楊蕾

哈藥集團(tuán)制藥總廠科研開(kāi)發(fā)中心 150000

頭孢拉定結(jié)晶工藝技術(shù)淺談

楊蕾

哈藥集團(tuán)制藥總廠科研開(kāi)發(fā)中心 150000

目的：針對(duì)不同結(jié)晶體影響頭孢拉定的過(guò)程進(jìn)行分析。方法：實(shí)驗(yàn)人員采取正交試驗(yàn)將頭孢拉定結(jié)晶工藝進(jìn)行了優(yōu)化，簡(jiǎn)單的說(shuō)是水的容量是頭孢拉定質(zhì)量的2倍，依據(jù)相應(yīng)的比例進(jìn)行調(diào)和，開(kāi)始結(jié)晶的溫度是在40攝氏度，而結(jié)晶終了溫度是5攝氏度。結(jié)果：通過(guò)試驗(yàn)結(jié)果可知，在這種情況下所獲得的結(jié)晶收率可以大于百分之90左右。結(jié)論：實(shí)驗(yàn)人員使用電子顯微鏡來(lái)對(duì)該產(chǎn)品進(jìn)行詳細(xì)的檢測(cè)來(lái)表明該產(chǎn)品純度可以到達(dá)百分之98，而且粒度有著很好的分布情況，晶面處于完整的狀態(tài)。

頭孢拉定；結(jié)晶工藝；正交試驗(yàn)

頭孢拉定（C6）屬于一種抗生素藥物，也可以叫做先鋒Ⅵ號(hào)，能夠?qū)Ψ晤?lèi)克雷伯氏菌起到殺菌的效果，并對(duì)肺類(lèi)球菌、相關(guān)的變形桿菌同樣可以起到抗菌的療效，有著較多的優(yōu)勢(shì)，如較強(qiáng)的殺傷力、抗菌范圍比較廣泛等。在我國(guó)臨床醫(yī)療上得到了普遍的認(rèn)可，并對(duì)治療皮膚、呼吸道等有著顯著的效果。

1、實(shí)驗(yàn)部分

1.1 實(shí)驗(yàn)藥品與設(shè)備

頭孢拉定原料，丙酮(分析純)，鹽酸（分析純），硫酸（分析純），硝酸（分析純），氫氧化鈉（分析純），三乙胺（分析純），碳酸鈉（分析純），氨水（分析純），N,N–二甲基甲酰胺（分析純），維生素 C。酸度計(jì)，電動(dòng)攪拌裝置，真空干燥箱，超級(jí)恒溫水浴，WV-CP240型電子顯微鏡，Aglent1100液相色譜儀。

1.2 實(shí)驗(yàn)方法

稱(chēng)取50g頭孢拉定、0.35g維生素C，加入適量酸性溶液于冰水浴中溶解完全，加入0.5g活性炭脫色20min。過(guò)濾、水洗濾餅，合并濾液轉(zhuǎn)入三口瓶?jī)?nèi)，在一定溫度（結(jié)晶初始溫度）條件下攪拌至恒溫，逐漸加入堿液，控制加入體積和加入速度。在加堿過(guò)程中通過(guò)酸度計(jì)在線監(jiān)控結(jié)晶液的pH值變化?？刂平Y(jié)晶終點(diǎn)pH值為5.0～5.2，停止加堿。將晶漿在1～1.5h內(nèi)降至恒定溫度（結(jié)晶終了溫度），然后經(jīng)過(guò)濾，丙酮水溶液洗滌，真空干燥即得產(chǎn)品。

2、結(jié)果與討論

2.1 結(jié)晶體系選擇

隨著結(jié)晶體系的變化會(huì)在一定程度上對(duì)晶形以及收率帶來(lái)影響。依據(jù)相關(guān)實(shí)驗(yàn)可以看出，結(jié)晶體系是鹽酸–氨水，晶形是棒形，所產(chǎn)生的收率為79.1%；結(jié)晶體系是鹽酸–氫氧化鈉，晶形式針形，所產(chǎn)生的收率為 81.7%；結(jié)晶體系是鹽酸–三乙胺/DMF，晶形式棒形，所產(chǎn)生的收率為88.6%；結(jié)晶體系是硝酸–三乙胺/DMF，晶形是針形，所得到的收率為78.4%；結(jié)晶體系是硫酸–三乙胺/DMF，晶形是針形，所得到的收率是78.4%。從實(shí)驗(yàn)結(jié)果可以看出：在所有結(jié)晶體系中鹽酸–三乙胺/DMF所得到的收率最多；由于不同種類(lèi)的結(jié)晶體系所具有的晶形存在一定的差異性，而鹽酸–氨水以及鹽酸–三乙胺/DMF的晶形都是棒形，此類(lèi)晶體有著很好的外觀，較強(qiáng)的流動(dòng)性能，對(duì)運(yùn)輸以及存儲(chǔ)提供了方便；而其余三種結(jié)晶體系的晶形都是針形，比較細(xì)小，因此在存儲(chǔ)亦或是運(yùn)輸時(shí)都容易致使晶體出現(xiàn)損害的情況；通過(guò)上述論述可以得出較為理想的結(jié)晶體系就是鹽酸–三乙胺體系，所以將它當(dāng)做頭孢拉定相應(yīng)酸溶堿析的體系。

