周晶，李博，陳書強(qiáng)，肖西峰，黃劍磊，孫惠君，董杰，王曉紅

(第四軍醫(yī)大學(xué)唐都醫(yī)院生殖醫(yī)學(xué)中心，西安　710038)

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體外受精-胚胎移植受孕與自然受孕雙胎妊娠臨床結(jié)局比較

周晶，李博，陳書強(qiáng)，肖西峰，黃劍磊，孫惠君，董杰，王曉紅*

(第四軍醫(yī)大學(xué)唐都醫(yī)院生殖醫(yī)學(xué)中心，西安710038)

【摘要】目的探討體外受精-胚胎移植(IVF-ET)對(duì)雙胎妊娠母胎結(jié)局的影響。方法回顧性分析2014年1～12月于我院產(chǎn)科分娩的雙胎妊娠產(chǎn)婦的臨床資料。按照受孕方式分為兩組：IVF-ET組(89例)和自然妊娠組(56例)。比較兩組的孕產(chǎn)婦并發(fā)癥、分娩情況及新生兒結(jié)局。結(jié)果IVF-ET組孕產(chǎn)婦平均年齡(30.45±4.40)歲顯著高于自然妊娠組的(28.63±5.12)歲，IVF-ET組孕婦妊娠期高血壓疾病發(fā)生率(25.8%)、新生兒極早產(chǎn)(28～31(+6)周)發(fā)生率(10.1%)、極低出生體重(<1 500 g)發(fā)生率(10.1%)及轉(zhuǎn)新生兒科比例(55.1%)均顯著高于自然妊娠組(分別為12.5%、3.6%、3.6%和34.8%)(P均<0.05)。結(jié)論IVF-ET助孕的雙胎妊娠發(fā)生不良妊娠結(jié)局的風(fēng)險(xiǎn)相對(duì)較高，建議臨床上應(yīng)加強(qiáng)IVF-ET術(shù)后雙胎妊娠并發(fā)癥的防治及產(chǎn)前、產(chǎn)時(shí)監(jiān)護(hù)。

【關(guān)鍵詞】體外受精-胚胎移植；雙胎妊娠；妊娠結(jié)局

(JReprodMed2016，25(4)：331-335)

自1978年世界上第一例試管嬰兒誕生以來，體外受精-胚胎移植(IVF-ET)技術(shù)被越來越多的應(yīng)用到臨床中，近年來雙胎妊娠的發(fā)生率明顯上升[1-2]。據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道[3]，雙胎妊娠后妊娠期并發(fā)癥、新生兒早產(chǎn)及死亡率較單胎妊娠明顯增加。迄今為止，關(guān)于IVF-ET對(duì)雙胎妊娠臨床結(jié)局的影響尚存在爭(zhēng)議，故本研究對(duì)2014年1月～12月于我院產(chǎn)科分娩的雙胎妊娠產(chǎn)婦的臨床結(jié)局進(jìn)行分析，旨在探討IVF-ET對(duì)雙胎妊娠臨床結(jié)局的影響。

資料與方法

一、一般資料

2014年1月～12月我院產(chǎn)科共分娩2 841個(gè)活產(chǎn)兒，其中單胎2 489個(gè)，雙胎356個(gè)，三胎6個(gè)。收集雙胎妊娠產(chǎn)婦的臨床資料。按照受孕方式分為兩組：IVF-ET組(89例)和自然妊娠組(56例)。排除采用卵胞漿內(nèi)單精子注射(ICSI)方式妊娠及服用促排卵藥物后自然受孕者。所有研究對(duì)象的新生兒均為活產(chǎn)兒，排除流產(chǎn)及死胎等情況。

二、研究方法

收集兩組患者的一般資料、妊娠期并發(fā)癥發(fā)生情況和新生兒情況，比較兩組間各指標(biāo)的差異。妊娠期高血壓、妊娠期糖尿病、妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥、前置胎盤或低置胎盤、胎膜早破、產(chǎn)后出血、貧血等妊娠期及分娩期并發(fā)癥的診斷標(biāo)準(zhǔn)依據(jù)第7版《婦產(chǎn)科學(xué)》[4]。妊娠滿28周但不滿37周期間分娩診斷為早產(chǎn)；低出生體重(LBW)指新生兒出生體重<2 500 g；極低出生體重(VLBW)指新生兒出生體重<1 500 g；新生兒窒息指Apgar評(píng)分0～3分，且持續(xù)時(shí)間>5 min或伴有神經(jīng)系統(tǒng)表現(xiàn)；新生兒轉(zhuǎn)新生兒科(NICU)的指標(biāo)包括Apgar評(píng)分差、早產(chǎn)、低出生體重等。新生兒畸形包括手指或腳趾六指(趾)畸形、尿道下裂等。

