張衛(wèi)星 鄧衛(wèi)萍 李明 袁璐

深圳市福田區(qū)人民醫(yī)院普通外科，廣東深圳518033

術(shù)前靜脈注射亞甲藍(lán)在維持性血液透析患者因繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)行手術(shù)治療中的應(yīng)用價值

張衛(wèi)星 鄧衛(wèi)萍 李明 袁璐

深圳市福田區(qū)人民醫(yī)院普通外科，廣東深圳518033

目的探討術(shù)前靜脈注射亞甲藍(lán)在維持性血液透析患者因繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)手術(shù)治療中的應(yīng)用價值。方法選取我院2013年1月～2015年12月19例維持性血液透析患者因繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)接受甲狀旁腺全切除附加自體移植手術(shù)治療的患者，術(shù)前30min靜脈注射亞甲藍(lán)溶液，觀察術(shù)中甲狀旁腺染色情況，切除全部甲狀旁腺。監(jiān)測手術(shù)前后iPTH水平的變化，以判斷甲狀旁腺是否完整切除。監(jiān)測手術(shù)前后血鈣和血磷水平，了解手術(shù)效果。結(jié)果19例接受手術(shù)患者共切除甲狀旁腺75枚，術(shù)中所有甲狀旁腺均有不同程度染色，染色率為100%（75/75）。術(shù)前iPTH為（1977.68±262.46）pg/mL，術(shù)后1 h iPTH為（201.00±26.09）pg/mL，下降超過80%，提示甲狀旁腺已徹底切除，術(shù)后3個月iPTH為（41.89±12.53）pg/mL，3個不同時間點，iPTH值間差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.01）。術(shù)前血鈣水平為（2.66±0.24）mmol/L，術(shù)后3個月為（1.82±0.23）mmol/L，差異高度有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.01）。術(shù)前血磷水平為（2.21±0.40）mmol/L，術(shù)后3個月為（1.12±0.21）mmol/L，差異有高度統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.01）。結(jié)論甲狀腺旁腺亢進(jìn)手術(shù)治療的關(guān)鍵在于病變甲狀旁腺的全部切除，作為一種輔助手段，術(shù)前靜脈注射亞甲藍(lán)染色甲狀旁腺方法簡單、安全、有效，易于推廣。

亞甲藍(lán)；繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)；維持性血液透析；甲狀旁腺全切除；自體移植

繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)（secondary hyperparathyroidism，sHPT）是維持性血液透析尿毒癥期患者最常見的并發(fā)癥。由此引起鈣磷代謝障礙，不僅導(dǎo)致骨骼病變，還可以引發(fā)心血管并發(fā)癥，嚴(yán)重影響生存［1］。臨床上一旦出現(xiàn)骨骼變形與異位鈣化進(jìn)展后，即使手術(shù)也無法得到改善，因此，即使僅有輕度的骨病變，只要出現(xiàn)內(nèi)科治療抵抗時，外科干預(yù)就顯得十分必要［2］。而決定手術(shù)成敗的關(guān)鍵是徹底切除所有的甲狀旁腺，由于甲狀旁腺數(shù)目及位置變異較大，術(shù)中對甲狀旁腺的準(zhǔn)確定位及完全切除尤為關(guān)鍵。本院自2013年1月～2015年12月對19例接受甲狀旁腺全切附加自體移植（total parathyroidectomy with autotransplantation，TPTX+AT）術(shù)式的維持性血液透析sHPT患者采用術(shù)前靜脈注射亞甲藍(lán)溶液來術(shù)中定位甲狀旁腺，取得了良好效果，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取我院2013年1月～2015年12月19例sHPT患者，其中男5例，女14例，年齡32～69歲，平均（50.8±11.0）歲。19例患者均接受維持性血液透析，3次/周。透析時間18～86個月，平均（55.3±18.6）個月。所有患者均有不同程度的皮膚瘙癢、軟組織鈣化、骨骼畸形、四肢乏力及骨痛等癥狀。

