肖　波，余桂梅

(武漢科技大學(xué)附屬漢陽醫(yī)院婦產(chǎn)科，湖北 武漢　430053)

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GPR30陽性表達(dá)對(duì)子宮內(nèi)膜癌患者預(yù)后的影響及其與雌、孕激素受體表達(dá)的相關(guān)性

肖波，余桂梅

(武漢科技大學(xué)附屬漢陽醫(yī)院婦產(chǎn)科，湖北 武漢430053)

摘要：目的分析新型雌激素受體GPR30表達(dá)對(duì)子宮內(nèi)膜癌患者預(yù)后的影響并探討其與雌、孕激素表達(dá)的關(guān)系。方法收集該院婦產(chǎn)科經(jīng)病理確診為子宮內(nèi)膜癌的石蠟切片，采用免疫組化法檢測GPR30、雌激素受體、孕激素受體表達(dá)，并分析其對(duì)子宮內(nèi)膜癌的臨床意義和分析三者間的關(guān)系。結(jié)果GPR30陽性表達(dá)率與子宮內(nèi)膜癌的FIGO分期、組織分級(jí)以及肌層浸潤深度有關(guān)聯(lián)(P<0.05)，與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移無明顯相關(guān)性(P>0.05)。GPR30表達(dá)陽性率在子宮內(nèi)膜癌中表達(dá)顯著高于增殖期子宮內(nèi)膜(P<0.05)，PR表達(dá)陽性率在子宮內(nèi)膜癌與增殖期子宮內(nèi)膜差異顯著(P<0.05)，ER表達(dá)陽性率在兩者間無差異(P>0.05)。子宮內(nèi)膜癌GPR30與ER陽性共表達(dá)率為61.2%(30/49)，呈正相關(guān)(r=0.315，P=0.021)；與 PR陽性共表達(dá)率為57.1%(28/49)，呈正相關(guān)(r=0.303，P=0.027)。結(jié)論GPR30陽性表達(dá)對(duì)子宮內(nèi)膜癌的病理分期、組織分級(jí)以及肌層浸潤深度相關(guān)，對(duì)子宮內(nèi)膜癌預(yù)后產(chǎn)生重要作用；GPR30與ER、PR間存在共表達(dá)的交談或調(diào)節(jié)作用。

關(guān)鍵詞：GPR30；子宮內(nèi)膜癌；雌激素受體；孕激素受體

子宮內(nèi)膜癌(endometrial cancer，EC)具有激素依賴性，其發(fā)病機(jī)制仍不十分清楚，但它的發(fā)生、發(fā)展與雌激素受體(estrogen receptor，ER)、孕激素受體(progesterone receptor，PR)水平關(guān)系密切，雌、孕激素受體水平與子宮內(nèi)膜癌的預(yù)后密切相關(guān)[1]。雌激素跨膜受體GPR30(G protein-coupled receptor 30，GPR30)與雌激素具高度親和性[2-3]，GPR30通過與配體的結(jié)合發(fā)揮促進(jìn)腫瘤細(xì)胞增殖的作用，有研究稱tamoxifen可以作為GPR30的激動(dòng)劑刺激子宮內(nèi)膜癌細(xì)胞的增殖和侵襲[4]。本研究旨在討論GPR30對(duì)子宮內(nèi)膜癌預(yù)后的影響并初步探討其與雌、孕激素的關(guān)系，為臨床提供一些依據(jù)。

1資料與方法

1.1一般資料收集我院2014年1月—2015年3月行手術(shù)切除的子宮內(nèi)膜癌石蠟切片49例，所有患者病歷資料保存完整，所有病例未接受任何激素治療或放、化療?；颊吣挲g26～65歲，平均年齡(57.3±6.2)歲，其中有生育史38例，無生育史11例。子宮內(nèi)膜癌手術(shù)病理分期根據(jù)FIGO分期標(biāo)準(zhǔn)：Ⅰ期21例，Ⅱ期13例，Ⅲ期10例，Ⅳ期5例，組織分級(jí)：高分化24例，中分化14例，低分化11例，對(duì)肌層浸潤深度分3類，無浸潤21例，浸潤深度達(dá)淺部肌層者19例，浸潤深度達(dá)深部肌層者9例。子宮內(nèi)膜癌組織病理分型為：子宮內(nèi)膜樣腺癌42例，漿液性腺癌3例，透明細(xì)胞腺癌1例，移行細(xì)胞癌1例，混合細(xì)胞腺癌2例。本研究中同時(shí)選入49例正常增殖期子宮內(nèi)膜作為對(duì)照組，49例選入對(duì)象年齡21～67歲，平均年齡(50.6±7.1)歲。