三、統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

結(jié)果

一、一般情況比較

IVF-ET組孕產(chǎn)婦平均年齡顯著高于自然妊娠組(P<0.05)，分娩孕齡、初產(chǎn)婦比例及剖宮產(chǎn)比例等兩組間比較，均無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)(表1)。

二、兩組妊娠期及分娩期并發(fā)癥發(fā)生率比較

兩組間比較，IVF-ET組雙胎妊娠的妊娠期高血壓疾病發(fā)生率顯著增加(P<0.05)，而其他并發(fā)癥如妊娠期糖尿病、妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥、前置胎盤或低置胎盤、胎膜早破、產(chǎn)后出血、貧血的發(fā)生率組間比較均無顯著性差異(P>0.05)(表2)。

三、兩組新生兒結(jié)局比較

兩組間比較，IVF-ET組極早產(chǎn)(28～31+6周)發(fā)生率、極低體重兒出生率及轉(zhuǎn)新生兒科比例均顯著高于自然受孕組(P<0.05)(表3)。

表1　兩組孕產(chǎn)婦一般情況比較 [(x-±s)，n(%)]

注：與自然妊娠組比較，*P<0.05

表2　兩組妊娠期及分娩期并發(fā)癥發(fā)生率的比較 [n(%)]

注：與自然妊娠組比較，*P<0.05

表3　兩組新生兒結(jié)局比較 [(x-±s)，n(%)]

注：與自然妊娠組比較，*P<0.05

四、排除年齡因素后，兩組間各指標(biāo)比較

運(yùn)用Logistic回歸的統(tǒng)計(jì)學(xué)方法，排除兩組年齡的差異，發(fā)現(xiàn)IVF-ET組雙胎妊娠的妊娠期高血壓疾病發(fā)生率顯著增加[校正后優(yōu)勢(shì)比(aOR)=2.8，95%CI(1.1，6.8)，P=0.025)]；IVF-ET組新生兒極早產(chǎn)(28～31+6周)發(fā)生率(aOR=3.9；95%CI(1.3，12.5)，P=0.019)、極低體重兒出生率(aOR=3.3，95%CI(1.1，10.4)，P=0.040)及轉(zhuǎn)新生兒科比例(aOR=2.6，95%CI(1.6，4.4)，P<0.0001)顯著高于自然受孕組。

討論

根據(jù)世界衛(wèi)生組織(WHO)估算，全世界目前約有8 000萬對(duì)夫婦罹患不孕不育癥，即每十對(duì)夫婦中就有一對(duì)夫婦不能生育。不孕不育已成為人類普遍面臨的主要疾病之一。自世界首例試管嬰兒Louise Brown出生以來，輔助生殖技術(shù)(ART)的發(fā)展日新月異，給大量不孕不育的家庭帶來福音。截至2013年，全世界已有逾500萬兒童由ART助孕治療后出生，在發(fā)達(dá)國(guó)家，試管嬰兒的出生率已達(dá)1%～4%，且試管嬰兒數(shù)量還在以每年20萬的速度增長(zhǎng)[5]。隨著ART的廣泛應(yīng)用，多胎率也明顯上升，尤其是雙胎妊娠顯著增加，但是目前關(guān)于IVF-ET對(duì)雙胎妊娠臨床結(jié)局的影響仍存在爭(zhēng)議。

本研究共收集2014年1～12月我院產(chǎn)科分娩的2 841個(gè)活產(chǎn)兒，單胎2 489個(gè)，雙胎356個(gè)，三胎6個(gè)，其中自然雙胎妊娠56例(1.9%)。與自然雙胎妊娠相比，IVF-ET組孕婦年齡較大。IVF-ET組妊娠期高血壓疾病發(fā)生率增加。一項(xiàng)國(guó)外的Meta分析表明，經(jīng)IVF-ET助孕的雙胎妊娠其母體患子癇前期的風(fēng)險(xiǎn)顯著高于自然妊娠[5]。國(guó)內(nèi)的研究也表明，IVF-ET后的雙胎妊娠，其妊娠期高血壓疾病的發(fā)生率較自然多胎妊娠明顯增高[6]。分析可能的原因如下：一是IVF-ET組孕婦年齡較大，高齡孕婦患妊娠期并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)顯著高于非高齡孕婦；二是IVF-ET孕婦在誘發(fā)排卵時(shí)一般使用大量的人絨毛膜促性腺激素(HCG)，HCG可激活體內(nèi)腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)，而該系統(tǒng)與妊娠期高血壓疾病的發(fā)生密切相關(guān)[7-8]；三是IVF-ET孕婦比自然受孕婦女承受了更多的社會(huì)和家庭壓力，精神壓力和經(jīng)濟(jì)壓力都相對(duì)較大，更易誘發(fā)妊娠期高血壓疾病的發(fā)生。而其他妊娠期及分娩期并發(fā)癥，如妊娠期糖尿病、妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥、前置胎盤或低置胎盤、胎膜早破、產(chǎn)后出血、貧血的發(fā)生率并沒有顯著增加。也有一些研究認(rèn)為，自然妊娠組和IVF-ET組具有相同的妊娠期并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)[9-10]，這可能與不同國(guó)家和地區(qū)的產(chǎn)科護(hù)理及分娩管理不同有關(guān)，同時(shí)，也可能與研究方法、樣本量大小和納入人群的不同有關(guān)。

