肖 珊，曾小云，朱 筠，姚 華，蘇銀霞，馬 琦

·論著·

細(xì)胞周期素依賴性蛋白激酶抑制因子2A/2B基因多態(tài)性與維吾爾族2型糖尿病的關(guān)系研究

肖 珊，曾小云，朱 筠，姚 華，蘇銀霞，馬 琦

目的 探討細(xì)胞周期素依賴性蛋白激酶抑制因子2A/2B(CDKN2A/2B)基因多態(tài)性與維吾爾族2型糖尿病(T2DM)的關(guān)系。方法 選取2012年3月—2013年9月在新疆醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院住院的維吾爾族T2DM患者1 000例作為T2DM組，及同期在本院體檢的無糖尿病、無血緣關(guān)系的維吾爾族人群1 010例作為對照組。受試者均進(jìn)行體格檢查及生化指標(biāo)測定；采用Sequenom MassARRAY?SNP技術(shù)檢測CDKN2A/2B基因2個T2DM易感位點；采用SPSS 21.0統(tǒng)計軟件進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)分析；采用SNPStats在線軟件進(jìn)行遺傳模型分析，并對基因型、單體型與BMI的交互作用進(jìn)行分析。結(jié)果 由于少量樣本基因位點未檢測成功，故最終位點rs10811661成功分型1 940例(其中對照組967例、T2DM組973例)，位點rs564398成功分型1 962例(其中對照組和T2DM組均為981例)。兩組位點rs10811661的基因型和等位基因分布間差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)；而位點rs564398的基因型和等位基因分布間差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。在調(diào)整年齡、性別、BMI后，兩組位點rs10811661的共顯性、顯性、超顯性及加性遺傳模型間差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，其中加性遺傳模型赤池信息準(zhǔn)則(AIC)和施瓦茲貝葉斯信息準(zhǔn)則(BIC)最小，分別為2 602.4、2 630.3；而隱性遺傳模型間差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。兩組位點rs564398的各遺傳模型間差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。與位點rs10811661表現(xiàn)為T/T基因型的體質(zhì)量正常者比較，表現(xiàn)為T/T、T/C基因型的肥胖者發(fā)生T2DM的OR值分別為2.53〔95%CI(1.80，3.55)〕、2.17〔95%CI(1.50，3.13)〕，P<0.05。與位點rs564398表現(xiàn)為A/A基因型的體質(zhì)量正常者比較，表現(xiàn)為A/A基因型的超重者和表現(xiàn)為A/A、A/G、G/G基因型的肥胖者發(fā)生T2DM的OR值為1.44〔95%CI(1.03，2.02)〕、2.79〔95%CI(1.99，3.91)〕、2.69〔95%CI(1.86，3.88)〕、4.81〔95%CI(2.49，9.29)〕，P<0.05。位點rs10811661表現(xiàn)為T/T基因型中的肥胖者較體質(zhì)量正常者發(fā)生T2DM的OR值為2.53〔95%CI(1.80，3.55)〕，P<0.05；表現(xiàn)為T/C基因型中的超重、肥胖者較體質(zhì)量正常者發(fā)生T2DM的OR值為1.56〔95%CI(1.01，2.40)〕、3.21〔95%CI(2.09，4.92)〕，P<0.05。位點rs564398表現(xiàn)為A/A基因型中的超重、肥胖者較體質(zhì)量正常者發(fā)生T2DM的OR值分別為1.44〔95%CI(1.03，2.02)〕、2.79〔95%CI(1.99,3.91)〕，P<0.05；表現(xiàn)為A/G基因型中的肥胖者較體質(zhì)量正常者發(fā)生T2DM的OR值為2.09〔95%CI(1.38，3.15)〕；表現(xiàn)為G/G基因型中的肥胖者較體質(zhì)量正常者發(fā)生T2DM的OR值為5.31〔95%CI(1.68，16.73)〕，P<0.05。肥胖者中位點rs10811661表現(xiàn)為C/C基因型者較T/T基因型者發(fā)生T2DM的OR值為0.48〔95%CI(0.27,0.88)〕，P<0.05。選取兩位點均成功分型的1 933例樣本進(jìn)行連鎖不平衡分析及單體型構(gòu)建，在調(diào)整年齡、性別和BMI后，位點rs10811661和rs564398間無強(qiáng)連鎖不平衡(D′=0.268 2)；CA單體型者較頻率最高的TA單體型者發(fā)生T2DM的OR值為0.78〔95%CI(0.65，0.94)〕，P<0.05。與體質(zhì)量正常的TA單體型者比較，肥胖的TA、CA、CG、TG單體型者發(fā)生T2DM的OR值分別為2.94〔95%CI(1.92，4.50)〕、2.14〔95%CI(1.41，3.25)〕、3.05〔95%CI(1.48，6.28)〕、3.02〔95%CI(1.98，4.60)〕，P<0.05。TA、CA、CG、TG單體型者中肥胖者較體質(zhì)量正常者發(fā)生T2DM的OR值分別為2.94〔95%CI(1.92，4.50)〕、2.39〔95%CI(1.59，3.59)〕、3.70〔95%CI(1.11，12.31)〕、2.59〔95%CI(1.72，3.90)〕，P<0.05。肥胖者中CA單體型者較TA單體型者發(fā)生T2DM的OR值為0.73〔95%CI(0.55，0.97)〕，P<0.05。結(jié)論 CDKN2A/2B基因位點rs10811661多態(tài)性與維吾爾族T2DM的發(fā)病風(fēng)險可能有關(guān)，這種關(guān)聯(lián)可能與BMI有交互作用。位點rs10811661攜帶T/T基因型者較攜帶C/C基因型者發(fā)生T2DM的風(fēng)險增加，T為風(fēng)險等位基因。rs564398多態(tài)性與維吾爾族T2DM發(fā)病風(fēng)險無關(guān)。位點rs10811661與rs564398之間的CG單體型合并肥胖者發(fā)生T2DM的風(fēng)險最高。