1.2 方法

1.2.1 手術(shù)指征①適應(yīng)證：iPTH＞800 pg/mL，合并明顯骨骼病變的臨床癥狀；鈣磷代謝明顯紊亂，內(nèi)科治療抵抗；影像學(xué)診斷確定甲狀旁腺（≥1枚）腫大，長徑＞1 cm，或推斷體積＞500 mm3，肝功能及凝血功能正常［3，4］。②禁忌證：全身情況不能耐受全麻者；肝功能異常，嚴(yán)重貧血及凝血功能異常者；正在接受精神類藥物治療。

1.2.2 術(shù)前準(zhǔn)備①實驗室檢查：術(shù)前常規(guī)各種血液血清學(xué)項目（HGB≥90 g/L）、血iPTH、鈣、磷。②器械檢查：心電圖、胸片，視患者情況加做心臟彩超及肺功能；③影像學(xué)檢查：頸部彩超，頸部CT平掃+增強（了解甲狀旁腺的位置、數(shù)目及大小）長期口服抗凝藥物患者需要停用至少7 d。術(shù)前1 d進(jìn)行無肝素透析1次。

1.2.3 手術(shù)方式麻醉方式采用氣管內(nèi)全麻。全麻完成后，取亞甲藍(lán)注射液（2 mL：20 mg），按4 mg/kg用量加入5%葡萄糖注射液100mL中配制亞甲藍(lán)溶液靜脈注射（約80滴/min），30min內(nèi)滴完。并監(jiān)測亞甲藍(lán)溶液滴注時，1 h后及2 h后的床邊動脈血氣分析。

1.2.4 手術(shù)方法所有患者的手術(shù)均由同一組醫(yī)生完成?；颊呷∨P位，肩部墊高，頸稍后仰，取頸部低領(lǐng)切口，顯露術(shù)野后首先尋找染色的甲狀旁腺（封三圖3、4）。上甲狀旁腺位置相對衡定，多位于甲狀腺葉上極背側(cè)上方，在喉返神經(jīng)入喉處1 cm范圍尋找，多數(shù)可發(fā)現(xiàn)。如未找到，則將甲狀旁腺上極向外側(cè)牽開，在顯露的環(huán)甲間隙中尋找。下甲狀旁腺位置變化較大，多位于甲狀腺葉下極，如未發(fā)現(xiàn)，則注意胸腺附近位置及其周圍脂肪團(tuán)塊內(nèi)的異常染色。明確位置后行甲狀旁腺全切，送快速冰凍切片病理檢查，保留最小，形態(tài)最接近正常的半枚甲狀旁腺（封三圖5）做移植備用，病理證實為甲狀旁腺后，將保留半枚甲狀旁腺切成細(xì)碎狀（封三圖6），移植于胸鎖乳突肌內(nèi)（封三圖7）。

1.2.5 術(shù)后處理術(shù)后仍按3次/周進(jìn)行血液透析，術(shù)后第1、2次均采用無肝素透析。密切監(jiān)測術(shù)后當(dāng)天及術(shù)后3 d內(nèi)的血鈣水平，給予及時補充（靜脈+口服），并根據(jù)情況適時進(jìn)行高鈣透析，后逐漸過渡至口服。監(jiān)測記錄術(shù)后1 h、1 d、1周、1個月及3個月的iPTH、血鈣及血磷的水平；隨訪術(shù)后1周、1個月及3個月的臨床癥狀改善情況。

1.3 統(tǒng)計學(xué)方法

使用IBM SPSS 21.0統(tǒng)計學(xué)軟件進(jìn)行分析，計量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，采用單因素重復(fù)測量資料方差分析。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 甲狀旁腺切除情況

術(shù)前影像學(xué)檢查共明確19例患者68枚甲狀旁腺，其中12例患者各4枚，6例患者各3枚，1例患者2枚。術(shù)中實際發(fā)現(xiàn)75枚甲狀旁腺（封三圖8），其中6例患者術(shù)中通過亞甲藍(lán)染色發(fā)現(xiàn)在影像學(xué)檢查未能明確的甲狀旁腺共7枚（5例各1枚，1例2枚）（封三圖9），本組患者除1例患者為3枚甲狀旁腺外，其他均為4枚甲狀旁腺，所有病例術(shù)中均可見甲狀旁腺不同程度染色，染色率100%（75/75），甲狀腺未發(fā)現(xiàn)明顯染色或輕度染色但與甲狀旁腺色差明顯。

