張佳慧 陳賽楠 陳文列 黃云梅 馮芳芳

【摘 要】 對近年來骨關(guān)節(jié)炎合并骨質(zhì)疏松癥及其藥物干預(yù)的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述，探討骨關(guān)節(jié)炎與骨質(zhì)疏松癥的關(guān)系、動(dòng)物模型及其藥物治療的方法，對相關(guān)文獻(xiàn)進(jìn)行分析總結(jié)，以期為骨關(guān)節(jié)炎合并骨質(zhì)疏松癥的研究提供思路。

【關(guān)鍵詞】 骨關(guān)節(jié)炎；骨質(zhì)疏松癥；動(dòng)物模型；藥物干預(yù)；綜述

doi：10.3969/j.issn.2095-4174.2016.04.020

骨關(guān)節(jié)炎（osteoarthritis，OA）與骨質(zhì)疏松癥（osteoporsis，OP）均是中老年人常見的退行性疾病，隨著人口老齡化的發(fā)展，這兩者的發(fā)病率也在逐年上升，嚴(yán)重影響人們的生活質(zhì)量。OA是由多種因素引起關(guān)節(jié)軟骨纖維化、皸裂、潰瘍、脫失而導(dǎo)致的關(guān)節(jié)疾病[1]。1994年世界衛(wèi)生組織（WHO）將OP定為一種以骨量減少，骨組織微結(jié)構(gòu)破壞、骨骼脆性增加和易發(fā)生骨折的全身性疾病。關(guān)于OA和OP間的關(guān)系，有的學(xué)者認(rèn)為正相關(guān)，也有學(xué)者認(rèn)為負(fù)相關(guān)，為此進(jìn)行文獻(xiàn)研讀，并進(jìn)一步探討二者之間的關(guān)系。

1 臨床研究

1.1 OA和OP呈正相關(guān) 大多數(shù)學(xué)者認(rèn)為OA與OP具有密切關(guān)系[2-4]。臨床大量病例資料顯示，OP患者發(fā)生OA的幾率遠(yuǎn)高于健康人群，觀察OP患者與OA患者的骨密度、胰島素樣生長因子及血鈣水平等指標(biāo)的變化情況，發(fā)現(xiàn)OA常早于OP發(fā)生，OP患者更容易引起OA的發(fā)生，而且骨質(zhì)疏松的程度從無到有到加重，OA的程度也逐漸加重，骨質(zhì)疏松能夠加速OA的病變，OA和OP并非兩種完全獨(dú)立的疾病，常是兩者相互制約，且發(fā)病機(jī)制上存在重要關(guān)聯(lián)[5-6]。Papaloucas等[7]發(fā)現(xiàn)，OA患者的軟骨下骨微結(jié)構(gòu)改變與OP患者軟骨下骨微結(jié)構(gòu)改變近似，且髖關(guān)節(jié)OA患者伴有OP，認(rèn)為局部OP是OA的一個(gè)重要特征。劉新輝等[8]對323例確診為腰椎退行性O(shè)A患者的OP發(fā)病率進(jìn)行調(diào)查，發(fā)現(xiàn)腰椎OA患者合并Ⅰ型OP的發(fā)病率為78.95%，而單純腰椎退行性O(shè)A患者的發(fā)病率為21.05%，在腰椎OA患者中存在OP的高發(fā)病率，OP的病理影響腰椎OA的病理狀態(tài)。臨床上，抗OP治療OA能取得一定的療效[6]。李軍等[9]從臨床證候和影像學(xué)方面分析出OA和OP正相關(guān)。因此，推測OP可能是OA的病因之一，但也有少數(shù)學(xué)者持反對意見，故目前尚未定論，OA與OP之間關(guān)系還有待深入研究。

1.2 OA和OP呈負(fù)相關(guān) 有少數(shù)學(xué)者認(rèn)為OA與OP呈負(fù)相關(guān)。Marinovi?等[10]采用形態(tài)分析學(xué)的方法，對髖部骨折和患有OA的患者骨小梁體積、厚度、數(shù)量等進(jìn)行分析，認(rèn)為骨質(zhì)疏松性髖部骨折與髖關(guān)節(jié)OA的發(fā)生呈反比。筆者認(rèn)為該結(jié)論未對OP的全身性進(jìn)行探討，只是對髖關(guān)節(jié)這個(gè)局部進(jìn)行分析，得出OA和OP呈反比的結(jié)論并不可靠。有學(xué)者曾發(fā)現(xiàn)，在影像學(xué)測查中，伴有退行性O(shè)P患者骨密度的測定值都要升高，是因?yàn)橥诵行圆∽兒惋@微骨折產(chǎn)生的新骨，使測定值產(chǎn)生了錯(cuò)誤的結(jié)果[11]。還有學(xué)者測量了OA患者腰椎和髖部的骨密度，發(fā)現(xiàn)腰椎骨密度受OA影響較大，而髖部骨密度無明顯影響，認(rèn)為這一差別可能受到骨贅增生的影響[12]。這提示要分析OA和OP的關(guān)系，還需注意整體與局部的關(guān)系，以及不同部位間的差異，注意到OA患者軟骨下骨早期疏松、晚期硬化的問題，需慎重下結(jié)論。