糖尿病,2型；細(xì)胞周期素依賴性蛋白激酶抑制因子2A/2B；維吾爾族；關(guān)系

肖珊，曾小云，朱筠，等.細(xì)胞周期素依賴性蛋白激酶抑制因子2A/2B基因多態(tài)性與維吾爾族2型糖尿病的關(guān)系研究[J].中國全科醫(yī)學(xué)，2016，19(10)：1170-1177.[www.chinagp.net]

Xiao S,Zeng XY,Zhu J,et al.Correlation between polymorphism of CDKN2A/2B gene and type 2 diabetes mellitus in Uygur people[J].Chinese General Practice，2016，19(10)：1170-1177.

隨著經(jīng)濟(jì)高速發(fā)展和工業(yè)化的加速進(jìn)程，生活方式的改變和老齡化進(jìn)程的加速，糖尿病的患病率呈快速上升趨勢。國際糖尿病聯(lián)盟(International Diabetes Federation,IDF)根據(jù)130個國家的174個數(shù)據(jù)統(tǒng)計發(fā)現(xiàn)2013年全球有3.82億糖尿病患者，到2035年糖尿病患病人數(shù)預(yù)計會達(dá)到5.92億。絕大多數(shù)的糖尿病患者生活在中、低收入國家，在未來的20多年糖尿病人數(shù)會最大限度地增長[1]。2010年對中國98 658例人群的大樣本調(diào)查結(jié)果顯示，中國成人2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus,T2DM)的患病率預(yù)計達(dá)到11.6%，其中男12.1%，女11.0%。調(diào)查的所有糖尿病患者中，接受治療的患者僅25.8%，血糖達(dá)標(biāo)者僅39.7%[2]。1994年全國糖尿病普查結(jié)果提示糖尿病患病率最高的是新疆克拉瑪依市的4.27%(全國平均水平為2.51%)[3]；而2011年采用整群抽樣方法在克拉瑪依市勝利社區(qū)40～75歲人群中進(jìn)行的1 991例人群調(diào)查提示，以空腹血糖(FPG)≥7.0 mmol/L為診斷標(biāo)準(zhǔn)，維吾爾族人群糖尿病的患病率(23.81%)明顯高于漢族人群(13.59%)[4]。以上均提示目前T2DM，尤其是新疆維吾爾族T2DM的防治工作很嚴(yán)峻。近年全基因組關(guān)聯(lián)研究(genome-wide association studies，GWAS)揭示了細(xì)胞周期素依賴性蛋白激酶抑制因子2A/2B(cyclin-dependent kinase inhibitor 2A/2B，CDKN2A/2B)相關(guān)位點與T2DM發(fā)病風(fēng)險有很強(qiáng)的關(guān)聯(lián)[5]，這種關(guān)聯(lián)在美洲、中東、歐洲、東亞、中國漢族及畬族等人群均得到證實[6-12]，但目前罕見其相關(guān)單核苷酸多態(tài)性(single nucleotide polymorphisms,SNPs)與維吾爾族T2DM關(guān)聯(lián)方面的研究。本研究旨在探討CDKN2A/2B基因多態(tài)性與維吾爾族T2DM的關(guān)系，為維吾爾族T2DM的防治工作提供理論依據(jù)。