本研究發(fā)現(xiàn)IVF-ET組雙胎妊娠胎兒孕28～31+6周極早產(chǎn)比例顯著高于自然妊娠組。Hansen等[11]研究發(fā)現(xiàn)，IVF-ET對(duì)雙胎妊娠新生兒具有多種不良影響，包括早產(chǎn)、死產(chǎn)、低出生體重，本研究結(jié)果與其相符。Moini等[12]的研究結(jié)果也顯示，IVF-ET致雙胎妊娠新生兒早產(chǎn)、低出生體重、極低出生體重及轉(zhuǎn)新生兒科比例升高，他們認(rèn)為，出現(xiàn)不良新生兒結(jié)局大多是因?yàn)樵绠a(chǎn)，尤其是極早產(chǎn)(即<32周)。早產(chǎn)的發(fā)生與不孕人群及治療過程有關(guān)。高齡孕婦因子宮及宮頸肌纖維彈性差，在子宮腔容積增大、壓力增高時(shí)，子宮肌纖維過度伸展，更容易發(fā)生早產(chǎn)。加上不孕婦女通常有不良孕產(chǎn)史及宮腔操作史，子宮內(nèi)膜的形態(tài)和功能可能發(fā)生一系列變化，造成子宮內(nèi)膜容受性下降，內(nèi)膜容受性改變也可能是導(dǎo)致新生兒早產(chǎn)的原因之一[13]。還有文獻(xiàn)報(bào)道，促排卵后自然受孕的雙胎妊娠發(fā)生早產(chǎn)、極早產(chǎn)、低出生體重、極低出生體重、轉(zhuǎn)新生兒科、死胎、死產(chǎn)的比例比自然妊娠高[14]?？刂菩源倥怕延绊懽訉m內(nèi)膜容受性、胚胎-子宮內(nèi)膜界面，同時(shí)，異常的雌、孕激素水平對(duì)新生兒結(jié)局均會(huì)產(chǎn)生影響[15]。

IVF-ET組雙胎妊娠新生兒極低出生體重比例顯著高于自然妊娠組。有學(xué)者認(rèn)為，IVF-ET術(shù)后雙胎妊娠婦女的胎盤比較薄，重量較輕，梗阻和壞死形成增多，不能供給雙胎足夠的營(yíng)養(yǎng)，而IVF-ET胎盤異常是導(dǎo)致新生兒出生低體重、極低出生體重、胎兒宮內(nèi)生長(zhǎng)受限的原因[16]。Bloise等[17]在構(gòu)建的ART助孕小鼠模型中發(fā)現(xiàn)，ART助孕小鼠孕中晚期胎盤上的葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)體、氨基酸轉(zhuǎn)運(yùn)體、父源及母源印記基因存在差異性表達(dá)，其中，葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)體1(GLUT1)、GLUT3及氨基酸轉(zhuǎn)運(yùn)體Snat2、Snat4表達(dá)均顯著降低，提示ART可能導(dǎo)致孕鼠胎盤的營(yíng)養(yǎng)轉(zhuǎn)運(yùn)能力下降。Bloise等[18]隨后又發(fā)現(xiàn)，ART受孕后胎兒及胎盤生長(zhǎng)動(dòng)力學(xué)發(fā)生了變化，即胎兒在妊娠中后期生長(zhǎng)受限，妊娠末期胎盤代償性增大，胎兒生長(zhǎng)加速。他們認(rèn)為ART致胎兒宮內(nèi)生長(zhǎng)軌跡改變的原因在于輔助生殖過程中促排卵藥物的使用、胚胎及配子體外操作及培養(yǎng)，這些因素通過影響配子質(zhì)量、胚胎代謝及子宮內(nèi)膜容受性，造成胎兒及胎盤的異常變化。