2.2 手術(shù)前后血iPTH、鈣、磷變化

所有患者術(shù)后iPTH值明顯下降，術(shù)后1 h iPTH為（201.00±26.09）pg/mL，較術(shù)前（1977.68±262.46）pg/mL下降超過80%，術(shù)后1 d iPTH水平降到最低（25.84± 11.66）pg/mL，隨訪3個月iPTH水平穩(wěn)定，均低于正常值高限65 pg/mL。血鈣在術(shù)后1 d下降明顯，術(shù)后3個月逐漸回升，但難達(dá)正常水平，血磷變化與血鈣類似，1周內(nèi)下降明顯，術(shù)后3個月維持正常水平，但明顯低于術(shù)前水平。見表1。

表1 手術(shù)前后血iPTH（全段甲狀旁腺素）、鈣、磷變化（±s）

表1 手術(shù)前后血iPTH（全段甲狀旁腺素）、鈣、磷變化（±s）

注：*因我院iPTH檢驗值最大為2500 pg/mL，超過則無法定量，該部分患者均記為2500 pg/mL。iPTH正常值：12～65 pg/mL；血鈣正常值：2.08～2.60mmol/L；血磷正常值：0.83～1.48 mmol/L

時間iPTH（pg/mL）血鈣（mmol/L）血磷（mmol/L）術(shù)前術(shù)后1 h術(shù)后1 d術(shù)后1周術(shù)后1個月術(shù)后3個月F值P值1977.68±262.46*201.00±26.09 25.84±11.66 37.32±14.86 38.95±14.10 41.89±12.53 992.01 0.000 2.66±0.24 1.79±0.16 1.69±0.17 1.85±0.26 1.79±0.23 1.82±0.23 51.455 0.000 2.21±0.40 1.05±0.25 1.06±0.19 1.18±0.25 1.11±0.23 1.12±0.21 56.117 0.000

2.3 動脈血氣變化

我們在以往的病例中注意到，在亞甲藍(lán)溶液滴注后5～10min，患者的末梢血氧飽和度監(jiān)測值（SpO2）可明顯下降，波動范圍65%～90%。靜脈滴注完成后，即恢復(fù)正常。為此我們在本組患者指端末梢SpO2監(jiān)測值最低時抽取患者動脈血氣，然后在1 h后、2 h后復(fù)查，結(jié)果顯示動脈血氧飽合度（SaO2）均＞95%。見表2。

表2 靜脈滴注亞甲藍(lán)溶液動脈血氣部份指數(shù)變化（±s）

表2 靜脈滴注亞甲藍(lán)溶液動脈血氣部份指數(shù)變化（±s）

注：pH：酸堿度；PaO2：氧分壓；SaO2：氧飽和度

靜滴亞甲藍(lán)時間pH PaO2（mmHg）SaO2（%）滴注進(jìn)行中滴注后1 h滴注后2 h F值P值7.41±0.019 7.24±0.068 7.32±0.057 50.999 0.000 79.42±3.42 128.00±7.57 179.52±17.19 391.742 0.000 96.47±2.01 97.63±1.21 99.21±0.86 17.241 0.000

2.4 術(shù)后病理情況

本組19例患者同切除75枚甲狀旁腺，所有病理均顯示結(jié)節(jié)性增生，2例患者（10.5%）合并腺瘤樣變，7例患者（36.8%）甲狀旁腺合并不同程度的鈣化。

2.5 臨床癥狀

所有患者在出院后第1次（術(shù)后1周）復(fù)查時，均訴皮膚瘙癢，四肢乏力及骨痛等癥狀明顯緩解。3個月隨訪期內(nèi)癥狀進(jìn)一步減輕，術(shù)前已形成骨病變未發(fā)現(xiàn)進(jìn)一步加重。