1 對象與方法

1.1 研究對象 選取2012年3月—2013年9月在新疆醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院住院的維吾爾族T2DM患者1 000例作為T2DM組。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)年齡18～80歲；(2)符合1999年WHO的糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)[13]：FPG≥7.0 mmol/L，和/或口服葡萄糖耐量試驗(OGTT)2 h血糖≥11.1 mmol/L，和/或有糖尿病典型的“三多一少”癥狀；(3)既往已確診為T2DM，和/或目前正在使用降糖藥物治療。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)1型糖尿病(T1DM)、妊娠糖尿病、繼發(fā)性糖尿?。?2)消耗性疾病，包括病毒感染、結(jié)核、惡性腫瘤等；(3)精神疾病，不能簽署知情同意書及完成問卷填寫；(4)癲癇。選取同期在本院體檢的無糖尿病、無血緣關(guān)系的維吾爾族人群1 010例作為對照組。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)年齡18～80歲；(2)FPG<6.1 mmol/L，OGTT 2 h血糖<7.8 mmol/L，隨機(jī)血糖<11.1 mmol/L。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)糖尿??；(2)消耗性疾病，包括病毒感染、結(jié)核、惡性腫瘤；(3)精神疾病，不能簽署知情同意書及完成問卷填寫；(4)癲癇。兩組年齡、性別間差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05，見表1)。根據(jù)中國成人超重與肥胖癥預(yù)防與控制指南[14]將人群分為：正常(18.5 kg/m2≤BMI<24.0 kg/m2)、超重(24.0 kg/m2≤BMI<28.0 kg/m2)和肥胖(BMI≥28.0 kg/m2)。參加本研究之前，所有受試者填寫了知情同意書，研究方案已得到新疆醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院倫理委員會的批準(zhǔn)。

表1 兩組年齡、性別比較(例)

注：T2DM=2型糖尿病

1.2 方法 所有受試者進(jìn)行常規(guī)體格檢查，包括身高、體質(zhì)量、腰圍(waistline，WL)、收縮壓(systolic pressure，SBP)及舒張壓(diastolic pressure，DBP)，計算BMI。受試者均禁食8 h以上空腹抽取靜脈抗凝血及非抗凝血各4 ml，在2 h內(nèi)3 500 r/min分離血清(最大相對離心力為16 600×g)，檢測血肌酐(serum creatinine，SCr)、尿酸(uric acid，UA)、FPG、三酰甘油(triglyceride，TG)、總膽固醇(total cholesterol，TC)、高密度脂蛋白(high density lipoprotein，HDL)、低密度脂蛋白(low density lipoprotein，LDL)、AST、ALT等生化指標(biāo)，以上指標(biāo)均采用新疆醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院檢驗科的日立7600全自動生化分析儀測定，質(zhì)控合格?？鼓o脈血分裝至EP管中，置于-80 ℃冰箱保存，以備DNA的提取，保存過程中盡量減少凍融次數(shù)。使用芬蘭Thermo Fisher Scientific公司的核酸自動提取儀提取外周血的DNA，具體操作步驟參照核酸自動提取儀的使用方法進(jìn)行。提取出DNA后，經(jīng)1%瓊脂糖凝膠電泳儀進(jìn)行檢測，估計濃度和DNA降解程度。質(zhì)檢合格的DNA A260/A280比值(OD值)均為1.8～2.0，電泳圖中條帶好，且濃度大于5×10-5ng/L方可使用。隨后樣本轉(zhuǎn)移至96孔板，-20 ℃儲存?zhèn)溆?。選取CDKN2A/2B基因的2個T2DM研究熱點SNPs(rs10811661、rs564398)進(jìn)行研究。SNPs的檢測均由北京博奧生物有限公司進(jìn)行，采用Sequenom MassARRAY?SNP技術(shù)檢測，本研究的基因分型成功率和準(zhǔn)確率>98%。

