姚曉喜 黃鳳珍 易繼平 周飛

[摘要] 目的 探討阿司匹林聯(lián)合氯吡格雷治療短暫性腦缺血發(fā)作（TIA）的有效性和安全性。 方法 選擇我院2011年9月～2014年9月收治的短暫性腦缺血發(fā)作患者45例，入組患者隨機(jī)分配到阿司匹林聯(lián)合氯吡格雷組（治療組）及阿司匹林組（對(duì)照組），觀察指標(biāo)包括治療后的臨床療效及其安全性。 結(jié)果 治療14 d后，治療組復(fù)發(fā)1例，總有效率為95.5%，對(duì)照組復(fù)發(fā)3例，總有效率為82.6%；治療3個(gè)月后，治療組未發(fā)現(xiàn)進(jìn)展為腦梗死患者，對(duì)照組進(jìn)展為腦梗死患者1例，治療組臨床療效顯著優(yōu)于對(duì)照組。治療組的PT、APTT及FIB改變均較對(duì)照組明顯。兩組均未出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)。 結(jié)論 早期雙重抗血小板治療短暫性腦缺血發(fā)作可減少TIA患者復(fù)發(fā)，安全性較高。

[關(guān)鍵詞] 氯吡格雷；阿司匹林；短暫性腦缺血發(fā)作

[中圖分類(lèi)號(hào)] R743.3 [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] B [文章編號(hào)] 1673-9701（2016）09-0028-03

[Abstract] Objective To investigate efficacy and safety of aspirin plus clopidogrel for TIA. Methods A total of 45 TIA patients from September 2011 to September 2014 in our hospital were assigned to aspirin plus clopidogrel group （treatment group） and aspirin group（control group）. The efficacy and safety were analyzed. Results After 14 days， 1 recurrence case was observed in treatment group with effective rate of 95.5%， while 3 cases were observed in control group with effective rate of 82.6%. 3 months later， no patient progressed to acute cerebral infarction in treatment group， while one patient progressed in control group. the clinical effect of treatment group was superior to that in the control group. Additionally， the changes of PT， APTT and FIB in treatment group were more remarkable than that in control group. There was no adverse reaction in two groups. Conclusion Dual antiplatelet therapy treatment with TIA can reduce relapse with high security.

[Key words] Clopidogrel； Aspirin； TIA

急性缺血性卒中是最常見(jiàn)的腦卒中類(lèi)型，具有高發(fā)病率、高致殘率及高死亡率的特點(diǎn)，嚴(yán)重危害人類(lèi)的壽命及生存質(zhì)量。短暫性腦缺血發(fā)作（transient ischemic attack，TIA）是由于腦、脊髓或視網(wǎng)膜局灶性缺血引起的、未伴發(fā)急性梗死的短暫性神經(jīng)功能障礙[1-5]。因其只有一過(guò)性局灶性神經(jīng)功能缺損癥狀，癥狀較輕，容易被患者甚至臨床醫(yī)生忽視。然而，TIA并非小血管病，是致殘性腦卒中的重要先兆[6，7]。研究表明，阿司匹林聯(lián)合氯吡格雷治療TIA可有效地降低復(fù)發(fā)率，其療效確切，相對(duì)安全，但對(duì)其應(yīng)用時(shí)機(jī)、療程、劑量及安全性等均未達(dá)成共識(shí)[8-11]。本研究主要探討阿司匹林聯(lián)合氯吡格雷治療短暫性腦缺血發(fā)作（TIA）的有效性和安全性，現(xiàn)將45例TIA患者的研究結(jié)果報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

回顧性分析2011年9月～2014年9月在我院神經(jīng)內(nèi)科住院的TIA患者45例，患者均符合全國(guó)第4屆腦血管病學(xué)術(shù)會(huì)議制訂的診斷標(biāo)準(zhǔn)。排除標(biāo)準(zhǔn)：腦梗死、腦出血、蛛網(wǎng)膜下腔出血及顱內(nèi)占位。將患者隨機(jī)分為治療組和對(duì)照組，治療組22例（男女各11例），平均年齡（63.4±2.8）歲；對(duì)照組23例（男12例，女11例），平均年齡（62.9±3.6）歲。兩組年齡分布、性別構(gòu)成、危險(xiǎn)因素、病灶部位及神經(jīng)功能缺損評(píng)分等方面差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。

1.2 治療方法

兩組采用相同基礎(chǔ)治療上，治療組給予阿司匹林+氯吡格雷聯(lián)合治療（首劑各300 mg，之后給予阿司匹林100 mg/d+氯吡格雷75 mg/d治療1個(gè)月，然后服用阿司匹林100 mg/d，共隨訪3個(gè)月），對(duì)照組給予阿司匹林治療（首劑300 mg，繼之100 mg/d治療3個(gè)月）。阿司匹林為德國(guó)拜爾公司生產(chǎn)，商品名拜阿司匹靈，規(guī)格100 mg/片；氯吡格雷為賽諾菲產(chǎn)品，商品名波立維，規(guī)格75 mg/片。

