摘要：目的 探討單純胰島素強(qiáng)化治療、單純口服降糖藥對(duì)未用過(guò)降糖藥、短病程的2 型糖尿病（T2DM）患者改善胰島功能、減輕胰島素抵抗的效應(yīng)差異。方法 選取未用過(guò)降糖藥、病程≤1年的T2DM 患者60例，并隨機(jī)分為單純胰島素強(qiáng)化治療組、單純口服降糖藥組。兩組有效病例各30例，進(jìn)行強(qiáng)化降糖治療，血糖控制目標(biāo)為餐后2 h血糖≤8.0 mmol/L和末梢空腹血糖≤6.5 mmol/L，使血糖維持達(dá)標(biāo)4 w且實(shí)現(xiàn)在5～10 d 達(dá)標(biāo)。比較兩組治療前后的口服葡萄糖耐量試驗(yàn)（OGTT）胰島素第一時(shí)相分泌的變化。結(jié)果 OGTT胰島素第一時(shí)相分泌在兩組治療后都明顯升高。單純胰島素強(qiáng)化治療組和單純口服降糖藥治療前后組間變化的無(wú)明顯差異。結(jié)論 2 種強(qiáng)化降糖治療方案均可以使未用過(guò)降糖藥、短病程的T2DM患者胰島β細(xì)胞功能以及胰島素抵抗得到同樣程度的改善。

關(guān)鍵詞：強(qiáng)化治療；2 型糖尿病；β細(xì)胞功能

糖尿病目前在全球呈蔓延趨勢(shì)，已經(jīng)嚴(yán)重影響到人類(lèi)的健康和生活，中國(guó)目前已經(jīng)成為世界糖尿病第一大國(guó)[1]。對(duì)糖尿病的研究主要集中在胰島素抵抗和胰島β細(xì)胞功能上，其中對(duì)β細(xì)胞功能的保護(hù)尤為重要。在2型糖尿病發(fā)病的早期，胰島β細(xì)胞功能已經(jīng)發(fā)生嚴(yán)重的減退。對(duì)于初診2型糖尿病的患者，應(yīng)用短期的血糖強(qiáng)化控制，有利于消除高糖毒性對(duì)胰島β細(xì)胞的影響，使胰島β細(xì)胞功能得到不同程度的恢復(fù)，對(duì)患者病情的控制，以及獲得代謝記憶效應(yīng)減少病程中并發(fā)癥的發(fā)生均可產(chǎn)生有利作用。然而，各種強(qiáng)化治療措施針對(duì)糖尿病患者嚴(yán)格控制血糖的效果差異孰優(yōu)孰略？本研究即探討臨床上單純胰島素強(qiáng)化治療和單純口服降糖藥兩種方法對(duì)改善胰島β細(xì)胞功能和減輕胰島素抵抗的效應(yīng)差異問(wèn)題。

1 資料與方法

1.1一般資料 選擇2012年5月～2014年5月在本院門(mén)診和住院，未用過(guò)降糖藥、病程≤1年、符合WHO 2010年T2DM診斷標(biāo)準(zhǔn)的，經(jīng)飲食控制血糖控制效果仍不理想的T2DM患者。共60例，其中男34例，女26例，年齡26～70歲，平均年齡（51.3±8.9）歲。隨機(jī)分為單純胰島素強(qiáng)化治療組和單純口服降糖藥強(qiáng)化治療組，各30例。單純胰島素強(qiáng)化治療組，選用胰島素諾和靈N、50R、30R、R、諾和銳及甘精胰島素進(jìn)行交換組合，多次皮下注射，2～5次/d；單純口服降糖藥強(qiáng)化治療組，采用聯(lián)合用藥法，首先給予糖苷酶抑制劑和雙胍類(lèi)，若血糖未達(dá)標(biāo)，則再聯(lián)用如格列美脲、瑞格列奈、格列齊特等胰島素促泌劑；兩組患者均同時(shí)進(jìn)行規(guī)律運(yùn)動(dòng)和合理的飲食控制。入選標(biāo)準(zhǔn)：餐后2 h血糖（2hPG）>12.0 mmol/L和（或）空腹血糖（FPG）>8.0 mmol/L；排除心、肝、腎功能不全及嚴(yán)重感染者；排除酮癥酸中毒及I型糖尿病者。實(shí)施治療干預(yù)前兩組患者的性別、體重、年齡、生化指標(biāo)等一般性臨床資料無(wú)顯著性差異（P>0.05）。

1.2方法

1.2.1技術(shù)指標(biāo) 兩組治療方法均血糖需維持達(dá)標(biāo)4 w，并于5～10 d達(dá)標(biāo)。血糖達(dá)標(biāo)標(biāo)準(zhǔn)：餐后2 h血糖≤8.0 mmol/L， FPG≤6.5 mmol/L；血壓≤140/90 mmHg 者，暫不予降壓藥；甘油三酯（TG）≤3.0 mmol/L，總膽同醇（TC）≤6.0 mmol/L者，暫不予調(diào)脂藥。

1.2.2檢測(cè)指標(biāo) 檢測(cè)治療前后肝功、腎功和血脂，并進(jìn)行葡萄糖耐量試驗(yàn)（口服75 g葡萄糖），同步測(cè)胰島素、血糖和C肽。血糖單位為mmol/L，血漿胰島素單位為μU/ml。治療后OGTT 及相關(guān)指標(biāo)的檢測(cè)，均在停用降糖藥48 h后進(jìn)行。

1.2.3檢測(cè)方法 采用日立全自動(dòng)生化分析儀檢測(cè)血脂、肝功和腎功；采用化學(xué)發(fā)光法測(cè)定胰島素和C肽。

1.3統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 計(jì)量資料以（x±s）表示，用SPSS 12.0統(tǒng)計(jì)軟件分析。兩組治療前、后比較采用配對(duì)t檢驗(yàn)，組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2結(jié)果

