王文慧，蔣筱瑩，劉吉偉，謝媛媛，*（.浙江工業(yè)大學(xué)藥學(xué)院，浙江　杭州3004；.浙江工業(yè)大學(xué)長(zhǎng)三角綠色制藥協(xié)同創(chuàng)新中心，浙江　杭州3004）

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α-酮酸酯類衍生物的合成研究進(jìn)展

王文慧1，蔣筱瑩2，劉吉偉1，謝媛媛1，2*
（1.浙江工業(yè)大學(xué)藥學(xué)院，浙江杭州310014；
2.浙江工業(yè)大學(xué)長(zhǎng)三角綠色制藥協(xié)同創(chuàng)新中心，浙江杭州310014）

摘要：α-酮酸酯及其衍生物是一種結(jié)構(gòu)特殊的雙官能團(tuán)化合物，具有廣泛的生物學(xué)活性，在食品、化妝品、有機(jī)合成及藥物研發(fā)中具有重要意義。綜述了α-酮酸酯及其衍生物的合成方法，并具體闡述了近年來(lái)研究報(bào)道的合成該類物質(zhì)的新方法。

關(guān)鍵詞：α-酮酸；α-酮酸酯；α-酮酰胺；有機(jī)合成

0　前言

α-酮酸酯及其衍生物是一類同時(shí)含有羰基和羧羰基的雙官能團(tuán)化合物，具有結(jié)構(gòu)特殊，性質(zhì)活潑，穩(wěn)定性較差，易脫羧，較少在自然界存在等特點(diǎn)。由于其結(jié)構(gòu)使得它比一般化合物顯示出更為特殊的化學(xué)性質(zhì)和生物學(xué)活性，廣泛應(yīng)用于食品、化妝品、藥品及有機(jī)合成當(dāng)中。特別是在藥物研發(fā)中，α-酮酸酯及其衍生物具有各種酶抑制活性，從而表現(xiàn)出廣泛的藥理活性，如抗高血壓[1]、抗腫瘤[2]、抗炎[3]、抗病毒[4]等等。由于該類物質(zhì)具有較好的生物學(xué)活性和廣泛的應(yīng)用價(jià)值，已成為近年來(lái)生物化學(xué)和有機(jī)化學(xué)領(lǐng)域的研究熱點(diǎn)之一，其合成方法更是層出不窮，在有機(jī)合成及藥物研發(fā)中具有重要的意義。

1　合成路線

α-酮酸酯及其衍生物的合成方法主要有格氏試劑法、Friedel-Crafts?；ā㈦p羰基化法、重排法、水解法、氧化法等，而近年來(lái)的合成研究主要以不同體系的氧化法為主，下面分別介紹合成α-酮酸酯及其衍生物的各種方法，并對(duì)其進(jìn)行評(píng)價(jià)。

1.1格氏試劑法

1988年，Ramband[5]等人以烯基格氏試劑和草酸二乙酯為原料，一步合成了含烯基的α-酮酸酯類化合物（Scheme 1），其最高收率可達(dá)97%，產(chǎn)品純度也較高。另外，也可以烷氧羰基?；溥蜻鵀樵?，與格氏試劑反應(yīng)生成相應(yīng)的α-酮酸酯。

但該方法反應(yīng)條件苛刻，需低溫-80℃，較難控制，并且制備格氏試劑的反應(yīng)條件也較嚴(yán)格，需無(wú)水無(wú)氧，高純度氮?dú)饣驓鍤獗Ｗo(hù)，操作困難，不適合大量生產(chǎn)，也會(huì)增加生產(chǎn)成本。

Scheme 1

1.2Friedel-Crafts酰基化法

Friedel-Crafts?；ㄊ且环N直接在芳環(huán)上引入羰基的有效方法。芳基α-酮酸酯類化合物的合成即可采用該方法，眾多文獻(xiàn)報(bào)道，合成芳基α-酮酸酯類化合物可采用草酰氯乙酯作為?；噭?。

Xiang等人曾分別采用有溶劑作介質(zhì)[6]及無(wú)溶劑研磨法[7]進(jìn)行Friedel-Crafts酰基化反應(yīng)（Scheme 2），得到了一系列芳基α-酮酸酯類化合物，其收率可達(dá)91%，之后再進(jìn)行水解可得到一系列芳基α-酮酸。

Scheme 2

2010年，Moon[8]等人在研究合成一類PGE2抑制劑-1H-呋喃-2，5-二酮和1H-吡咯-2，5-二酮衍生物的過(guò)程當(dāng)中，也采用了Friedel-Crafts?；ê铣芍虚g體芳基α-酮酸酯（Scheme 3 I）。

同樣的，Kim[9]等人在合成類似結(jié)構(gòu)的選擇性COX-2抑制劑過(guò)程中也采用了相同的方法來(lái)合成中間體芳基α-酮酸酯（Scheme 3 II）。

