谷雨田 董彩云

北京科信必成醫(yī)藥科技發(fā)展有限公司哈爾濱分公司 黑龍江省哈爾濱市 150000

克拉霉素磷脂復合物制備工藝的探析

谷雨田 董彩云

北京科信必成醫(yī)藥科技發(fā)展有限公司哈爾濱分公司 黑龍江省哈爾濱市 150000

目的：本文主要探討如何對克拉霉素和磷脂結(jié)合所產(chǎn)生的復合物進行制備，并且從中得到最佳的制備工藝。方法：在對克拉霉素與磷脂所形成的復合物進行制備的過程中，主要應(yīng)用了溶劑揮發(fā)方法，其主要的評價指標為復合率，通過單因素優(yōu)化實驗以及正交試驗得到結(jié)果。結(jié)果：在優(yōu)化的環(huán)境下對磷脂復合物進行制備，其復合率大致上是在95.2%至98.2%之間。結(jié)論：在對克拉霉素以及磷脂復合物進行制備的過程中，主要受到以下影響因素的制約，如反應(yīng)溶劑、反應(yīng)物的投料比例以及反應(yīng)物濃度點等，因此在今后制備的過程中，應(yīng)該對上述的因素加以有效的控制，這樣才能得到更好的制備效果。

克拉霉素磷脂復合物；克拉霉素；復合率

在當前對克拉霉素進行研究以及制備的過程中，主要是為了治療呼吸道感染以及泌尿系統(tǒng)感染等疾病，在現(xiàn)階段所應(yīng)用的克拉霉素注射液中，不良反應(yīng)是會對血管產(chǎn)生一定的刺激性，進而造成靜脈炎的隱患，患者對其并不能適應(yīng)，因此為了獲得更好的臨床效果，就應(yīng)該對此進一步的優(yōu)化。采用乳劑作為主要的載體是近幾年來的一種主要發(fā)展趨勢，也就是將藥物包裹在油相內(nèi)，這樣對緩解藥物所產(chǎn)生的副作用具有較好的效果。同時對于降低毒性以及刺激性都可以具有積極的影響。所以本文主要對相關(guān)的制備工藝加以進一步的研究，希望能夠得到更加有效的制備方案。

1、儀器與試藥

島津2450紫外分光光度儀，旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀（瑞士步琦有限公司），數(shù)顯恒溫磁力攪拌器（鞏義市予華公司），真空干燥箱（上海實驗儀器總廠）。

克拉霉素原料藥（廣州漢方現(xiàn)代中藥研究開發(fā)有限公司），大豆磷脂（上海太偉藥業(yè)有限公司），其余試劑均為分析純。

2、方法與結(jié)果

2.1 磷脂復合物的制備

在對磷脂復合物進行制備的過程中，要先將適量的克拉霉素與大豆磷脂進行融合，并且在溶劑中進行融合，并且不斷在合適的溫度下進行攪拌，在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)的過程中可以將反應(yīng)溶劑去除，這樣就得到了克拉霉素磷脂復合物粗品。再將其放在無水乙醇中加以進一步的分散，在經(jīng)過過濾以后，對其加以收集與沉淀，在經(jīng)過干燥以后對質(zhì)量進行稱量，在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)以后，再將無水乙醇去除，這樣就能獲得相應(yīng)的殘余物，將其放在真空的環(huán)境下，經(jīng)過減壓干燥以后，保持12h的時間，就可以得到相應(yīng)的克拉霉素磷脂復合物，將其冷凍保存起來。在進行預試驗的過程中，因為受到反應(yīng)溶劑、反應(yīng)時間等相關(guān)因素的影響，會對復合率產(chǎn)生一定的差異，這一結(jié)果可以通過相關(guān)的計算公式得出。

2.2 處方優(yōu)化及驗證

在對反應(yīng)溶劑進行選擇的過程中，先對克拉霉素以及大豆磷脂的投放比例進行設(shè)置，保證處于1：5的標準，在溫度為50℃的環(huán)境下放置5h，最初原料反應(yīng)的質(zhì)量濃度是5mg/mL，在經(jīng)過旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)以后可以將反應(yīng)溶劑去除干凈，將復合率當作相應(yīng)的評價指標，對影響制備工藝的因素進行分析，從無水乙醇、乙酸乙酯等中選擇出最合適的反應(yīng)溶劑，在反應(yīng)溶劑為1，4-二氧六環(huán)時，可以得到復合率是95.1%，這一溶劑與其他溶劑相比結(jié)果更加理想，因此最終選擇1，4-二氧六環(huán)當作主要的反應(yīng)溶劑。結(jié)果見表1。