2 結(jié)果

2.1 兩組臨床指標(biāo)比較 對照組AST為20(8)U/L，ALT為22(16)U/L；T2DM組AST為19(11)U/L，ALT為24(21)U/L；兩組AST間差異無統(tǒng)計學(xué)意義(Z=-1.857,P=0.063)，而ALT間差異有統(tǒng)計學(xué)意義(Z=-3.166,P=0.002)。兩組BMI、WL、SBP、DBP、FPG、TC、HDL、LDL間差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，而SCr、UA、TG間差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05，見表2)。

2.2 兩組基因型和等位基因分布比較 由于少量樣本基因位點未檢測成功，故最終位點rs10811661成功分型1 940例(其中對照組967例、T2DM組973例)，位點rs564398成功分型1 962例(其中對照組和T2DM組均為981例)。利用擬合優(yōu)度χ2檢驗針對基因型進(jìn)行Hardy-Weinberg平衡檢驗。兩位點在對照組和T2DM組均符合Hardy-Weinberg平衡(P>0.05，見表3)，提示本研究樣本具有群體代表性。兩組位點rs10811661的基因型和等位基因分布間差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)；而位點rs564398的基因型和等位基因分布間差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05，見表4)。

2.3 兩組遺傳模型比較 在調(diào)整年齡、性別、BMI后，兩組位點rs10811661的共顯性、顯性、超顯性及加性遺傳模型間差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，其中加性遺傳模型赤池信息準(zhǔn)則(AIC)和施瓦茲貝葉斯信息準(zhǔn)則(BIC)最小，分別為2 602.4、2 630.3；而隱性遺傳模型間差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。兩組位點rs564398的各遺傳模型間差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05，見表5)。

2.4 兩組基因型與BMI的交互作用分析 與位點rs10811661表現(xiàn)為T/T基因型的體質(zhì)量正常者比較，表現(xiàn)為T/T、T/C基因型的肥胖者發(fā)生T2DM的OR值分別為2.53〔95%CI(1.80，3.55)〕、2.17〔95%CI(1.50，3.13)〕，P<0.05。與位點rs564398表現(xiàn)為A/A基因型的體質(zhì)量正常者比較，表現(xiàn)為A/A基因型的超重者和表現(xiàn)為A/A、A/G、G/G基因型的肥胖者發(fā)生T2DM的OR值分別為1.44〔95%CI(1.03，2.02)〕、2.79〔95%CI(1.99，3.91)〕、2.69〔95%CI(1.86，3.88)〕、4.81〔95%CI(2.49，9.29)〕，P<0.05(見表6)。

表3 兩位點的Hardy-Weinberg平衡檢測結(jié)果(例)

注：SNPs=單核苷酸多態(tài)性

表4 兩組基因型和等位基因分布比較

Table 4 Comparison of frequency of genotype and allele of SNPs between T2DM and control group

組別例數(shù)基因型(例)T/T T/C C/C等位基因(頻次)T Crs10811661 對照組967527368721422512 T2DM組973585334541504552 χ2值7.2247.397 P值0.0270.007rs564398A/AA/GG/GAG 對照組981585342541512450 T2DM組981572348611492470 χ2值0.6240.568 P值0.7320.451

表2 兩組臨床指標(biāo)比較±s)

注：WL=腰圍，SBP=收縮壓，DBP=舒張壓，SCr=血肌酐，UA=尿酸，F(xiàn)PG=空腹血糖，TG=三酰甘油，TC=總膽固醇，HDL=高密度脂蛋白，LDL=低密度脂蛋白，1 mm Hg=0.133 kPa

表5 兩組遺傳模型比較(例)