2 基礎(chǔ)研究

2.1 OA合并OP動(dòng)物模型建立方法 OA合并OP動(dòng)物模型的建立，為基礎(chǔ)與臨床應(yīng)用基礎(chǔ)研究提供了重要條件。目前比較通用的造模方法是采用切除雙側(cè)卵巢造成OP模型，一段時(shí)間后加上膝關(guān)節(jié)Hulth手術(shù)法造OA模型。盧勇等[13]切除SD大鼠雙側(cè)卵巢1個(gè)月后，采用Hulth法造模，共耗時(shí)2個(gè)月，成功建立大鼠OA合并OP模型。模型鑒定為雙能X射線骨密度測量儀測量股骨近端標(biāo)本骨密度，光鏡、電鏡觀察膝股骨髁關(guān)節(jié)軟骨組織顯微結(jié)構(gòu)與細(xì)胞超微結(jié)構(gòu)。筆者認(rèn)為該造模方法經(jīng)典、成功率較高，但對手術(shù)等操作者要求較高，常要等OP模型造好再行OA造模，且動(dòng)物相對易出現(xiàn)死亡，總實(shí)驗(yàn)耗費(fèi)較大。

彭冰等[14]將小鼠切除雙側(cè)卵巢4周后，關(guān)節(jié)腔注射碘乙酸，8周后模型鑒定，用多光譜小動(dòng)物成像儀分別行X-ray活體成像觀察膝關(guān)節(jié)股骨遠(yuǎn)端與腰椎，同時(shí)測定骨密度；光鏡觀察股骨遠(yuǎn)端及脛骨平臺軟骨、軟骨下骨與腰椎骨小梁結(jié)構(gòu)，發(fā)現(xiàn)成功建立了OP合并OA模型，推測OP與OA二者具有相互疊加作用。筆者認(rèn)為此法較雙側(cè)切除卵巢加Hulth法簡便，關(guān)節(jié)注射法造模損傷較小，小鼠成本低，但耗時(shí)較長。小鼠造模操作要精準(zhǔn)，一般的影像學(xué)設(shè)備無法觀察清楚骨骼精細(xì)結(jié)構(gòu)，但形態(tài)學(xué)儀器卻易于觀察與拍攝關(guān)節(jié)切片整體結(jié)構(gòu)。

有學(xué)者對新西蘭大白兔進(jìn)行雙側(cè)卵巢切除，

10周后血清雌二醇、骨密度顯著降低，關(guān)節(jié)軟骨退變，成功建立兔膝OA合并OP模型。模型評價(jià)用骨密度測量儀測定股骨標(biāo)本全骨密度，光鏡觀察關(guān)節(jié)股骨髁軟骨組織形態(tài)，并進(jìn)行Mankin評分。結(jié)果說明，OP和OA具有共同發(fā)病機(jī)理，其中去勢后雌激素水平降低是導(dǎo)致二者發(fā)生的關(guān)鍵性

因素[15]。筆者認(rèn)為該造模方法最為簡便，比較好控制實(shí)驗(yàn)條件；兔子做膝OA模型雖較為典型，但不易飼養(yǎng)、總成本較高，且抗兔抗體較少，不利于免疫組化、Western Blot實(shí)驗(yàn)研究，故可用大鼠造模。

2.2 OA與OP相關(guān)性的動(dòng)物模型研究 OA與OP在動(dòng)物模型上也表現(xiàn)出密切相關(guān)性。有學(xué)者采用雙側(cè)卵巢切除方法，在兔膝關(guān)節(jié)做OA合并OP模型，發(fā)現(xiàn)OP能夠加劇兔OA模型中軟骨變化，OP合并OA模型同單純的OA模型相比，前一種模型的關(guān)節(jié)軟骨損害更嚴(yán)重，認(rèn)為OP與OA有直接聯(lián)系[16-17]，提示OA與OP可能在病程進(jìn)展上相互影響并呈正相關(guān)。