1.3 評(píng)價(jià)指標(biāo)

1.3.1 臨床療效評(píng)價(jià) 治療14 d后對(duì)兩組患者進(jìn)行療效評(píng)定。顯效：治療后發(fā)作在3 d內(nèi)被控制，且14 d內(nèi)無(wú)再發(fā)作；有效：發(fā)作在3～14 d內(nèi)被控制，發(fā)作頻率、持續(xù)時(shí)間較前減少50%～80%；無(wú)效：治療14 d內(nèi)未控制病情；惡化：進(jìn)展為腦梗死?？傆行?（顯效例數(shù)+有效例數(shù)）/總例數(shù)×100%。隨訪3個(gè)月后，觀察進(jìn)展為腦卒中的情況，復(fù)發(fā)患者DWI檢查陽(yáng)性視為進(jìn)展為卒中。進(jìn)展為腦梗死判斷標(biāo)準(zhǔn)：（1）原有神經(jīng)缺損癥狀及體征好轉(zhuǎn)或消失后，再次出現(xiàn)新的神經(jīng)缺失癥狀和體征；（2）顱腦MRI檢查證實(shí)有新發(fā)病灶[12]。

1.3.2 凝血指標(biāo)、血小板及血液動(dòng)力學(xué)指標(biāo) 比較治療前后凝血酶原時(shí)間（PT）、活化部分凝血活酶時(shí)間（APTT）、纖維蛋白原（FIB）、血小板數(shù)目（PLT）的差異。

1.3.3 安全性評(píng)價(jià) 治療1個(gè)月后，比較兩組患者出血性事件的發(fā)生率，進(jìn)行安全性評(píng)價(jià)。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

統(tǒng)計(jì)學(xué)分析應(yīng)用SPSS19.0軟件，計(jì)量資料用（x±s）表示，比較用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料用百分率表示，比較用χ2檢驗(yàn)，P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組治療后臨床療效評(píng)價(jià)

治療14 d后，兩組的總有效率分別為95.5%和82.6%。隨訪3個(gè)月后，治療組未發(fā)現(xiàn)進(jìn)展為腦梗死患者，對(duì)照組進(jìn)展為腦梗死患者1例，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=7.31，P=0.02），見(jiàn)表1。

2.2 兩組凝血指標(biāo)、血小板及血液動(dòng)力學(xué)指標(biāo)變化比較

治療組治療前后PT、APTT、FIB比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。對(duì)照組治療前后各指標(biāo)比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。14 d后治療組的PT、APTT及FIB變化顯著優(yōu)于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=2.419、2.695、2.689，P<0.05），兩組治療前后PLT變化差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=1.681，P>0.05），見(jiàn)表2。

2.3 兩組不良反應(yīng)率比較

治療期間兩組患者均未出現(xiàn)嚴(yán)重出血事件（腦出血等）；治療組及對(duì)照組均發(fā)生出血事件1例，發(fā)生率分別為4.6%和4.4%，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。

3 討論

TIA只有一過(guò)性局灶性神經(jīng)功能缺損癥狀，其癥狀較輕，容易被患者甚至臨床醫(yī)生忽視。然而，若不規(guī)范治療，TIA極易復(fù)發(fā)或進(jìn)展為致命性或致殘性腦梗塞，導(dǎo)致患者生活自理能力明顯減退，致殘率明顯增加，甚至死亡，故臨床診療中必須重視TIA的診斷及治療，做到早評(píng)估、早診斷、早治療，并積極進(jìn)行二級(jí)預(yù)防。

阿司匹林的抗血栓作用機(jī)制是抑制血小板內(nèi)環(huán)氧化酶而起作用。阿司匹林可與COX-1氨基酸序列第530位絲氨酸殘基結(jié)合使之乙?；?，不可逆地抑制血小板上的COX-1，阻止花生四烯酸轉(zhuǎn)化成前列腺素H2，從而減少對(duì)血小板有強(qiáng)大促聚集作用的血栓素A2的產(chǎn)生，進(jìn)而阻止血栓形成。氯吡格雷是噻吩吡啶類(lèi)抗血小板藥物，屬于非競(jìng)爭(zhēng)性腺苷二磷酸（ADP）P2Y12受體抑制劑的一種，能選擇性地、不可逆地阻斷血小板膜表面的ADP受體，使與此受體相耦聯(lián)的血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受體的纖維蛋白原結(jié)合位點(diǎn)不能暴露，從而間接地抑制了纖維蛋白原與糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受體的結(jié)合，從而阻止血小板聚集。二者聯(lián)合治療TIA可作用于血小板聚集的多個(gè)環(huán)節(jié)，彌補(bǔ)單用抗血小板治療的不足之處，使抗血小板黏附聚集的能力顯著增強(qiáng)，因而阻止TIA復(fù)發(fā)及進(jìn)展為腦梗死。