Scheme 3

Friedel-Crafts?；ň哂蟹磻?yīng)步驟少，操作簡(jiǎn)便、收率較高、成本低等優(yōu)點(diǎn)，是合成芳基α-酮酸酯類化合物的好方法。然而當(dāng)苯環(huán)上含有強(qiáng)吸電子基（如-NO2、-SO3H）時(shí)，不能發(fā)生Friedel-Crafts反應(yīng)，使得該方法的應(yīng)用受到一定的限制。

1.3雙羰基化法

1975年，Perron[10]首次報(bào)道了雙羰基化合成α-酮酸酯類化合物的方法。該方法以芐氯和CO為原料，以Co2（CO）8作催化劑，在氫氧化鈣存在下，反應(yīng)得到了雙羰基化的產(chǎn)物（Scheme 4），產(chǎn)率71.7%。該方法一步合成了α-酮酸酯，操作簡(jiǎn)便，產(chǎn)物易得。

Scheme 4

該方法所用催化劑大多是八羰基二鈷和鈀的絡(luò)合物，鑭系和錒系元素絡(luò)合物，或者是氯化鈷等鈷鹽，其原料可以是芳基鹵化物、芐基鹵化物和乙烯基鹵化物。其中鈀催化的雙羰基化法一般適用于芳基鹵化物。Wang[11]等曾合成了鈀的水溶性和非水溶性復(fù)合物，并用它們催化碘苯、一氧化碳和二乙胺在堿性條件下的雙羰基化反應(yīng)合成α-酮酰胺（Scheme 5）。

Scheme 5

而鈷催化的雙羰基化法適用范圍更廣，可催化芳基鹵化物、芐基鹵化物等。Li[12]等研究發(fā)現(xiàn)，用CoCl2作催化劑，在氫氧化鈣和吡啶-2-甲酸鉀的作用下，芐氯和一氧化碳可以發(fā)生雙羰基化反應(yīng)生成α-酮酸-苯丙酮尿酸（Scheme 6），此反應(yīng)條件溫和，產(chǎn)率高。

Scheme 6

雙羰基化法雖然簡(jiǎn)便、高效，但使用的金屬催化劑或需要配體、或價(jià)格昂貴，不符合綠色化學(xué)要求，其催化劑的利用率還有待提高。

1.4重排法

重排反應(yīng)也是有機(jī)合成中的一類重要反應(yīng)，通常涉及取代基由一個(gè)原子轉(zhuǎn)移到同分子中另一個(gè)原子上的過(guò)程，其原子利用率較高。

早在1990年，Bable[13]等人研究了低溫下堿促進(jìn)的氰醇羧酸酯重排形成α-酮酸酯的反應(yīng)（Scheme 7）。該方法需要較低溫度，操作并不簡(jiǎn)便，收率也不高，普遍都在50%以上。

Scheme 7

2003年，Thasana[14]等采用了類似的底物芳基氰醇碳酸酯，以LDA為催化劑，經(jīng)重排得到α-酮酸酯類化合物（Scheme 8），重排機(jī)理如Scheme 9所示。當(dāng)取代苯基為吡啶基團(tuán)時(shí)，也可采用同樣的方法得到相應(yīng)的α-酮酸酯。該反應(yīng)條件苛刻，也需要低溫，收率不高，在63%～76%之間。

Scheme 8

Scheme 9

1.5水解法

多種化合物都可以通過(guò)水解反應(yīng)得到α-酮酸酯類衍生物，其中主要以羧酸酯或酮的α-衍生化為主。然而，其水解的底物往往需要通過(guò)其他的反應(yīng)生成。

Nopporn[15]等報(bào)道了采用?；杌锼獾姆椒ǎ⊿cheme 10）。但該方法使用了劇毒的無(wú)機(jī)氰化物，不符合綠色化學(xué)要求。

Scheme 10

此外，還可以通過(guò)水解芳基乙酮、α-酮酸肟、α-酮酸肟酯、α-羥亞胺酸酯、α-亞胺酸酯等底物來(lái)合成相應(yīng)的α-酮酸酯，但是這些底物都需要通過(guò)其他較困難的方法來(lái)合成。水解法所需的原料不易得，單純的使用該方法并不能普遍適用于α-酮酸酯類衍生物的合成，可以將該方法與其他合成方法相結(jié)合，在恰當(dāng)?shù)臅r(shí)機(jī)運(yùn)用會(huì)達(dá)到更好的效果。

1.6氧化法

氧化法是最為普遍的合成方法，近年來(lái)，合成α-酮酸酯類化合物主要以氧化法為主，不同類型的氧化底物及氧化體系都發(fā)展得較為成熟。

α-羥基酸酯可以在氧化劑作用下較容易地氧化成α-酮酸酯。

2010年，Alamsetti[16]等用手性鈷氧化α-羥基酸酯得到了α-酮酸酯和帶有手性的α-羥基酸酯，但以手性產(chǎn)物為主（Scheme 11）。

Scheme 11

2012年，Reddy[17]等用TEMPO和次氯酸鈣氧化α-羥基酯得到相應(yīng)的α-酮酸酯，產(chǎn)率高達(dá)99%。該反應(yīng)未使用任何金屬催化劑，未加入酸和堿，次氯酸鈣的加入增強(qiáng)了TEMPO的氧化效果，使反應(yīng)體系呈中性，反應(yīng)條件溫和（Scheme 12）。