李楠等[18]用單純的卵巢切除法成功制作SD大鼠OA合并OP模型，并推測OA合并OP的發(fā)病機(jī)制可能與卵巢切除后，雌激素水平下降引起OP，軟骨下骨量減少，關(guān)節(jié)不穩(wěn)定有關(guān)；也可能是OA與OP同時(shí)發(fā)生；也可能是OP與OA存在共同的信號通路，OA先于OP發(fā)生，兩者互相加重互為因果。因此，雌激素水平下降是OP與OA發(fā)生的重要因素，這也符合臨床上絕經(jīng)后婦女高發(fā)OP合并OA的實(shí)際。目前，關(guān)于OA合并OP的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究較少，通過動(dòng)物實(shí)驗(yàn)深入研究OA合并OP的關(guān)系，探討其發(fā)病機(jī)制，將是今后研究的方向。

3 藥物對OA合并OP治療的研究

現(xiàn)代醫(yī)學(xué)對OA合并OP的治療以緩解疼痛、提高關(guān)節(jié)功能、抑制關(guān)節(jié)滑膜的炎性反應(yīng)，以及提高骨密度為主，而中醫(yī)對OA合并OP的治療以補(bǔ)益肝腎、強(qiáng)筋壯骨為主。

3.1 西藥對OA合并OP的作用 OA合并OP的治療是以改善物質(zhì)代謝和微循環(huán)，抑制退行性病變的進(jìn)一步發(fā)展和防止骨量丟失，緩解關(guān)節(jié)疼痛，促進(jìn)功能恢復(fù)為目的[19]。目前用于治療OA合并OP的西藥包括非甾體抗炎藥、營養(yǎng)關(guān)節(jié)軟骨藥及抗骨質(zhì)疏松藥等，還有一些局部關(guān)節(jié)腔注射藥等。

在關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射玻璃酸鈉是治療早期OA較為常用的方法[20]，使用該法加上抗OP的唑來膦酸聯(lián)合治療絕經(jīng)后婦女的早期OA伴OP，療程結(jié)束后，骨密度明顯增加，膝關(guān)節(jié)活動(dòng)疼痛得到緩解，效果良好[21]。或是膝關(guān)節(jié)腔注射法，加上碳酸鈣D3和鮭魚降鈣素治療早期OA合并OP患者，膝關(guān)節(jié)痛改善，同時(shí)腰椎骨密度明顯增加及其他全身OP癥狀有較大改善，且無非甾體抗炎藥帶來的胃腸道不適，具有一定優(yōu)越性[22]。關(guān)節(jié)腔注射治療具有局部有效濃度高、不良反應(yīng)小、操作簡單、價(jià)格低廉等優(yōu)點(diǎn)，但OA晚期患者不宜使用。也有使用非甾體抗炎藥依托考昔片配合營養(yǎng)關(guān)節(jié)軟骨的氨基葡萄糖，加上抗骨質(zhì)疏松藥阿侖磷酸鈉等，配合康復(fù)訓(xùn)練治療膝OA伴OP，療效顯著，能減輕患者疼痛，提高生存質(zhì)量[23]。藥物治療加上康復(fù)訓(xùn)練能得到較好的療效，但是康復(fù)訓(xùn)練要考慮患者的依從性等問題。上述研究表明，治療OA合并OP主要是以緩解疼痛，提高骨密度為主，抗OA藥物與抗OP藥物聯(lián)合使用療效顯著。

3.2 中藥對OA合并OP的作用 中醫(yī)學(xué)認(rèn)為，OA屬于“痹證”，OP屬于“痿證”。OA早期病變以關(guān)節(jié)疼痛為主癥，從“痹”治；OP早期病變?nèi)硇怨橇繙p少，骨強(qiáng)度降低，日久血瘀，痰濁痹阻氣機(jī)，出現(xiàn)麻木的“痿證”表現(xiàn)；OA、OP均屬于本虛標(biāo)實(shí)之證，病機(jī)特點(diǎn)均以腎虛為本，均是全身退行性改變，這也是OA合并OP的病理基礎(chǔ)[24-25]。

