劉　明，俞傳明*，何人寶（.浙江工業(yè)大學(xué)藥學(xué)院長三角綠色制藥協(xié)同創(chuàng)新中心，浙江　杭州　3004；.浙江永太科技股份有限公司，浙江　臨?！?706）

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鹽酸地爾硫卓合成工藝改進

劉明1，俞傳明1*，何人寶2
（1.浙江工業(yè)大學(xué)藥學(xué)院長三角綠色制藥協(xié)同創(chuàng)新中心，浙江杭州310014；2.浙江永太科技股份有限公司，浙江臨海317016）

摘要：報道了苯并硫氮卓類鈣拮抗劑鹽酸地爾硫卓的一種新合成方法，并對工藝進行了優(yōu)化，該方法操作簡便、收率較高、降低成本且適合工業(yè)化生產(chǎn)。

關(guān)鍵詞：鹽酸地爾硫卓；新合成方法；工藝優(yōu)化；降低成本

0　前言

鹽酸地爾硫卓是一類鈣離子拮抗劑，其特點為能夠選擇性地作用于血管平滑肌，直接擴張冠狀動脈血管和外周血管，是安全有效的治療高血壓、冠心病及心絞痛的藥物[1]。我國于1985年試制成功并投產(chǎn)，地爾硫卓在我國的心血管病癥治療中被廣泛采用[2]。

目前文獻中報道，由手性中間體d-cis-2-（4-甲氧基苯基）-3-羥基-2，3-二氫-1，5-苯并硫氮雜卓-4（5H）-酮（Ⅳ）合成最終鹽酸地爾硫卓（Ⅰ）主要有兩條途徑[3-9]。（1）以Ⅳ為起始原料，先與2-二甲氨基氯乙烷鹽酸鹽發(fā)生N-烴化反應(yīng)，然后與醋酐等?；瘎┌l(fā)生O-乙?；磻?yīng)，最后再鹽酸化反應(yīng)成鹽；（2）第二條則是先進行O-乙酰化反應(yīng)，然后發(fā)生N-烴化反應(yīng)，最后再鹽酸化。以上兩條路線都存在后處理繁瑣的問題。因此，尋找一條操作簡便、高產(chǎn)量、低成本的鹽酸地爾硫卓合成路線迫在眉睫。

本研究通過對以往文獻的整理分析，對以上兩條路線進行了適當(dāng)?shù)母倪M。具體改進后的合成路線如圖2所示。以手性中間體Ⅳ為起始原料，經(jīng)過N-烴化反應(yīng)、鹽酸化反應(yīng)、酯化反應(yīng)三個步驟合成最終的產(chǎn)物。并對工藝進行了優(yōu)化，改進后的工藝收率較高、成本較低、操作簡便，適合工業(yè)化生產(chǎn)。

Fig. 2 The new route of synthesis of Diltiazem hydrochloride

1　實驗部分

1.1儀器及試劑

Büchi B-540熔點儀，Varian-400（400 MHz）核磁共振儀，Thermo Finnigan LCQ Advantage（EI）質(zhì)譜儀。

d-cis-2-（4-甲氧基苯基）-3-羥基-2，3-二氫-1，5-苯并硫氮雜卓-4（5H）-酮（自制，純度> 99%），2-二甲氨基氯乙烷鹽酸鹽（AR），碳酸鉀（AR）、丙酮（AR）、濃硫酸（AR）、食鹽、醋酐（AR）、二氯甲烷（AR）、乙醇（AR）、乙醚（AR）等。

1.2實驗步驟

1.2.1d-cis-2-（4-甲氧基苯基）-3-羥基-5-（2-二甲氨基乙基）-2，3-二氫-1，5-苯并硫氮雜卓-4（5H）-酮（Ⅲ）的合成

將原料Ⅳ、2-二甲氨基氯乙烷鹽酸鹽及碳酸鉀依次加入三口瓶中，一定量的丙酮和水作溶劑，在N2保護下機械攪拌回流反應(yīng)，16 h反應(yīng)完全。抽濾，除去無機鹽，保留濾液，直接進行下一步反應(yīng)。

1.2.2d-cis-2-（4-甲氧基苯基）-3-羥基-5-（2-二甲氨基乙基）-2，3-二氫-1，5-苯并硫氮雜卓-4（5H）-酮鹽酸鹽（Ⅱ）的合成

向上述保留的濾液中持續(xù)通入干燥HCl氣體，溫度保持在30℃，反應(yīng)體系中不斷地生成固體沉淀物，最終抽濾得到類白色固體，再用乙醇-乙醚體系重結(jié)晶得白色固體，真空干燥，收率78.6%。數(shù)據(jù)表征：m.p.117℃；1H NMR（400 MHz，D2O）:δ3.05（s，6H），3.80（s，3 H），3.2～3.7 （m，2 H），3.9～4.8（m，2 H），4.70（d，1 H），5.22（d，1 H），6.91（d，2 H），7.11（d，2 H），7.2～7.8（m，3 H）; ESI- MS（m/z）: 373.2 [M+H]+。