1.2方法所有石蠟標(biāo)本行免疫組織化學(xué)SP法檢測GPR30、ER、PR表達(dá)量，免疫組織化學(xué)操作流程嚴(yán)格按照說明書進(jìn)行。所有切片均有陽性對(duì)照和陰性對(duì)照，陰性對(duì)照采用PBS代替一抗，本研究中所有一抗均購自北京中杉金橋生物技術(shù)有限公司。

1.3結(jié)果判定免疫組織化學(xué)染色為棕黃色或棕褐色顆粒則為陽性，GPR30陽性染色出現(xiàn)在胞漿，ER、PR陽性染色出現(xiàn)在胞核。染色強(qiáng)度評(píng)定：無色為0分，淡黃色為1分，棕黃色為2分，棕褐色為3分；半定量評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)：0分：顯色細(xì)胞<10%，1分：10%～24%顯色細(xì)胞，2分：24%～49%顯色細(xì)胞，3分：49%～100%。兩項(xiàng)得分乘積為積分，陰性<4分，陽性≥4分，計(jì)算各組患者中GPR30、ER、PR陽性情況。

1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)分析所有數(shù)據(jù)資料采用SPSS13.0統(tǒng)計(jì)學(xué)分析軟件處理，計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)，計(jì)量資料采用t檢驗(yàn)，以P<0.05為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2結(jié)果

2.1子宮內(nèi)膜癌中GPR30、ER、PR陽性表達(dá)判定見圖1。

圖1　A:GPR30在子宮內(nèi)膜腺癌中的表達(dá)(×40)；B:PR

2.2對(duì)比分析GPR30、ER、PR在子宮內(nèi)膜癌和正常增殖期子宮內(nèi)膜組織陽性表達(dá)GPR30表達(dá)陽性率在子宮內(nèi)膜癌中表達(dá)顯著高于增殖期子宮內(nèi)膜(P<0.05)，PR表達(dá)陽性率在子宮內(nèi)膜癌與增殖期子宮內(nèi)膜差異顯著(P<0.05)，ER表達(dá)陽性率在兩者間無差異(P>0.05)。見表1。

2.3GPR30、ER、PR表達(dá)與子宮內(nèi)膜癌臨床病理特征的關(guān)系GPR30、PR陽性表達(dá)率與子宮內(nèi)膜癌的FIGO分期、組織分級(jí)以及肌層浸潤深度有關(guān)聯(lián)(P<0.05)，ER陽性表達(dá)率與子宮內(nèi)膜癌的FIGO分期、組織分級(jí)有關(guān)聯(lián)(P<0.05)，三者陽性表達(dá)率均與腫瘤的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移無關(guān)聯(lián)(P>0.05)。見表2。

表1　對(duì)比分析GPR30、ER、PR在子宮內(nèi)膜癌和

表2　GPR30、ER、PR表達(dá)與子宮內(nèi)膜癌臨床病理

注：*為P<0.05。

2.4GPR30、ER、PR表達(dá)相關(guān)性分析子宮內(nèi)膜癌中有37例GPR30表達(dá)陽性，其中有7例ER表達(dá)陰性，38例ER表達(dá)陽性中有8例GPR30表達(dá)陰性，兩者共表達(dá)陽性患者為30例，共表達(dá)率為61.2%(30/49)，呈正相關(guān)(r=0.315，P=0.021)；子宮內(nèi)膜癌中有37例GPR30表達(dá)陽性，其中有9例PR表達(dá)陰性，35例PR表達(dá)陽性中有7例GPR30表達(dá)陰性，兩者共表達(dá)陽性患者為28例，共表達(dá)率為57.1%(28/49)，呈正相關(guān)(r=0.303，P=0.027)。見表3。

表3　GPR30、ER、PR表達(dá)相關(guān)性分析

3討論

體內(nèi)雌、孕激素水平與子宮內(nèi)膜癌患者臨床病理特征關(guān)系密切，ER、PR表達(dá)水平低則腫瘤惡性程度高[5]，且子宮內(nèi)膜癌在絕經(jīng)前患者中發(fā)生率增高,都在一定程度上支持子宮內(nèi)膜癌是激素依賴性腫瘤。雌激素對(duì)子宮內(nèi)膜細(xì)胞的有絲分裂具有促進(jìn)作用，從而促使子宮內(nèi)膜增殖，而子宮內(nèi)膜的增殖是導(dǎo)致子宮內(nèi)膜癌的重要原因；孕激素則與雌激素作用相反，其主要作用為促進(jìn)子宮內(nèi)膜細(xì)胞的分化，使得子宮內(nèi)膜由增生期轉(zhuǎn)為分泌期[6]。G蛋白偶聯(lián)受體30是一種七次跨膜具有獨(dú)立作用的新型雌激素受體，有研究稱其能促進(jìn)子宮內(nèi)膜癌的發(fā)生發(fā)展[7]。