2.2 最佳結(jié)晶條件研究

以收率為目標(biāo)函數(shù)，對(duì)頭孢拉定在鹽酸–三乙胺/DMF體系得結(jié)晶進(jìn)行四因素（水量、DMF量、結(jié)晶初始溫度、結(jié)晶終了溫度）三水平正交試驗(yàn)，具體實(shí)驗(yàn)結(jié)果見(jiàn)表1。

表1 頭孢拉定結(jié)晶正交試驗(yàn)表

由表1得到最佳結(jié)晶條件為：水和頭孢拉定的質(zhì)量比為2，三乙胺和N,N–二甲基甲酰胺的體積比為1.2，結(jié)晶初始溫度40℃，結(jié)晶終了溫度5℃，此條件下得頭孢拉定實(shí)際收率為92%左右。

2.3 優(yōu)化條件下結(jié)晶產(chǎn)品質(zhì)量研究

2.3.1 晶形分析

頭孢拉定原料和優(yōu)化條件下的結(jié)晶產(chǎn)品晶形可以從相關(guān)試驗(yàn)中看出，與原料晶體相比優(yōu)化條件下產(chǎn)品粒度分布均勻，晶面完整。

2.3.2 HPLC分析

相關(guān)實(shí)驗(yàn)人員通過(guò)使用高效液相手段來(lái)對(duì)結(jié)晶的優(yōu)化工作進(jìn)行詳細(xì)的測(cè)定。所得到的液相分析請(qǐng)參考表2。

表2 Aglent1100液相色譜儀分析條件

從上面的圖表能夠看出，圖中的吸收峰有著顯著效果的有2個(gè)，首先流出的為雜質(zhì)頭孢氨芐峰，而后是頭孢拉定峰；實(shí)驗(yàn)人員依據(jù)相應(yīng)的峰面積而對(duì)純度進(jìn)行詳細(xì)的計(jì)算，滿(mǎn)足我國(guó)相關(guān)藥品的基本要求。

2.3.3 穩(wěn)定性分析

相關(guān)實(shí)驗(yàn)人員將已經(jīng)優(yōu)化完畢的產(chǎn)品分別裝進(jìn)相應(yīng)的瓶中，并用膠塞封住。將該藥品放入到溫度為40攝氏度的恒溫箱里面來(lái)進(jìn)行觀察，并且在距離一定天數(shù)的時(shí)間內(nèi)進(jìn)行取樣側(cè)定，所得到的詳細(xì)結(jié)果請(qǐng)看表3。

表3 40℃貯存穩(wěn)定性結(jié)果

依據(jù)表4所得到的結(jié)果可以看出，當(dāng)產(chǎn)品經(jīng)過(guò)優(yōu)化以后處于40攝氏度的情況下，該產(chǎn)品所含有的水分、外觀等情況都沒(méi)有發(fā)生顯著的區(qū)別，說(shuō)明該產(chǎn)品具有很高的穩(wěn)定性能。

總而言之，相關(guān)實(shí)驗(yàn)人員采取正交試驗(yàn)手段能夠?qū)に嚄l件進(jìn)行確定，從而確定頭孢拉定的相關(guān)條件。

3、結(jié)論

頭孢拉定別名：先鋒霉素Ⅵ、頭孢菌素Ⅵ等。本品為第一代半合成頭孢菌素，抗菌作用與頭孢氨芐相似。本品耐酸可以口服，吸收好，血藥濃度較高，特點(diǎn)是耐β內(nèi)酰胺酶，對(duì)耐藥性金葡菌及其它多種對(duì)廣譜抗生素耐藥的桿菌等有迅速而可靠的殺菌作用，主要以原形經(jīng)尿排泄，尿中濃度較高。臨床主要用于呼吸道、泌尿道、皮膚和軟組織等的感染，如支氣管炎、肺炎、腎盂腎炎，膀胱炎，耳鼻咽喉感染、腸炎及痢疾等?？咕钚耘c頭孢氨芐相仿。臨床主要用于頭孢拉定敏感細(xì)菌所致呼吸道、泌尿道、皮膚和軟組織等的感染，如支氣管炎、肺炎、腎盂腎炎，膀胱炎，耳鼻咽喉感染、腸炎及痢疾等。也常用于預(yù)防外科術(shù)后感染。精氨酸鹽型注射劑，用于心、腎功能不全者，此劑型不易導(dǎo)致鈉潴留。

通過(guò)以上內(nèi)容的論述可知，相關(guān)實(shí)驗(yàn)人員通過(guò)認(rèn)真篩選以后將鹽酸–三乙胺當(dāng)做相應(yīng)的酸溶堿析的體系。通過(guò)使用正交試驗(yàn)的方式來(lái)對(duì)頭孢拉定結(jié)晶工藝的優(yōu)化條件進(jìn)行確定，可以得到：所使用的數(shù)量一定要是頭孢拉定質(zhì)量的 2倍，并且三乙胺/DMF的相應(yīng)體積的比值為1.2，開(kāi)始結(jié)晶的溫度是在40攝氏度，而結(jié)晶終了以后的溫度是5攝氏度。相關(guān)實(shí)驗(yàn)人員通過(guò)采取不同的檢測(cè)手段來(lái)表明產(chǎn)品具有一定的純度，并且所得到的晶體樣貌以及穩(wěn)定性能都滿(mǎn)足我國(guó)相關(guān)藥品的基本要求。

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