2.1強(qiáng)化治療前后血糖及胰島素情況比較 單純口服降糖藥強(qiáng)化治療組血糖控制達(dá)標(biāo)所需時(shí)間明顯長(zhǎng)于單純胰島素強(qiáng)化治療組（P<0.05）；單純口服降糖藥強(qiáng)化治療組及單純胰島素強(qiáng)化治療組血糖維持達(dá)標(biāo)時(shí)間兩組相比差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），見(jiàn)表1。兩組治療后FPG明顯下降（P<0.05或0.01）；強(qiáng)化治療后，空腹及OGTT 時(shí)每一時(shí)間點(diǎn)的胰島素水平均較治療前明顯升高，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05或0.01），但組間相比差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。

2.2安全性評(píng)價(jià) 強(qiáng)化治療前后，各組肝、腎功能及血脂變化不大。低血糖（血糖≤4.0 mmol/L）和（或）低血糖癥狀的發(fā)生：?jiǎn)渭兛诜堤撬帍?qiáng)化治療組3例次，單純胰島素強(qiáng)化治療組8 例次，均非嚴(yán)重低血糖事件。

3 討論

2型糖尿病最主要的兩個(gè)病理生理機(jī)制是胰島素抵抗和β細(xì)胞功能缺陷，在疾病的發(fā)病和進(jìn)展過(guò)程中，這兩者都起著非常重要的作用。人類(lèi)和動(dòng)物研究均證明2型糖尿病的特征是β細(xì)胞功能減退，胰島素抵抗的增強(qiáng)，不能補(bǔ)償分泌足夠的胰島素，進(jìn)而引發(fā)2型糖尿病顯性。1995英國(guó)前瞻性糖尿病的研究（UKPDS）結(jié)果表明，盡管患者已經(jīng)接受了抗糖尿病藥物以及生活方式的干預(yù)，其β細(xì)胞的功能仍在不斷下降。2009年1月10日，美國(guó)內(nèi)分泌學(xué)會(huì)在弗吉尼亞州召開(kāi)會(huì)議，討論目前對(duì)β細(xì)胞功能缺陷的認(rèn)識(shí)是否可以表明糖尿病的治療目標(biāo)可以重新制定的問(wèn)題。會(huì)議回顧了在2型糖尿病的自然病程中，β細(xì)胞的功能缺陷作為疾病發(fā)生發(fā)展的主要因素的證據(jù)，以及針對(duì)胰島細(xì)胞治療的進(jìn)展。這標(biāo)志著對(duì)胰島β細(xì)胞保護(hù)的認(rèn)識(shí)已經(jīng)發(fā)展到了一個(gè)嶄新的階段。目前認(rèn)為在糖尿病的早期階段，或在糖尿病被診斷之前，β細(xì)胞的功能已經(jīng)有了嚴(yán)重的減退，在糖尿病診斷之后，這種減退更加明顯。UKPDS研究結(jié)果顯示，在空腹血糖升高時(shí)，胰島β細(xì)胞的分泌功能已經(jīng)下降了50%，因此，早期的干預(yù)治療對(duì)保護(hù)患者內(nèi)生胰島功能起著重要的作用。盡早啟動(dòng)胰島素治療能盡快糾正高血糖狀態(tài)，減輕胰島β細(xì)胞的負(fù)擔(dān)，保護(hù)胰島功能[2-3]。同時(shí)，強(qiáng)化控制治療較常規(guī)治療可明顯抑制頸動(dòng)脈、股動(dòng)脈的內(nèi)中膜厚度，減少大血管病變的發(fā)生[4]。

糖毒性、脂毒性、氧化應(yīng)激、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激和炎癥反應(yīng)都會(huì)損害胰島β細(xì)胞的功能和活力，高糖可以降低胰島素介導(dǎo)的葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)功能，長(zhǎng)期嚴(yán)重的高血糖對(duì)β細(xì)胞造成不可逆的損害。2012年9月在cell雜志上發(fā)表了美國(guó)哥倫比亞大學(xué)Accili教授的一項(xiàng)重大研究成果，他們提出β細(xì)胞的去分化是導(dǎo)致β細(xì)胞功能衰竭的重要機(jī)制[5]。β細(xì)胞在受到代謝應(yīng)激后主要改變是去分化而非凋亡，保證了其能夠繼續(xù)存活而不至于立即死亡，再次證明并解釋了在2型糖尿病治療之初，強(qiáng)化降糖治療使β細(xì)胞休整的策略可以保護(hù)甚至恢復(fù)β細(xì)胞的功能。本研究結(jié)果顯示，經(jīng)單純胰島素強(qiáng)化治療和單純口服降糖藥強(qiáng)化治療后，解除了血糖的高糖毒性，第一時(shí)相胰島素分泌和胰島β細(xì)胞的敏感性都得到明顯改善，胰島素抵抗在兩組實(shí)施治療干預(yù)前后雖然都有所改善，但均無(wú)顯著性差異。因此，無(wú)論實(shí)施哪一種治療措施，只要降低血糖和高血糖毒性，都會(huì)明顯的改善胰島素抵抗等各項(xiàng)指標(biāo)。但與單純胰島素強(qiáng)化治療相比，單純口服降糖藥需要更長(zhǎng)的時(shí)間控制血糖達(dá)標(biāo)。因此，為了使初發(fā)的T2DM患者的血糖盡快、安全的達(dá)標(biāo)，相比于單純口服降糖藥，單純胰島素強(qiáng)化治療能夠更快更好地達(dá)標(biāo)，并且降低體重增加和低血糖發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)。

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編輯/羅茗柯