注：兩組均調(diào)整了年齡、性別及BMI，其中AIC=赤池信息準(zhǔn)則，BIC=施瓦茲貝葉斯信息準(zhǔn)則，AIC和BIC最小的模型為最佳模型；-代表無此數(shù)據(jù)

表6 兩組基因型與BMI的交互作用分析(例)

注：aP<0.05

位點rs10811661表現(xiàn)為T/T基因型中的肥胖者較體質(zhì)量正常者發(fā)生T2DM的OR值為2.53〔95%CI(1.80，3.55)〕，P<0.05；表現(xiàn)為T/C基因型中的超重、肥胖者較體質(zhì)量正常者發(fā)生T2DM的OR值分別為1.56〔95%CI(1.01，2.40)〕、3.21〔95%CI(2.09，4.92)〕，P<0.05。位點rs564398表現(xiàn)為A/A基因型中的超重、肥胖者較體質(zhì)量正常者發(fā)生T2DM的OR值分別為1.44〔95%CI(1.03，2.02)〕、2.79〔95%CI(1.99,3.91)〕，P<0.05；表現(xiàn)為A/G基因型中的肥胖者較體質(zhì)量正常者發(fā)生T2DM的OR值為2.09〔95%CI(1.38，3.15)〕；表現(xiàn)為G/G基因型中的肥胖者較體質(zhì)量正常者發(fā)生T2DM的OR值為5.31〔95%CI(1.68，16.73)〕，P<0.05(見表7)。肥胖者中位點rs10811661表現(xiàn)為C/C基因型者較T/T基因型者發(fā)生T2DM的OR值為0.48〔95%CI(0.27,0.88)〕，P<0.05(見表8)。

2.5 兩位點連鎖不平衡及單體型與BMI的交互作用分析 選取兩位點均成功分型的1 933例樣本進(jìn)行連鎖不平衡分析及單體型構(gòu)建，調(diào)整年齡、性別和BMI后，位點rs10811661和rs564398間無強(qiáng)連鎖不平衡(D′=0.268 2)。CA單體型者較頻率最高的TA單體型者發(fā)生T2DM的OR值為0.78〔95%CI(0.65，0.94)〕，P<0.05(見表9)。

與體質(zhì)量正常的TA單體型者比較，肥胖的TA、CA、CG、TG單體型者發(fā)生T2DM的OR值分別為2.94〔95%CI(1.92，4.50)〕、2.14〔95%CI(1.41，3.25)〕、3.05〔95%CI(1.48，6.28)〕、3.02〔95%CI(1.98，4.60)〕，P<0.05(見表10)。TA、CA、CG、TG單體型者中肥胖者較體質(zhì)量正常者發(fā)生T2DM的OR值分別為2.94〔95%CI(1.92，4.50)〕、2.39〔95%CI(1.59，3.59)〕、3.70〔95%CI(1.11，12.31)〕、2.59〔95%CI(1.72，3.90)〕，P<0.05(見表11)。肥胖者中CA單體型者較TA單體型者發(fā)生T2DM的OR值為0.73〔95%CI(0.55，0.97)〕，P<0.05(見表12)。

表9 兩位點的連鎖不平衡分析(頻率)

注：調(diào)整年齡、性別、BMI；-代表無此數(shù)據(jù)

表7 兩組不同基因型與BMI的交互作用分析(例)

注：aP<0.05

表8 兩組不同BMI與基因型的交互作用分析(例)

注：aP<0.05

表10 兩位點的單體型與BMI的交互作用分析〔OR(95%CI)〕

注：aP<0.05

表11 兩位點的不同單體型與BMI的交互作用分析〔OR(95%CI)〕

注：aP<0.05

表12 兩位點的不同BMI與單體型的交互作用分析〔OR(95%CI)〕

注：aP<0.05

3 討論

CDKN2A和CDKN2B位于染色體9p21，是兩個鄰近的細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶抑制基因。CDKN2A/2B是一種腫瘤抑制基因，參與細(xì)胞的增殖和凋亡，參與腫瘤發(fā)生和老化過程[15]。在鼠類模型中，CDK4的活性可以影響β細(xì)胞的增殖和質(zhì)量，CDKN2A的過度表達(dá)可以引起CDK4的減少，繼而出現(xiàn)胰島發(fā)育不全和糖尿病[16]。2007年Saxena等[5]首次通過GWAS發(fā)現(xiàn)CDKN2A/2B基因多態(tài)性與T2DM有關(guān)聯(lián)。GWAS在歐洲血統(tǒng)人群進(jìn)行的幾個病例-對照研究均證實CDKN2A/2B的位點與T2DM有很強(qiáng)關(guān)聯(lián)[17]。隨后在中國、日本、韓國、歐洲、美洲等多個人群均證實了CDKN2A/2B基因位點rs10811661的變異與T2DM相關(guān)[6,9-11,17-19]。