1.2.3鹽酸地爾硫卓（Ⅰ）的合成

將一定量的化合物Ⅱ和醋酐依次加入三口瓶中，CH2Cl2作溶劑，在N2保護下機械攪拌回流反應(yīng)，3 h反應(yīng)完全。將反應(yīng)液濃縮后，得類白色固體，再用乙醇-乙醚重結(jié)晶得白色固體，真空干燥，收率88.2%。數(shù)據(jù)表征：m.p. 211℃～213℃（文獻[10 ]m.p. 210℃）；1H NMR（400 MHz，D2O）:δ 1.99（s，3H），3.05（s，6H），3.80（s，3 H），3.2～ 3.7（m，2 H），3.9～4.8（m，2 H），4.70（d，1 H），5.22（d，1 H），6.91（d，2 H），7.11（d，2 H），7.2～7.8（m，3 H）; ESI- MS（m/z）: 415.2 [M+ H]+。

2　結(jié)果與討論

在制備d-cis-2-（4-甲氧基苯基）-3-羥基-5-（2-二甲氨基乙基）-2，3-二氫-1，5-苯并硫氮雜卓-4（5H）-酮（Ⅲ）時，最終的反應(yīng)液只需簡單地過濾除去無機鹽，然后保留的濾液直接進行下一步反應(yīng)。與老路線的操作相比，不需要濃縮、萃取、重結(jié)晶等步驟，操作簡化且損失減少。

在制備d-cis-2-（4-甲氧基苯基）-3-羥基-5-（2-二甲氨基乙基）-2，3-二氫-1，5-苯并硫氮雜卓-4（5H）-酮鹽酸鹽（Ⅱ）時，向反應(yīng)液中持續(xù)地通入干燥的HCl氣體就可以析出大量目標產(chǎn)物，操作簡便。另外，提前一步進行鹽酸化反應(yīng)，可以避免原有路線的鹽酸化反應(yīng)因含水致使酯化產(chǎn)物被水解的可能。對于重結(jié)晶溶劑的選擇，經(jīng)過篩選后最終使用了EtOH-Et2O體系，重結(jié)晶后產(chǎn)物經(jīng)過HPLC測得純度可達99.9%。

在最后生成鹽酸地爾硫卓的酯化反應(yīng)中，與老路線相比，選擇以CH2Cl2為溶劑可以減少易制毒試劑醋酐的用量。重結(jié)晶的溶劑依舊使用了EtOH-Et2O體系。經(jīng)過改進后，三步的總收率可達69.3%。

3　結(jié)論

本文在原有路線的基礎(chǔ)上加以改進，以手性中間體Ⅳ為起始原料，經(jīng)過N-烴化反應(yīng)、鹽酸化反應(yīng)，酯化反應(yīng)三個步驟合成最終的鹽酸地爾硫卓。改進后的工藝簡化了操作步驟，降低了反應(yīng)成本且收率可達69.3%，且更適合于工業(yè)化生產(chǎn)。

參考文獻：

[1]王力心,王一兵.鈣拮抗劑對心血管系統(tǒng)的作用及臨床應(yīng)用[J].黑龍江醫(yī)學(xué), 2002, 26(8):579-580.

[2]鄭虎.藥物化學(xué)[M].第4版.北京:人民衛(wèi)生出版社, 2000:137-138

[3] Simonovitch H, Hoffmann T, Sassoon S. Benzothiazepinone derivatives: EP,1580303[P]. 2005-09-28.

[4] Nagao S, Kurabagashi K, Eutamura N, et al. 1,5-Benzoderivatives: US, 4416829[P]. 1983-11-22.

[5] Kugita H, Inoue H , Ikezaki M. Pharmacologically effective

5-(aninoalkyl)-2-phenyl-1,5-benzothiazepin-4（5H）-ones: Ger. Offen. ,1805714[P]. 1969-06-19.

[6] Kugita H, Inoue H, Ivezaki M. Synthesis of 1,5-benzothiazepine derivatives[J]. Chem Pharm Bull, 1971,19(3):595-602

[7]徐克勛.精細有機化工原料及中間體手冊[M].北京:化學(xué)工業(yè)出版社，1998：3-471.

[8] Manghisi E , Perego B. A Process of the preparation of diltiazem:WO,9210485[P]. 1992-06-25.

[9] Hytoenen M. Method of the preparation of benozthiazepinone derivative as an intermediate of diltiazem:EP, 702009A1[P]. 1996-03-20.

精細化工

[10] Hytoenen M. Process of manufacture of diltiazem: EP, 0728751A2[P]. 1996-08-28.

Improved Synthesis of the Diltiazem Hydrochloride

LIU Ming1，YU Chuan-ming1*, HE Ren-bao2
（1. Collaborative Innovation Center of Yangtze River Delta Region Green Pharmaceuticals,
College of Pharmaceutical Science, Zhejiang University of Technology, Hangzhou, Zhejiang 310014, China; 2. Zhejiang Yongtai Technology Co.,Ltd., Linhai, Zhejiang 317016,China）

Abstract:A new method was reported for synthesis of the diltiazem hydrochloride. Being well optimized, the improved process has the merits of simple operation, high yield and low cost to meet the needs of manufacturing process.

Keywords:diltiazem hydrochloride; new method; process optimization; low cost

*通訊作者:俞傳明，E-mail：ycm@zjut.edu.cn。

作者簡介：劉明（1990-），男，碩士研究生，主要從事藥物及中間體研究。

收稿日期：2015-11-21

文章編號：1006-4184（2016）3-0018-02