3 討論

既往維持性血液透析患者繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)癥的治療目的為改善纖維性骨炎［5］，然而長期透析的患者主要死因為心血管并發(fā)癥，其危險因素為高鈣血癥、高磷血癥等導(dǎo)致的異位鈣化。但臨床上一旦出現(xiàn)骨骼變形與異位鈣化進(jìn)展后，即使手術(shù)也無法得到改善［6］，因此，即使僅有輕度的骨病變，只要出現(xiàn)內(nèi)科治療抵抗，外科干預(yù)就顯得十分必要。

目前針對sHPT的手術(shù)方式主要有：甲狀旁腺次全切除術(shù)（subtotal parathyroidectomy，SPTX），甲狀旁腺全切除術(shù)（total parathyroidectomy，TPTX）和甲狀旁腺全切附加自體移植（total parathyroidectomy with autotransplantation，TPTX+AT）。目前尚無統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)可遵循［7］。我們采用的手術(shù)方式為甲狀旁腺全切附加自體移植（TPTX+AT）。手術(shù)能否達(dá)到預(yù)期目的的關(guān)鍵在于全部甲狀旁腺的徹底切除。由于我院無條件進(jìn)行99mTc-MIBI甲狀旁腺雙時相顯像，所以只能通過術(shù)前頸部彩超和頸部CT來完成對甲狀旁腺的定位和數(shù)目的確定，這對腫大的甲狀旁腺定位并不困難，但對未腫大的甲狀旁腺卻難以顯像。

亞甲藍(lán)在臨床上除作為解毒藥應(yīng)用外，在鎮(zhèn)痛、抗腫瘤、抗菌抗病毒等方面也具有明確的治療作用［8］。亞甲藍(lán)溶液易于取得配制，作為一種染色劑，臨床上已經(jīng)用于多種惡性腫瘤的前哨淋巴結(jié)的染色定位［9］，雖然亞甲藍(lán)靜脈注射劑量過大（≥500mg）時，可引起惡心、腹痛、心前區(qū)痛、眩暈、頭痛、出汗和神志不清等反應(yīng)，但臨床上使用劑量均在此范圍以內(nèi)，對機(jī)體幾無不良影響［10］。甲狀旁腺的亞甲藍(lán)染色定位最早始于1971年［11］。而之后多項研究均顯示，靜脈注射亞甲藍(lán)對增生甲狀旁腺的染色率幾乎達(dá)到100%［12］。

我們從2013年開始通過對接受TPTX+AT的sHPT患者術(shù)前靜脈注射亞甲藍(lán)來輔助術(shù)中定位甲狀旁腺。在既往手術(shù)中觀察到，甲狀腺在靜脈注射亞甲藍(lán)溶液時可即刻染色，但給藥結(jié)束時又快速褪色，周圍的脂肪、淋巴組織并無明顯染色，而甲狀旁腺卻可持續(xù)染色1 h左右，此與文獻(xiàn)報道一致［13，14］，我們利用亞甲藍(lán)對甲狀腺及甲狀旁腺染色持續(xù)時間的不同來辨認(rèn)不易發(fā)現(xiàn)的未腫大甲狀腺旁腺。在麻醉開始時在外周靜脈滴注亞甲藍(lán)溶液，待手術(shù)顯露術(shù)野時，給藥已結(jié)束，甲狀腺顏色已恢復(fù)正常，此時尋找已染色的甲狀旁腺顯得非常容易。通過此方法，在本組患者中我們找到所有19例患者共75枚甲狀旁腺，包括術(shù)前影像學(xué)檢查未能明確6例患者的7枚甲狀旁腺。

除了術(shù)中仔細(xì)檢查，防止漏切異常甲狀旁腺外，我們還通過監(jiān)測血iPTH水平來判斷甲狀旁腺是否徹底切除。iPTH半衰期短，約為20min，如甲狀旁腺全切除后，iPTH應(yīng)會迅速下降，我們監(jiān)測到所有患者術(shù)后1 h的iPTH明顯下降（超過80%），可認(rèn)為所有甲狀旁腺已被完全切除［15］。從表1我們可以看到，iPTH在術(shù)后1 d降至最低值，其后3個月穩(wěn)定在正常范圍內(nèi)（＜65 pg/mL）。術(shù)后所有患者均存在低血鈣情況，分析與術(shù)后由于iPTH下降，骨質(zhì)的“骨饑餓”狀態(tài)促使大量鈣質(zhì)入骨，也從另一方面說明TPTX+AT效果明確，術(shù)后經(jīng)過積極靜脈及口服補鈣，及適時進(jìn)行高鈣透析，并未出現(xiàn)明顯癥狀。隨訪的3個月內(nèi)血鈣在稍低水平上穩(wěn)定。術(shù)后患者高血磷狀態(tài)也得到很好緩解，其水平在隨訪3個月內(nèi)持續(xù)穩(wěn)定在正常水平。