本研究中孕32～36+6周的早產(chǎn)率、低出生體重比例兩組間比較沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，可能與本研究因一些客觀原因未能統(tǒng)計(jì)雙胎妊娠的雙絨毛膜雙羊膜囊的比例有關(guān)，而目前單絨毛膜雙羊膜囊雙胎妊娠終止時(shí)間標(biāo)準(zhǔn)提前于雙絨毛膜雙羊膜囊。文獻(xiàn)表明，單絨毛膜雙羊膜囊雙胎在IVF-ET助孕的雙胎妊娠及自然雙胎妊娠中占比分別為2%和22%左右，并且單絨毛膜雙羊膜囊雙胎的妊娠結(jié)局劣于雙絨毛膜雙羊膜囊[19]。結(jié)合前述研究結(jié)論，我們認(rèn)為，高齡妊娠以及ART操作等對(duì)胎兒及胎盤的營(yíng)養(yǎng)代謝有不同程度的影響，與雙胎妊娠新生兒極早產(chǎn)、極低出生體重及轉(zhuǎn)新生兒科比例高密切相關(guān)。

兩組新生兒在新生兒窒息、胎兒生長(zhǎng)受限等方面組間比較無顯著性差異，可能與IVF-ET助孕獲得成功后都是珍貴胎兒，往往受到孕婦自身、家屬及醫(yī)護(hù)人員的高度重視，醫(yī)源性的干預(yù)措施相對(duì)較多有關(guān)。有文獻(xiàn)表明，IVF、凍融胚胎移植(FET)并不增加出生缺陷發(fā)生率[20]，本研究結(jié)果與其相符。

綜上所述，IVF-ET雙胎妊娠容易導(dǎo)致妊娠期高血壓疾病發(fā)生率升高以及不良的新生兒結(jié)局，包括極早產(chǎn)、極低出生體重等。早產(chǎn)及低出生體重對(duì)新生兒的生長(zhǎng)發(fā)育以及后期健康具有不良影響，有研究表明，出生低體重的人群在成年后一些代謝性疾病的發(fā)病率顯著升高，包括高血壓、糖尿病、中風(fēng)、肥胖、代謝綜合征等[21]。IVF-ET所致的雙胎妊娠母兒并發(fā)癥發(fā)生率增加，可被視為輔助生殖治療的不良結(jié)局之一，提示在助孕治療中降低雙胎率及多胎率十分重要，同時(shí)應(yīng)加強(qiáng)產(chǎn)前、產(chǎn)時(shí)監(jiān)護(hù)，防治早產(chǎn)，以期改善圍產(chǎn)兒結(jié)局。

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[編輯：肖曉輝]

Comparison of pregnancy outcomes between twin pregnancy conceived by IVF-ET and twin pregnancy conceived naturally

ZHOUJing，LIBo，CHENShu-qiang，XIAOXi-feng，HUANGJian-lei，SUNHui-jun，DONGJie，WANGXiao-hong*

Reproductive Medical Center，Tangdu Hospital of the Fourth Military Medical University，Xi’an710038

【Abstract】

Objective： To compare the obstetric and neonatal outcomes between the twin pregnancy conceived by IVF-ET and the twin pregnancy conceived naturally.

Methods： The retrospective cohort study included 89 twin pregnancy conceived by IVF-ET and 56 twin pregnancy conceived naturally in Tangdu hospital during 2014. The maternal complications，childbirth and neonatal outcomes were compared between the two groups.

Results： The women in the IVF-ET conceived group were older than the naturally conceived group [(30.45±4.40) vs. (28.63±5.12)] (P<0.05). The rate of pregnancy-induced hypertension (25.8% vs. 12.5%)，the incidence of premature birth at 28-31+6weeks (10.1% vs. 3.6%)，the very low birth weight rate (10.1% vs. 3.6%)，and the ratio of referral to neonatology ICU (55.1% vs. 34.8%) were significantly higher in IVF-ET conceived group than those of the naturally conceived group (allP<0.05).

Conclusions： Twin pregnancy conceived by IVF-ET is associated with adverse pregnancy outcomes. The prevention of complications and prenatal & intrapartum care after twin pregnancy conceived by IVF-ET should be strengthened.

Key words：IVF-ET；Twin pregnancy；Pregnancy outcomes

【作者簡(jiǎn)介】周晶，女，山西運(yùn)城人，碩士研究生，婦產(chǎn)科學(xué)專業(yè).(*通訊作者)

【基金項(xiàng)目】國(guó)家自然科學(xué)基金(81370710，81300531)

【收稿日期】2015-07-23；【修回日期】2015-12-12

DOI：10.3969/j.issn.1004-3845.2016.04.008