子宮內(nèi)膜癌分為雌激素依賴型和非雌激素依賴型，但僅靠病理類型無法對(duì)腫瘤的生物學(xué)行為作出準(zhǔn)確判斷，因此需要我們研究其分子學(xué)特征，從而選擇對(duì)患者有利的個(gè)性化治療方案。本研究結(jié)果顯示，GPR30表達(dá)陽性率在子宮內(nèi)膜癌中表達(dá)顯著高于增殖期子宮內(nèi)膜，GPR30、PR陽性表達(dá)率與子宮內(nèi)膜癌的FIGO分期、組織分級(jí)以及肌層浸潤深度有關(guān)聯(lián)。GPR30不僅在正常組織中表達(dá)，在腫瘤組織中同樣表達(dá)[8]，GPR30通過活化細(xì)胞內(nèi)第二信使影響細(xì)胞的的生長、增殖以及凋亡，有文獻(xiàn)報(bào)道稱GPR30表達(dá)與子宮內(nèi)膜腺癌分化程度相關(guān)，GPR30缺失的子宮內(nèi)膜癌患者預(yù)后差，更易發(fā)生于FIGO晚期、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移等，可作為子宮內(nèi)膜腺癌預(yù)后的指標(biāo)[9-10]。PR是子宮內(nèi)重要的受體，孕激素通過PR發(fā)揮生理作用，PR在子宮內(nèi)膜癌的發(fā)生、發(fā)展中發(fā)揮重要的信號(hào)通路作用，這與張海艷等[11]的研究結(jié)果相一致。ER陽性表達(dá)率與子宮內(nèi)膜癌的FIGO分期、組織分級(jí)有關(guān)聯(lián)，三者陽性表達(dá)率均與腫瘤的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移無關(guān)聯(lián)。關(guān)于子宮內(nèi)膜癌發(fā)生的機(jī)制大多數(shù)學(xué)者支持雌激素長期刺激作用外加缺失孕激素拮抗作用所致，大量研究稱雌激素與腫瘤的組織學(xué)分級(jí)、病理分期相關(guān)，雌激素陽性者子宮內(nèi)膜癌的預(yù)后相對(duì)較好[12]。本研究結(jié)果提示PR表達(dá)陽性率在子宮內(nèi)膜癌中顯著低于增殖期子宮內(nèi)膜，而ER表達(dá)陽性率在兩者間無差異。PR作為獨(dú)立因素影響子宮內(nèi)膜癌的預(yù)后，PR表達(dá)的降低大大削減了其對(duì)雌激素的拮抗作用，這與文獻(xiàn)報(bào)道稱子宮內(nèi)膜癌組織學(xué)分級(jí)越高則PR陽性表達(dá)率越低相一致[13]。本研究中38例ER表達(dá)陽性中有8例GPR30表達(dá)陰性，兩者共表達(dá)率為61.2%(30/49)，呈正相關(guān)(r=0.315，P=0.021)，35例PR表達(dá)陽性中有7例GPR30表達(dá)陰性，兩者共表達(dá)陽性率為57.1%(28/49)，呈正相關(guān)(r=0.303，P=0.027)。GPR30與雌激素受體的分子結(jié)構(gòu)以及亞細(xì)胞定位均有不同，但兩者均能結(jié)合雌激素性物質(zhì)從而發(fā)揮轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)作用，在李飛等[14]的研究中稱在甲狀腺癌組織中GPR30與ER、PR的表達(dá)存在正相關(guān)，三者之間可能存在交談或相互調(diào)節(jié)。

綜上所述，GPR30陽性表達(dá)對(duì)子宮內(nèi)膜癌的病理分期、組織分級(jí)以及肌層浸潤深度相關(guān)，對(duì)子宮內(nèi)膜癌預(yù)后產(chǎn)生重要作用；GPR30與ER、PR間存在共表達(dá)的交談或調(diào)節(jié)作用。

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(收稿日期：2015-10-17，修回日期：2015-11-23)

doi:10.3969/j.issn.1009-6469.2016.03.039