表1 反應(yīng)溶劑對復合率的影響

根據(jù)反應(yīng)溶劑的篩選結(jié)果，選定1，4-二氧六環(huán)為反應(yīng)溶劑，其余條件同上，考察克拉霉素與大豆磷脂的質(zhì)量比分別為1∶3、 1∶5、1∶7時對復合率的影響?？芍字瑥秃衔锏膹秃下孰S著大豆磷脂用量的增加而顯著增加，說明藥物與磷脂的質(zhì)量比對結(jié)果影響較大，但當磷脂用量由1∶5增到1∶7時，復合率反而略有下降，因此選擇克拉霉素與大豆磷脂的質(zhì)量比為1∶5。結(jié)果見表2。

表2 藥脂比對復合率的影響

根據(jù)以上結(jié)果，以1，4-二氧六環(huán)為反應(yīng)溶劑，藥脂比為1：5，反應(yīng)時間為5h，藥物質(zhì)量濃度為5mg/mL，考察反應(yīng)溫度分別為30、40、50℃時對復合率的影響?？芍磻?yīng)溫度對復合率有一定影響，溫度超過50℃時復合率降低。因此選擇50℃為反應(yīng)溫度。結(jié)果見表3。

表3 反應(yīng)溫度對復合率的影響

根據(jù)以上結(jié)果，選定反應(yīng)溶劑為1，4-二氧六環(huán)以及藥脂比為1：5，其余條件相同，考察反應(yīng)時間分別為3、4和5h時對復合率的影響?？芍磻?yīng)時間對制備工藝亦有較大影響，隨著反應(yīng)時間的延長，復合率有逐漸增加的趨勢，但當反應(yīng)時間延長至6h時，復合率反而有所下降，因此選擇反應(yīng)時間為5h。結(jié)果見表4。

表4 反應(yīng)時間對復合率的影響

根據(jù)以上篩選結(jié)果，以1，4-二氧六環(huán)為反應(yīng)溶劑，藥脂比為1：5，反應(yīng)時間為5h，其余條件相同，考察藥物質(zhì)量濃度分別為5、10和20mg/mL時對制備工藝的影響?？芍幬镔|(zhì)量濃度對復合率的影響較大，但當質(zhì)量濃度超過5mg/mL時，復合率顯著下降。結(jié)果見表5。

表5 藥物質(zhì)量濃度對復介率的影響

單因素試驗結(jié)果表明，克拉霉素與大豆磷脂的投料比、溫度、反應(yīng)物濃度、反應(yīng)時間對克拉霉素磷脂復合物結(jié)合率有較明顯的影響，故采用L9（34）表對其進行正交試驗，因素水平表設(shè)計見表6。正交結(jié)果見表7。

表6 因素與水平表

表7 正交結(jié)果表

表5～6結(jié)果表明，以藥物結(jié)合百分率為考察指標，由極差分析顯示，各因素作用主次為 A＞B＞C＞D。本課題的試驗目的是提高復合率所以應(yīng)選每個因素中最大的那個水平即 A2B1C3D3這與直觀分析法中得到的最好試驗條件⑧號試驗相同。因此，選擇克拉霉素克拉霉素與大豆磷脂的比例為1：5（W/W）、反應(yīng)系統(tǒng)中克拉霉素的質(zhì)量濃度為5mg/mL、反應(yīng)溫度為50℃、反應(yīng)時間為5h，為較優(yōu)反應(yīng)條件。

根據(jù)上述單因素試驗和正交試驗篩選結(jié)果，確定克拉霉素磷脂復合物的最終處方工藝為以1，4-二氧六環(huán)為反應(yīng)溶劑，藥物反應(yīng)質(zhì)量濃度5mg/mL，藥脂比為1：5，溶解于反應(yīng)溶劑后于50℃條件下攪拌5h。減壓除去溶劑，得磷脂復合物粗品。然后加入適量無水乙醇充分溶解，抽濾除去沉淀，濾液旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去無水乙醇，即得克拉霉素磷脂復合物，冷凍保存。

3、討論

在對反應(yīng)體系進行分析的過程中，發(fā)現(xiàn)藥物濃度的影響是很大的，在反應(yīng)體系中，克拉霉素會出現(xiàn)濃度不斷降低的趨勢，相反藥物結(jié)合率就會不斷提升，這一現(xiàn)象的主要原因在于藥物要想產(chǎn)生反應(yīng)，必須要以相互碰撞為首要前提，并且在適當濃度的影響下進行反應(yīng)，可以促進反應(yīng)的發(fā)生，在濃度較高的情形下，會出現(xiàn)藥物以及磷脂難以分離的狀態(tài)，這樣就可以在溶液中大量的存在，反應(yīng)物之間就基本上不會出現(xiàn)相互作用的現(xiàn)象。如果在濃度較低的環(huán)境下，藥物以及磷脂基本上就是溶液的狀態(tài)，這樣就可以進一步促進反應(yīng)物的反應(yīng)，因此可以促進藥物結(jié)合率的進一步提高。在對二者的投料比進行研究的過程中，反應(yīng)溫度對于反應(yīng)的影響較大，如果溫度過高，那么會造成藥物結(jié)合率的降低。

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