我們在早期應(yīng)用此方法時，觀察到在亞甲藍(lán)溶液滴注后5～10min，患者的指端末梢血氧飽和度監(jiān)測值（SpO2）可明顯下降，波動范圍65%～90%，靜脈滴注結(jié)束時血氧迅速恢復(fù)正常。為此我們本組患者監(jiān)測了靜滴亞甲藍(lán)溶液時患者的床邊動脈血氣情況。血氣分析結(jié)果雖然顯示3個時段的SaO2測量值間差異有高度統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.01），但均保持在95%以上，說明對患者機(jī)體實際的血氧飽合度影響不大，仍在安全范圍。而pH及PaO2的變化，則與麻醉醫(yī)師加大氣管內(nèi)供氧水平有關(guān)。為防止對麻醉醫(yī)師的判斷形成干擾，我們?nèi)虢M患者均在全麻完全成后，各項監(jiān)測指標(biāo)形成基線后再進(jìn)行亞甲藍(lán)注射。我們考慮指端末梢血氧飽和度監(jiān)測值（SpO2）下降的原因可能為：亞甲藍(lán)本身系氧化劑，其還原-氧化過程可反復(fù)進(jìn)行。高濃度時起氧化作用，將正常血紅蛋白氧化為高鐵血紅蛋白，但數(shù)分鐘后二者又很快離解，所以在靜脈滴注期間患者末梢血氧可一度下降。

綜上所述，從本組患者數(shù)據(jù)來看，術(shù)前30 min靜脈滴注亞甲藍(lán)對術(shù)中甲狀旁腺染色確切，對于在基層醫(yī)院接受TPTX+AT治療的維持性血透sHPT患者甲狀旁腺的術(shù)中定位不失為一種簡單、安全、有效的輔助方法，且易于推廣。

［1］Taddei S，Nami R，Bruno RM，et al.Hypertension，leftventricularhypertrophy and chronic kidney disease［J］.Heart Fail Rev，2011，16（6）：615-620.

［2］Guideline Working Group.Japanese Society for Dialysis Therapy.Clinical practiceguideline for themanagement of secondaryhyperparathyroidism in chronic dialysispatients［J］. Ther Apher Dial，2008，12（6）：514-525.

［3］Kidney Disease：Improving Global Outcomes（KDIGO）CKD-MBD Work Group.KDIGO clinical practice guidelines for the diagnosis，evaluation，prevention，and treatment of Chronic Kidney Disease-Mineral and Bone Disorder（CKD-MBD）［J］.Kidney Int Suppl，2009，8（113）：1-130.

［4］張凌，閆彩蕓，姚力.難治性繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)癥的外科治療［J］.中國血液凈化，2012，11（7）：349-351.

［5］馬麗潔，趙素梅，劉婧，等.甲狀旁腺切除術(shù)對血液透析患者合并繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)骨代謝及骨密度的影響［J］.中華腎臟病雜志，2015，31（1）：13-18.

［6］Goldsmith D JA，Covic A，F(xiàn)ouque D，et al.Endorsement of the Kidney Disease Improving Global Outcomes（KDIGO）Chronic Kidney Disease-Mineral and BoneDisorder（CKD-MBD）Guidelines：A European Renal Best Practice（ERBP）commentary statement［J］.Nephrol Dial Transpl，2010，25（12）：3823-3831.

［7］葛益飛，任海濱，劉佳，等.甲狀旁腺全切除加前臂移植術(shù)治療尿毒癥繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)癥［J］.中華腎臟病雜志，2013，29（1）：16-20.