強(qiáng)骨飲和密骨片都是補(bǔ)腎中藥，用其治療OA合并OP患者，均能提高骨密度，降低血清白細(xì)胞介素-6和腫瘤壞死因子-α水平，改善膝關(guān)節(jié)局部內(nèi)環(huán)境，增加骨轉(zhuǎn)換和抑制骨吸收，增加骨鈣含量，改善軟骨細(xì)胞的營養(yǎng)、炎性因子和蛋白酶及其抑制物的失衡，能夠增加成骨細(xì)胞活性和抑制破骨細(xì)胞活性，其中強(qiáng)骨飲總有效率高達(dá)90.00%，療效十分顯著[26-27]。中藥方劑補(bǔ)腎強(qiáng)督方治療OP合并膝OA患者，有效率達(dá)62.5%[28]。中成藥金天格膠囊用于治療膝OA合并OP，總有效率達(dá)90%以上[29]。上述研究說明，由于OA和OP具有共同病機(jī)，因此補(bǔ)腎中藥預(yù)防和治療OA合并OP可有確切療效，但其具體作用機(jī)制，還需進(jìn)一步探索。

3.3 中西藥結(jié)合使用對OA合并OP的作用 中西藥治療OA合并OP有各自的特點(diǎn)，中西藥結(jié)合使用，充分體現(xiàn)標(biāo)本兼顧，內(nèi)外同治，防治并舉的特點(diǎn)，且療效好，不良反應(yīng)小，具有顯著優(yōu)越性。

吳晨等[30]使用金烏骨痛膠囊聯(lián)合阿法骨化醇治療OA合并OP患者，能夠提高骨鈣素，提高骨骼成骨功能，糾正骨代謝失衡，患者晨僵、疼痛、關(guān)節(jié)功能等得到改善，并且無胃腸道不適反應(yīng)。有報(bào)道用透明質(zhì)酸鈉、鮭魚降鈣素、鹿瓜多肽、骨化三醇、中成藥骨疏靈等藥物，序貫治療OA合并OP，患者骨密度顯著提高，疼痛及關(guān)節(jié)功能障礙迅速緩解，關(guān)節(jié)炎性指標(biāo)降低，臨床療效顯著，推測機(jī)理是抗炎、保護(hù)軟骨、降低骨吸收、補(bǔ)腎壯骨[31]。上述研究表明，中西藥聯(lián)合治療OA合并OP起效快，療效顯著，因其能夠各取所長、互補(bǔ)其短，故加強(qiáng)療效、縮短療程。

4 展 望

4.1 基礎(chǔ)研究展望 目前關(guān)于OA合并OP的研究較少，一些動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究的結(jié)果難以在臨床試驗(yàn)中被驗(yàn)證，且其病理機(jī)制復(fù)雜，影響因素較多，短期的實(shí)驗(yàn)研究很難完全揭示OA合并OP的病理機(jī)制，要利用好高分辨率的動(dòng)物影像設(shè)備（Micro-CT、核磁等）進(jìn)行活體觀察與定量分析，并要將動(dòng)物實(shí)驗(yàn)和臨床試驗(yàn)結(jié)合起來，聯(lián)合開展基礎(chǔ)和臨床研究的探索。

4.2 臨床研究展望 盡管有不少學(xué)者對OA合并OP的臨床研究進(jìn)行了寶貴探索，但是有些學(xué)者僅對絕經(jīng)后的婦女進(jìn)行研究，沒有對老年男性患者發(fā)病情況進(jìn)行研究，代表性不足。因此，需要完善設(shè)計(jì)方案，科學(xué)進(jìn)行臨床研究。

4.3 治療展望 目前關(guān)于OA和OP的病因及病理仍存在著正相關(guān)、負(fù)相關(guān)、不相關(guān)的爭論，且國內(nèi)外學(xué)者對二者關(guān)系的研究仍未形成統(tǒng)一的觀點(diǎn)，但在治療上不能忽視二者的可能關(guān)系。最近研究表明，一些藥物可能對OA和OP的進(jìn)程都有效[32]。國外有學(xué)者指出，OA和OP可能有相同的致病原因，且可以同時(shí)接受治療[33-36]。根據(jù)中醫(yī)“腎主骨”理論，可將OA合并OP的發(fā)病皆歸因于腎虛[27]。臨床上也存在大量OP和OA共存病例，OA患者OP發(fā)生率明顯高于健康人群，而且兩者在高齡患者中常常同時(shí)存在，這進(jìn)一步表明兩者之間可能呈正相關(guān)。但是如何對OA合并OP采取更加有效的藥物干預(yù)治療，及其藥物作用機(jī)制探討，還需要進(jìn)一步研究。

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收稿日期：2015-11-13；修回日期：2015-12-25