the minor screening method (0.36%, 45/12 296), to analyze the drug-resistant screening of smear positive TB patients. The diagnosis, enrollment for treatment and sputum conversion rates after 6 and 12 months of treatment for MDR-TB and XDR-TB patients are analyzed. Results Of 1493 patients are diagnosed as MDR-TB (1421) or XDR-TB (72). The total detection rate for MDR-TB and XDR-TB is 14.22% (1493/10 501). The detection rates of MDR-TB and XDR-TB are 25.30% (1195/4724) in relapse patients, and 5.16% (298/5777) in new patients respectively. The difference is statistically significant (χ2=6255.54，P<0.05). In different registration categories, the MDR-TB and XDR-TB detection rate for relapse patients with failed treatment is as high as 50.43% (232/460). The enrollment rate for treatment of MDR-TB and XDR-TB is 68.85% (1028/1493). The sputum culture conversion rates are 72.47% (745/1028) and 63.23% (650/1028) after 6 months and 12 months treatment respectively. The treatment success rate for MDR-TB is 62.04% (492/793). Conclusion The detection rate of MDR-TB is high in relapse smear positive patients, which suggests that relapse patients to be the main population for MDR-TB screening. The treatment success rate for MDR-TB has met the program requirement, the experience of which is good for generalization.

Tuberculosis, pulmonary/prevention and control; Tuberculosis, pulmonary/therapy; Drug resistance, multiple, bacteria

10.3969/j.issn.1000-6621.2016.07.014

中國全球基金結核病項目(CHN-S10-G14-T)

4430079 武漢，湖北省疾病預防控制中心結核病防治研究所

侯雙翼，Email: 412106911@qq.com

2016-01-06)