Scheme 12

含不飽和鍵的化合物如炔烴、端烯等也可在氧化劑存在的條件下氧化成α-酮酸酯類衍生物。

2011年，Nobuta[18]等在乙醚溴化鎂作用下，用氧氣和光照體系將炔烴氧化成1，2-二酮化合物（Scheme 13）。

Scheme 13

2015年，Deshidi[19]等分別采用了有溶劑I2/ DMSO體系和無(wú)溶劑I2/TBHP體系對(duì)端烯進(jìn)行氧化，均以較高的產(chǎn)率得到了α-酮酰胺類化合物，反應(yīng)條件溫和（Scheme 14）。

Scheme 14

含有活潑亞甲基的化合物也可以作為底物被氧化成α-酮酸酯類衍生物，比如1，3-二羰基類物質(zhì)。2013年，Stergion[20]等采用過(guò)硫酸氫鉀和三氯化鋁體系將β-酮酸酯氧化成α-酮酸酯，該反應(yīng)相比于傳統(tǒng)的金屬催化反應(yīng)其反應(yīng)條件更加溫和，反應(yīng)時(shí)間短，基本無(wú)副產(chǎn)物，產(chǎn)率可達(dá)98%（Scheme 15）。

此外，還有一些結(jié)構(gòu)比較特殊的底物，也可以催化氧化成α-酮酸酯類衍生物。

2001年，Wong[21]等以二甲基二環(huán)氧乙烷為氧化劑，含腈基的一種Wittig試劑為原料，合成α-酮酸酯和α-酮酰胺，其反應(yīng)時(shí)間短（少于5 min），操作簡(jiǎn)便，產(chǎn)率可達(dá)89%（Scheme 16）。

2007年，Shimizu[22]等以氰基甲酸乙酯和芳基硼酸為底物，在銠催化下合成α-酮酸酯，硼酸的加入提高了該反應(yīng)的產(chǎn)率，其中銠可與芳基硼酸進(jìn)行循環(huán)使用，產(chǎn)率可達(dá)87%（Scheme 17）。

2015年，Xu[23]等以銅鹽為催化劑，催化取代苯乙酮與醇的反應(yīng)得到相應(yīng)的α-酮酸酯，銅鹽可以進(jìn)行循環(huán)使用，底物適用性較好，產(chǎn)率可達(dá)86%（Scheme 18）。

Scheme 18

2　小結(jié)

α-酮酸酯類衍生物具有廣泛的生物學(xué)活性，同時(shí)也是一類重要的有機(jī)合成中間體，其在醫(yī)藥、食品、化妝品等領(lǐng)域都有較好的應(yīng)用前景。α-酮酸酯類衍生物的合成方法主要有格氏試劑法、Friedel-Crafts?；?、雙羰基化法、重排法、水解法、氧化法等，其中研究較多并且運(yùn)用較普遍的方法是氧化法，底物適用性較廣，氧化體系多樣，反應(yīng)收率良好。尋找高效、價(jià)廉易得、綠色無(wú)污染的催化劑和原料，研發(fā)出高效便捷、環(huán)境友好的α-酮酸酯類衍生物的合成方法，開(kāi)發(fā)更適用于工業(yè)化的路線，具有十分重要的意義。

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The Synthesis Development of α-Keto Esters

WANG Wen-hui1，JIANG Xiao-ying2，LIU Ji-wei1，XIE Yuan-yuan1,2*
（1.College of Pharmaceutical Sciences, Zhejiang University of Technology, Hangzhou, Zhejiang 310014,
China; 2.Collaborative Innovation Center of Yangtze River Delta Region Green Pharmaceutical,
Zhejiang University of Technology, Hangzhou, Zhejiang 310014, China）

Abstract:α-Keto esters and their derivatives are double functional compounds, they have special structure, which exhibit a broad range of biological activities including antiparasitic, anticancer and antiviral activities. Thus, they have great significance in food, cosmetic, organic synthesis and drug development. This article summarized several new synthetic methods of α-keto esters and their derivatives which have been reported in recent years.

Keywords:α-keto acids;α-keto esters;α-keto amines; synthesis

*通訊作者:謝媛媛（1976-）。E-mail：xyycz@zjut.edu.cn

作者簡(jiǎn)介：王文慧（1993-），男，漢族，本科在讀，研究方向：藥物中間體合成。

收稿日期：2015-11-01

文章編號(hào)：1006-4184（2016）3-0013-05