［8］周訓(xùn)蓉，李江萍.亞甲藍(lán)的化學(xué)、藥理研究及臨床應(yīng)用進(jìn)展［J］.中國藥業(yè)，2008，17（4）：62-64.

［9］李東生，祝清華，孫思敬，等.乳腺癌亞甲藍(lán)示蹤SLNB替代腋淋巴結(jié)清除術(shù)的初步研究報告［J］.中國普通外科雜志，2011，20（11）：1276-1277.

［10］凌飛海，馬士輝，崔世恩，等.亞甲藍(lán)在乳腺癌前哨淋巴結(jié)活檢中的臨床應(yīng)用（附96病例報告）［J］.中國癌癥雜志，2012，22（8）：632-633.

［11］Dudley NE.Methylene blue for rapid identification of the parathyroids［J］.Br Med J，1971，3：680-681.

［12］Patel HP，Chadwick DR，Harrison BJ，et al.Systematic review of intravenous methylene blue in parathyroid surgery［J］.Br JSurg，2012，99（10）：1345-1351.

［13］Pollack G，Pollack A，Delfiner J，etal.Parathyroid surgery and methylene blue：A review with guidelines for safe intraoperative use［J］.Laryngoscope，2009，119（10）：1941-1946.

［14］Traynor S，Adams JR，Andersen P，et al.Appropriate timing and velocity of infusion for the selective staining of parathyroid glands by intravenous methylene blue［J］. Am JSurg，1998，176（1）：15-17.

［15］Ohe MN，Santos RO，Kunii IS，et al.Intraoperative PTH cutoff definition to predictsuccessful parathyroidectomy in secondary and tertiary hyperparathyroidism［J］.Braz J Otorhinolaryngol，2013，79（4）：494-499.

Application value of preoperative intravenous injection of methylene blue in the surgical treatment of maintenance hemodialysis patients w ith secondary hyperparathyroidism

ZHANGWeixing DENGWeiping LIMing YUAN Lu
Department of General Surgery，Shenzhen Futian People's Hospital，Shenzhen 518033，China

Objective To investigate the application value of preoperative intravenous injection ofmethylene blue in the surgical treatment ofmaintenance hemodialysis patientswith secondary hyperparathyroidism.M ethods A total of 19 cases of maintenance hemodialysis patients with secondary hyperparathyroidism who acceptedtotal parathyroidectomy with autotransplantation were selected from our hospital from January 2013 to December 2015.Intravenous injection of methylene blue solution was performed 30 min before surgery to observe intra operative parathyroid gland staining，all parathyroid glands were removed.Changes of iPTH level before and after operation were monitored to determine whether the parathyroid gland was intact or not.Furthermore，to investigate the curative effect of surgical treatment，serum calcium and phosphorus levels were observed before and after surgery.Results A total of 75 parathyroid glands were removed intraoperatively in the incorporated 19 cases of patients.All parathyroid glandswere stained with different degree，and the staining rate was 100%（75/75）.The level of iPTH before operation and 1 hour after operation was（1977.68±262.46）pg/mL and（201.00±26.09）pg/mL，respectively，decreased more than 80%，suggested that parathyroid glands were removed completely，the level of iPTH was（41.89±12.53）pg/mL threemonth after surgery，the differences of three time pointswere statistically significant（P＜0.01）.The preoperative serum calcium levelwas（2.66±0.24）mmol/L，which was decreased to（1.82±0.23）mmol/L threemonths after operation，the differencewas statistically significant（P＜0.01）.Serum phosphorus level was（2.21±0.40）mmol/L and（1.12±0.21）mmol/L before surgery and threemonths after surgery，respectively，with statistical difference（P＜0.01）.Conclusion Complete removal all of diseased parathyroid glands is the key point for surgical treatment of secondary hyperparathyroidism.As an auxiliary means of treatment，preoperative intravenous injection ofmethylene blue for staining of parathyroid glands is simple，safe，effective，and easy to promote.

Methylene blue；Secondary hyperparathyroidism；Maintenance hemodialysis；Total parathyroidectomy；Autotransplantation

R582

A

1673-9701（2016）18-0016-04

2016-04-16）