吳 娜

哈藥集團(tuán)制藥總廠 黑龍江哈爾濱 150000

試論頭孢美唑鈉合成工藝的研究進(jìn)展

吳 娜

哈藥集團(tuán)制藥總廠 黑龍江哈爾濱 150000

頭孢美唑鈉屬于第2代半合成頭霉素類的抗菌類藥物，不同于以往的頭孢菌素類，因?yàn)樽陨淼念^孢烯母核7位α-H已經(jīng)被甲氧基所代替，因此在母核的立體阻隔方面具有更加顯著的效果，這樣就保證了β-內(nèi)酰胺酶具有更加穩(wěn)定性的效果，并且在應(yīng)用頭孢美唑鈉的過程中，因?yàn)榍嗝顾仡愐约邦^孢菌素類具有了更加耐藥性的菌株，所以在抗菌活性方面得到了顯著的增強(qiáng)，本文將重點(diǎn)對頭孢美唑鈉是如何進(jìn)行工藝合成的問題展開探討，根據(jù)相關(guān)的文獻(xiàn)資料為研究對象，希望能夠?qū)崿F(xiàn)合成工藝的進(jìn)一步發(fā)展。

頭孢美唑鈉；抗生素；頭孢菌素；合成

在對頭孢美唑鈉的合成工藝進(jìn)行研究的過程中，首先要對頭孢美唑鈉進(jìn)行初步的了解，這種抗菌藥物具有顯著的作用，例如低毒性，尤其是治療革蘭陽性以及陰性菌的過程中具有顯著的作用，并且在治療大腸桿菌以及溶血性鏈球菌等方面也能展現(xiàn)出良好的抗菌活性，在與同類的抗菌藥物進(jìn)行對比以后可知，因?yàn)榧籽趸〈嗽械念^孢烯母核 7位α-H，因此促進(jìn)了母核立體阻礙作用的增強(qiáng)，同時也能保證β-內(nèi)酰胺酶具有更強(qiáng)的穩(wěn)定性，尤其是在對待青霉素類以及頭孢菌素類的耐藥菌株中，具有很強(qiáng)的抗菌活性，所以本文將詳細(xì)的對頭孢美唑鈉的合成工藝展開進(jìn)一步的探討，希望能夠?qū)窈蟮难芯坑兴鶐椭?/p>

1、合成方法一

在對頭孢美唑鈉進(jìn)行合成的過程中，最原始的原料是7-ACA，頭孢美唑鈉自身的具體結(jié)構(gòu)式為圖1所示。在進(jìn)行合成的過程中，最主要的差異在于對不同原料的引入順序，即 3-取代側(cè)鏈、7α-甲氧基以及 7β-氨基?；囊霑r間，在當(dāng)前的合成過程中，最常見的合成路線為6種。下面筆者就針對這其中的2種合成路線記錄下來。

圖1 頭孢美唑鈉結(jié)構(gòu)式示意圖

將3-巰基四氮唑雜環(huán)，引入7α-甲氧基，最后將7β-氨基?；?。以7β-氨基-3｛-[（1-甲基-1H-四氮唑-5-基）硫代]甲基｝-3-頭孢烯-4-羧酸二苯甲基酯（化合物1-1）為原料，與3，5-二叔丁基-4-羥基苯甲醛得到亞胺化合物（化合物 1-2），用PbO2氧化為醌類化合物7-（3，5-二叔丁基-4-氧代-2，5-環(huán)己二烯-1-烯基）甲基亞氨基-3-｛[（1-甲基-1H-四氮唑-5-基）硫代]甲基｝-3-頭孢烯-4-羧酸二苯甲基酯（化合物1-3），再與甲醇作用引入7α-甲氧基，用Girard'T試劑（1種酰肼）處理，得到關(guān)鍵的中間體 7β-氨基-7α-甲氧基-3｛-[（1-甲基-1H-四氮唑-5-基）硫代]甲基｝-3-頭孢烯-4-羧酸二苯甲基酯（化合物1-5），與氰甲基硫代乙酰氯（化合物1-9）進(jìn)行酰化，再以三氟乙酸（TFA）脫去羧酸保護(hù)基，得頭孢美唑酸，轉(zhuǎn)變?yōu)殁c鹽，即得頭孢美唑鈉。氰甲基硫代乙酰氯（化合物2-9）可由氯乙腈與巰基乙酸乙酯經(jīng)烴化、酯水解后與PCl5酰氯化而得到。

2、合成方法二

先引入7α-甲氧基，然后將7β-位氨基?；⒆詈筮B接3-四氮唑雜環(huán)。將氯乙腈與巰基乙酸甲酯經(jīng)烴化、酯水解后與草酰氯進(jìn)行酰氯化，得產(chǎn)物氰甲基硫代乙酰氯（化合物 2-3）。將 7 β-氨基-7α-甲氧基-3-乙酰氧基甲基-3-頭孢烯-4-羧酸二苯甲基酯（化合物-2）與氰甲基硫代乙酰氯（化合物2-3）酰化，脫去羧酸保護(hù)基，得 7β-[2-（氰甲基硫代）乙酰氨基]-7α-甲氧基-3-乙酰氧基甲基-3-頭孢烯-4-羧酸（化合物 2-4）；再與1-甲基-5-巰基-1H-四氮唑反應(yīng)，得頭孢美唑酸，轉(zhuǎn)為鈉鹽，即得頭孢美唑鈉。