一項Meta分析顯示，對于T2DM的風(fēng)險評估中CDKN2A/2B基因位點rs10811661的T等位基因OR值為1.17〔95%CI(1.10，1.23)，P<0.05〕，位點rs564398的A等位基因OR值為1.10〔95%CI(1.00，1.21)，P=0.051〕，提示位點rs10811661的基因多態(tài)性與T2DM的發(fā)病風(fēng)險相關(guān)，而位點rs564398的基因多態(tài)性與T2DM發(fā)病無關(guān)聯(lián)[20]。另一項Meta分析顯示，CDKN2A/2B基因位點rs10811661的T等位基因和TT基因型與T2DM相關(guān)，而位點rs564398的等位基因和基因型與T2DM均無相關(guān)性。同時CDKN2A/2B基因位點rs10811661的T等位基因與T2DM的關(guān)聯(lián)在亞洲和歐洲種族均有觀察到[21]。但在捷克、黎巴嫩、阿拉伯國家進(jìn)行的研究中未發(fā)現(xiàn)CDKN2A/2B的基因多態(tài)性與T2DM的相關(guān)性[22-24]。本研究結(jié)果顯示，兩組位點rs10811661的基因型和等位基因分布間有差異，而位點rs564398的基因型和等位基因分布間無差異，提示在維吾爾族人群中位點rs10811661的多態(tài)性可能與T2DM的發(fā)病風(fēng)險有關(guān)，而位點rs564398的多態(tài)性與T2DM的發(fā)病無關(guān)。在調(diào)整年齡、性別、BMI后，兩組位點rs10811661的共顯性、顯性、超顯性及加性遺傳模型間有差異，其中加性遺傳模型AIC及BIC最小，加性模型的OR值為0.80〔(95%CI(0.69,0.93)〕，提示位點rs10811661攜帶T/T基因型者較攜帶C/C基因型者發(fā)生T2DM的風(fēng)險增加，且獨(dú)立于年齡、性別和BMI存在。

CDKN2A/2B的基因變異與普通人群的胰島素分泌缺陷有關(guān)聯(lián)，與胰島素抵抗的關(guān)系不大[25]。一項在歐洲非糖尿病患者中進(jìn)行的研究發(fā)現(xiàn)CDKN2A/2B基因位點rs10811661的多態(tài)性與胰島素釋放受損及糖耐量受損有關(guān)，推測其可能通過影響β細(xì)胞功能來促成T2DM[26]。本研究結(jié)果顯示，與位點rs10811661攜帶T/T基因型的體質(zhì)量正常者相比，攜帶T/T、T/C基因型的肥胖者發(fā)生T2DM的風(fēng)險分別為2.53、2.17倍。與位點rs564398攜帶A/A基因型的體質(zhì)量正常者相比，攜帶A/A基因型的超重者及攜帶A/A、A/G、G/G基因型的肥胖者發(fā)生T2DM的風(fēng)險分別為1.44、2.79、2.69、4.81倍。不難得出位點rs10811661攜帶T/T基因型的肥胖者、位點rs564398攜帶G/G基因型的肥胖者發(fā)生T2DM的風(fēng)險最高。本研究結(jié)果亦顯示，除了C/C基因型外的其余基因型中，隨著BMI等級的增加，發(fā)生T2DM的風(fēng)險均是明顯增加的，這與肥胖是T2DM發(fā)病危險因素的理論是一致的；除了肥胖者中位點rs10811661攜帶C/C基因型者較T/T基因型者發(fā)生T2DM的風(fēng)險明顯降低外，在BMI等級相同的情況下，不同的基因型發(fā)生T2DM的風(fēng)險無明顯差異，說明CDKN2A/2B的基因多態(tài)性與T2DM的關(guān)聯(lián)可能與BMI有交互作用。