在本研究中，我們比較了阿司匹林聯(lián)合氯吡格雷與單用阿司匹林在減少TIA復(fù)發(fā)及進(jìn)展的療效。結(jié)果表明，TIA的早期雙聯(lián)抗血小板治療可顯著減少TIA復(fù)發(fā)及阻止其進(jìn)展為腦梗死。同時(shí)，我們也比較了各項(xiàng)凝血指標(biāo)，包括PT、APTT、FIB，三者的改變均易導(dǎo)致誘發(fā)缺血性心腦血管疾病。本研究采用氯吡格雷聯(lián)合阿司匹林治療短暫性腦缺血發(fā)作的患者，結(jié)果顯示治療組PT、APTT、FIB的改變均較對(duì)照組顯著，血小板數(shù)目改變較對(duì)照組無(wú)顯著差異，提示雙重抗血小板治療治療TIA可減少血栓性疾病的潛在復(fù)發(fā)及阻止TIA進(jìn)展為腦梗死，可能與聯(lián)用抗血小板藥物的協(xié)同效應(yīng)有關(guān)[10，13，14]。兩組均未發(fā)現(xiàn)嚴(yán)重出血性事件，安全性較高。多項(xiàng)研究也顯示，早期積極的雙聯(lián)抗血小板藥物療效顯著優(yōu)于單用阿司匹林，能降低TIA患者的復(fù)發(fā)，且不增加出血風(fēng)險(xiǎn)，是安全的治療方法[13，15]。

綜上所述，本研究從相對(duì)較小樣本的角度證實(shí)了阿司匹林聯(lián)合氯吡格雷首劑負(fù)荷量治療TIA是安全的，且二者聯(lián)用治療TIA的臨床效果顯著，安全性較高，具有重要的參考價(jià)值。本研究存在一些不足之處，例如，樣本量較小，樣本區(qū)域局限性，未對(duì)雙重血小板治療的時(shí)機(jī)及療程進(jìn)行研究，需要進(jìn)一步深入研究。

[參考文獻(xiàn)]

[1] 樓小亮. 短暫性腦缺血發(fā)作的研究進(jìn)展[J]. 中國(guó)實(shí)用內(nèi)科雜志，2007，27（24）：1965-1967.

[2] Bejot Y，Daubail B，Giroud M. Epidemiology of stroke and transient ischemic attacks：Current knowledge and perspectives[J]. Rev Neurol（Paris），2016，172（1）：59-68.

[3] Saavedra GA，Preve F，Albisu S，et al. Transient ischemic attack caused by cerebral ergotism[J]. Arq Neuropsiquiatr，2015，DOI：10.1590/0004-282X20150186.

[4] O'Brien E，Priglinger ML，Bertmar C，et al. Rapid access point of care clinic for transient ischemic attacks and minor strokes[J]. J Clin Neurosci，2016，23：106.

[5] Blum CA，Kasner SE. Transient ischemic attacks presenting with dizziness or vertigo[J]. Neurol Clin，2015，33（3）：629-642.

[6] Hong KS. Dual antiplatelet therapy after noncardioembolic ischemic stroke or transient ischemic attack：Pros and cons[J]. J Clin Neurol，2014，10（3）：189-196.

[7] Armario P，Pinto X，Soler C，et al. Secondary prevention of ischemic non cardioembolic stroke[J]. Clin Investig Arterioscler，2015，27（6）：287-300

[8] 駱迪，畢齊. 肢體抖動(dòng)型短暫性腦缺血發(fā)作的研究進(jìn)展[J].中國(guó)卒中雜志，2012，7（1）：68-70.

[9] 駱迪，畢齊. 青年短暫性腦缺血發(fā)作患者危險(xiǎn)因素及預(yù)后隨訪研究[J]. 中國(guó)卒中雜志，2012，7（1）：17-22.

[10] 黃維，畢齊. 短暫性腦缺血發(fā)作新進(jìn)展[J]. 中國(guó)卒中雜志，2014，9（10）：874-879.

[11] 李俊玉，畢齊. 關(guān)于短暫性腦缺血發(fā)作的最新認(rèn)識(shí)[J]. 中國(guó)卒中雜志，2012，7（1）：36-39.

[12] 何鍇. 氯吡格雷聯(lián)合阿司匹林在短暫性腦缺血發(fā)作中的療效及安全性[J]. 中國(guó)實(shí)用神經(jīng)疾病雜志，2013，16（14）：18-20.

[13] Jickling GC. Comment：TIA response to antiplatelets stratified by glycated albumin[J]. Neurology，2015，84（13）：1334.

[14] Patrono C. Role of clinical pharmacology in the development of antiplatelet drugs[J]. Clin Ther，2014，36（12）：2096-2111.

[15] Geraghty OC，Paul NL，Chandratheva A，et al. Low risk of rebound events after a short course of clopidogrel in acute TIA or minor stroke[J]. Neurology，2010，74（23）：1891-1896.

（收稿日期：2015-11-03）