在對化合物2進(jìn)行制備的過程中，主要采用了以下方法，首先是在室溫的環(huán)境下將 7-氨基頭孢烷酸中所含有的甲基苯磺酸鹽同二苯基重氮甲烷進(jìn)行酯化反應(yīng)，得到一種化合物2-7。然后使用水溶液對二苯甲基酯進(jìn)行處理，這樣得到了二氯甲烷溶液，緊接著在疊氮化溴反應(yīng)的作用下，產(chǎn)生了2種化合物的混合物，將這種產(chǎn)物加入到甲醇中，由此產(chǎn)生了一種疊氮化物，這種物質(zhì)的熔點(diǎn)在145℃至148℃之間，并且在二氧六環(huán)中加入適當(dāng)?shù)拇呋瘎┚湍軌虻玫交衔?了。

3、合成方法三

將7β-氨基?；⒁?α-甲氧基，最后連接3-四氮唑雜環(huán)。將7β｛-[（氰甲基）硫代]乙酰氨基｝-7α-甲氧基-3-乙酰氧基甲基-3-頭孢烯-4-羧酸（化合物3-1）與二苯基重氮甲烷，在羧酸酯酶存在下，3-乙酰氧基被還原，得 7β｛-[（氰甲基）硫代]乙酰氨基｝-7α-甲氧基-3-羥甲基-3-頭孢烯-4-羧酸二苯基甲酯（化合物 3-2）；再與氯化亞砜進(jìn)行醇羥基的氯代，并脫去羧基保護(hù)基，得 7β｛-[（氰甲基）硫代]乙酰氨基｝-7α-甲氧基-3-氯甲基-3-頭孢烯-4-羧酸（化合物 3-3）；最后與 1-甲基-1H-四氮唑-5-硫醇反應(yīng)，得7β-[[（氰甲基）硫代]乙酰氨基]-7 α-甲氧基-3｛-[（1-甲基-1H-四氮唑-5-基）硫代]甲基｝-3-頭孢烯-4-羧酸（頭孢美唑酸），轉(zhuǎn)為鈉鹽，即得頭孢美唑鈉。其合成路線三，見圖2。

圖2 頭孢美唑鈉的合成路線三示意圖

4、討論

在對合成工藝進(jìn)行研究的過程中可以發(fā)現(xiàn)，在對頭孢美唑進(jìn)行合成的過程中主要路線是各不相同的，但是基本上都要經(jīng)歷三個過程，即先引入7α-甲氧基，然后與3-取代側(cè)鏈連接在一起，緊接著就是對 7β-氨基進(jìn)行?；?。在上述三個過程的指引下，就可以獲得不同的合成方法，因?yàn)槲恼缕南拗疲疚牟荒芤灰粚⒚恳环N合成工藝展現(xiàn)出來，只列舉了其中的三種合成方法，在合成線路二中，主要采用了二氧化鉑，這種物質(zhì)的造價比較昂貴，并且在反應(yīng)的過程中十分劇烈，短時間內(nèi)就能升溫，在獲得的產(chǎn)品方面也缺少高純度，所以并不建議采納，而在一些其他的合成方法中，比如采用了羧酸酯酶進(jìn)行酶催化反應(yīng)，這種方法具有較高的選擇性，并且并不能保證酶輕易的就能得到，所以也是具有一定局限性的。效果最為顯著的依然是線路一，因?yàn)槠湓诜磻?yīng)條件方面比較溫和，并且具有簡便的操作方式，在總收率方面也是顯而易見的，所需要的反應(yīng)試劑也能輕易的得到，因此在工業(yè)生產(chǎn)過程中具有廣泛的應(yīng)用。在我國生產(chǎn)的過程中，將 7β-氨基-7α-甲氧基-3｛-（[1-甲基-1H-四氮唑-5-基）硫代]甲基｝-3-頭孢烯-4-羧酸二苯基甲酯（1-5，7-MAC）作為中間體已經(jīng)成為主要的趨勢，用于對頭孢米諾鈉的合成方面，將其作為合成的起始原料，在線路一的條件下對頭孢美唑鈉進(jìn)行合成，還能形成一種產(chǎn)業(yè)化的發(fā)展。

在我國當(dāng)前的企業(yè)中，基本上應(yīng)用的都是第一種合成線路，但是這并不能停止創(chuàng)新發(fā)展的腳步，在今后的生產(chǎn)過程中，我們應(yīng)該將重點(diǎn)放在對合成工藝的優(yōu)化方面，這樣才能生產(chǎn)出更加廉價、清潔、低碳的頭孢美唑鈉，這一工藝尚待進(jìn)一步研究開發(fā)。

[1]安靜，李雪艷.頭孢美唑鈉合成方法研究[J].河北科技大學(xué)學(xué)報，2006，27（4），288-293。

[2]陳桂芹，劉宏濱，王鈍.7-a甲氧化合物7-MAC的合成研究[J].黑龍江醫(yī)藥，2006，19（2）：90-92.

R914.5

A

1672-5018（2016）10-026-02