本研究進(jìn)一步分析了位點rs10811661與rs564398之間的單體型與T2DM的關(guān)聯(lián)，結(jié)果顯示，與體質(zhì)量正常的頻率最高的TA單體型者相比，肥胖的CG單體型者發(fā)生T2DM的風(fēng)險最高(3.05倍)；單體型相同的情況下，肥胖者較體質(zhì)量正常者發(fā)生T2DM的風(fēng)險均增加，與實際理論情況是一致的；BMI等級相同的情況下，除了肥胖者中CA單體型者較TA單體型者發(fā)生T2DM的風(fēng)險相對較低(0.73倍)外，其余單體型之間發(fā)生T2DM的風(fēng)險無差異。

綜上所述，CDKN2A/2B基因位點rs10811661多態(tài)性與維吾爾族T2DM的發(fā)病風(fēng)險可能有關(guān)，這種關(guān)聯(lián)可能與BMI有交互作用。位點rs10811661攜帶T/T基因型者較攜帶C/C基因型者發(fā)生T2DM的風(fēng)險增加，T為風(fēng)險等位基因。位點rs564398多態(tài)性與維吾爾族T2DM發(fā)病風(fēng)險無關(guān)。位點rs10811661與rs564398之間的CG單體型合并肥胖者發(fā)生T2DM的風(fēng)險最高。

作者貢獻(xiàn)：肖珊負(fù)責(zé)試驗實施、評估、資料收集、撰寫論文、成文并對文章負(fù)責(zé)；曾小云、蘇銀霞、馬琦負(fù)責(zé)試驗實施、評估、資料收集；朱筠負(fù)責(zé)試驗設(shè)計、質(zhì)量控制與審校；姚華負(fù)責(zé)試驗設(shè)計、質(zhì)量控制。

本文無利益沖突。

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Correlation Between Polymorphism of CDKN2A/2B Gene and Type 2 Diabetes Mellitus in Uygur People

XIAOShan,ZENGXiao-yun,ZHUJun,etal.DepartmentofEndocrinology,CenterofPrevention,Diagnosis,andTreatmentofDiabetes,theFirstAffiliatedHospitalofXinjiangMedicalUniversity,Urumqi830054,China

Objective To investigate the correlation between CDKN2A/2B gene and type 2 diabetes mellitus(T2DM) in Uygur people.Methods A total of 1 000 Uygur patients with T2DM who were hospitalized in the First Affiliated Hospital of Xinjiang Medical University from March 2012 to September 2013 were enrolled as T2DM group.In the same period,1 010 Uygur people who received physical examination in the hospital and had no diabetes and no genetic connection among each other were enrolled as control group.All the subjects underwent physical examination and tests on biochemical indexes.Sequenom MassARRAY?SNP was employed to detect the two loci susceptible to T2DM in CDKN2A/2B gene.SPSS 21.0 statistical software was used for statistical analysis.We analysed genetic models,the interaction between genotype and BMI,and the interaction between haplotype and BMI using online software of SNPStats.Results Due to a small number of specimens that had unsuccessful gene loci detection,the total number of specimens detected with locus rs10811661 was 1 940 (967 in control group and 973 in T2DM group),and that of specimen detected with locus rs564398 was 1 962 (981 for both control group and T2DM group).There were statistical differences in the distribution of genotype and allele frequency of rs10811661 between T2DM group and control group (P<0.05),while there were no differences in the distribution of genotype and allele frequency of rs564398 (P>0.05).After adjustment for age,sex and BMI,the rs10811661 variants had significant differences between the two groups in co-dominant,dominant,over-dominant and additive models (P<0.05),while there were no differences in recessive model;the AIC and BIC of additive model were smallest,respectively being 2 602.4 and 2 630.3.The rs564398 variants had no differences between the two groups in each model(P>0.05).Compared with rs10811661 T/T genotype with normal weight,T/T and T/C genotype with obesity had higher risk of T2DM,and theORvalues were 2.53〔95%CI(1.80，3.55)〕 and 2.17〔95%CI(1.50，3.13)〕 respectively(P<0.05).Compared with rs564398 A/A genotype with normal weight,A/A genotype with overweight,and A/A,A/G and G/G genotype with obesity had higher risk of type 2 diabetes mellitus,and theORvalues were 1.44〔95%CI(1.03，2.02)〕,2.79〔95%CI(1.99，3.91)〕,2.69〔95%CI(1.86，3.88)〕 and 4.81〔95%CI(2.49，9.29)〕 respectively (P<0.05).The rs10811661 T/T genotype with obesity had higher risk of T2DM than that with normal weight,with anORvalue of 2.53〔95%CI(1.80，3.55)〕(P<0.05),and T/C genotype with overweight and obesity had higher risk of T2DM than that with normal weight,withORvalues of 1.56〔95%CI(1.01，2.40)〕 and 3.21〔95%CI(2.09，4.92)〕 respectively(P<0.05).The rs564398 A/A genotype with overweight and obesity,A/G genotype with obesity,G/G genotype with obesity had higher risk of T2DM than those with normal weight,and theORvalues were 1.44〔95%CI(1.03，2.02)〕,2.79〔95%CI(1.99,3.91)〕,2.09〔95%CI(1.38，3.15)〕 and 5.31〔95%CI(1.68，16.73)〕 respectively(P<0.05).The rs10811661 C/C genotype with obesity had lower risk of T2DM than that of rs10811661 T/T genotype with obesity,and theORvalue was 0.48〔95%CI(0.27,0.88)〕 (P<0.05).Linkage disequilibrium analysis and haplotype building were conducted on 1 933 specimens that had successful detection of the two loci.After adjustment for age,sex and BMI,there was no strong linkage disequilibrium between rs10811661 and rs564398(D′=0.2682).CA haplotype had lower risk of T2DM than TA,with anORvalue of 0.78〔95%CI(0.65，0.94)〕 (P<0.05).Obesity with TA,CA,CG and TG haplotype had higher risk of T2DM than normal weight with TA haplotype,and theORvalues were 2.94〔95%CI(1.92，4.50)〕,2.14〔95%CI(1.41，3.25)〕,3.05〔95%CI(1.48，6.28)〕 and 3.02〔95%CI(1.98，4.60)〕 respectively (P<0.05).TA,CA,CG and TG haplotype with obesity had higher risk of T2DM than those with normal weight,and theORvalues were 2.94〔95%CI(1.92，4.50)〕,2.39〔95%CI(1.59，3.59)〕,3.70〔95%CI(1.11，12.31)〕 and 2.59〔95%CI(1.72，3.90) 〕respectively(P<0.05).Obesity with CA haplotype had lower risk of T2DM than TA haplotype,with anORvalue of 0.73〔95%CI(0.55，0.97)〕 (P<0.05).Conclusion The polymorphism of rs10811661 in CDKN2A/2B gene might be associated with the risk of T2DM in Uygur people,and this association might have interaction with BMI.Compared with C/C genotype of rs10811661,the risk of T2DM with T/T genotype increases,and T is the risk allele.The polymorphism of rs564398 in CDKN2A/2B gene has no association with the risk of T2DM in Uygur people.The CG haplotype of rs10811661 and rs564398 with obesity has the highest risk of type 2 diabetes mellitus.

Diabetes mellitus,type 2;Cyclin-dependent kinase inhibitor 2A/2B;Uygur nationality;Relation

國家973科技項目(2012CB722403)——維吾爾族代謝綜合征遺傳差異及其與環(huán)境交互作用研究

830054新疆維吾爾自治區(qū)烏魯木齊市，新疆醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院內(nèi)分泌科(肖珊，曾小云，朱筠)，新疆代謝性疾病重點實驗室(姚華，蘇銀霞，馬琦)，糖尿病防診治中心(肖珊，曾小云，朱筠，姚華，蘇銀霞，馬琦)

朱筠，830054新疆維吾爾自治區(qū)烏魯木齊市，新疆醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院內(nèi)分泌科，糖尿病防診治中心；

E-mail: zhujun6677@163.com

R 512.62

A

10.3969/j.issn.1007-9572.2016.10.014

2015-12-06；修回日期：2016-02-11)

崔沙沙)