郭素娟　李智偉

721008　陜西　寶雞市中心醫(yī)院感染科(郭素娟)；中國(guó)醫(yī)科大學(xué)附屬盛京醫(yī)院感染科(李智偉)

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聚乙二醇與普通干擾素治療HBeAg陽(yáng)性慢性乙型肝炎的療效

郭素娟李智偉

721008陜西寶雞市中心醫(yī)院感染科(郭素娟)；中國(guó)醫(yī)科大學(xué)附屬盛京醫(yī)院感染科(李智偉)

【摘要】目的分析肝臟炎癥、纖維化、HBeAg、HBV DNA在聚乙二醇與普通干擾素治療HBeAg陽(yáng)性慢性乙型肝炎的變化以明確療效,為選擇患者提供依據(jù)。方法研究對(duì)象選擇中國(guó)醫(yī)科大學(xué)附屬盛京醫(yī)院2006年6月至2010年6月住院應(yīng)用干擾素的HBeAg陽(yáng)性慢性乙型肝炎患者43例,其中應(yīng)用聚乙二醇干擾素α22例,普通干擾素α21例,療程均為48周,治療前后均行肝組織學(xué)檢查,于治療起始、治療12周、24周及48周4個(gè)時(shí)間點(diǎn),監(jiān)測(cè)轉(zhuǎn)氨酶、HBeAg、HBV DNA變化情況及其不良反應(yīng),炎癥評(píng)分下降2分為治療有效,纖維化評(píng)分下降1分治療有效。肝活檢采用在超聲引導(dǎo)下14G活檢針快速穿刺取得活體肝組織，組織長(zhǎng)度大于1.5 cm，由同兩位資深專業(yè)醫(yī)師常規(guī)進(jìn)行病理學(xué)檢查。統(tǒng)計(jì)學(xué)方法用SPSS 15.0統(tǒng)計(jì)軟件對(duì)數(shù)據(jù)運(yùn)用卡方檢驗(yàn),重復(fù)測(cè)量方差分析。結(jié)果在整個(gè)治療過程中ALT,AST值的變化,不同種類干擾素之間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05);HBeAg陰轉(zhuǎn)率,聚乙二醇干擾素α 18.2%,優(yōu)于普通干擾素α 9.52%(P=0.413),不同種類干擾素之間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；HBV DNA陰轉(zhuǎn)率,聚乙二醇干擾素α 63.6%,優(yōu)于普通干擾素α 57.1%(P=0.663),不同種類干擾素之間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義;肝組織學(xué)改善,聚乙二醇干擾素α 炎癥改善有效率77.2 %,纖維化改善有效率63.6%,均優(yōu)于普通干擾素α 炎癥改善有效率28.6%,纖維化改善有效率33.3%,(P=0.015,0.022)，不同種類干擾素之間差異有顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。結(jié)論聚乙二醇干擾素α對(duì)肝臟炎癥及纖維化改善優(yōu)于普通干擾素α,且不良反應(yīng)與普通干擾素α基本相同。

【關(guān)鍵詞】慢性乙型肝炎；干擾素；肝活檢

我國(guó)現(xiàn)為慢性乙型肝炎病毒感染者中度流行區(qū),以母嬰傳播為主,具有明顯的家庭聚集性,占我國(guó)所有乙型肝炎病毒感染者的40%～50%.在圍生(產(chǎn))期和嬰幼兒時(shí)期感染HBV者中,分別有90%和25%～30%將發(fā)展成為慢性感染者[1],成為肝硬化、肝癌的主要來(lái)源。抗病毒治療是慢性乙型肝炎治療的關(guān)鍵,目前聚乙二醇干擾素α及普通干擾素α都是我國(guó)批準(zhǔn)的抗病毒治療藥物,診斷及治療標(biāo)準(zhǔn)符合中華醫(yī)學(xué)會(huì)肝病學(xué)分會(huì)和感染病學(xué)分會(huì)修訂的2010年版《慢性乙型肝炎防治指南》。肝組織病理學(xué)被認(rèn)為是評(píng)價(jià)肝臟疾病的金標(biāo)準(zhǔn),肝活檢的目的是通過觀察肝組織炎癥、纖維化程度而獲得客觀的肝組織變化信息。干擾素治療慢性乙型肝炎的療效肯定,有多項(xiàng)研究表明聚乙二醇干擾素α及普通干擾素α治療慢性乙型肝炎患者療效不一,研究者對(duì)43例成人接受聚乙二醇干擾素α或普通干擾素α治療的HBeAg陽(yáng)性慢性乙型肝炎患者的相關(guān)資料進(jìn)行了回顧性分析,現(xiàn)報(bào)道如下。

資料和方法

一、研究對(duì)象

(一)一般情況選擇中國(guó)醫(yī)科大學(xué)附屬盛京醫(yī)院2006年6月至2010年6月住院行肝組織學(xué)檢查的HBeAg陽(yáng)性慢性乙型肝炎患者43例,男性32例,女性11例,抗病毒治療應(yīng)答指標(biāo)如下:(1)病毒學(xué)應(yīng)答為血清HBV DNA檢測(cè)不到或低于檢測(cè)下限或較基礎(chǔ)線下降≥2 lg IU/mL;(2)HBeAg血清學(xué)應(yīng)答為血清HBeAg轉(zhuǎn)陰或HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換;(3)生化學(xué)應(yīng)答為血清ALT和AST恢復(fù)正常;(4)組織學(xué)應(yīng)答為肝臟組織學(xué)炎癥壞死或纖維化程度改善達(dá)到某一規(guī)定值(本試驗(yàn)以1995年版Ishak修訂的Knodell組織學(xué)評(píng)分系統(tǒng)進(jìn)行評(píng)分,治療后肝臟炎癥下降2分,纖維化下降1分為治療有效)。聚乙二醇干擾素α組及普通干擾素α組在年齡、性別、ALT、AST、WBC、PLT、HBV DNA、肝臟炎癥程度、纖維化程度等方面具有均衡性(P>0.05)。見表1。

表1　患者人口學(xué)及治療前基線情況

(二)入選標(biāo)準(zhǔn)所有病例符合以下條件:①HBsAg檢測(cè)持續(xù)陽(yáng)性半年以上,HBeAg陽(yáng)性。②肝功能轉(zhuǎn)氨酶ALT應(yīng)≤10×ULN,ALT正常者,肝組織學(xué)顯示Knodell HAI ≥4,纖維化評(píng)分大于2分,治療前血清膽紅素均在34 μmol/L以下。③HBV DNA均≥104拷貝/mL。④半年內(nèi)未使用任何藥物進(jìn)行抗病毒治療。⑤治療前后行肝組織學(xué)檢查。⑥無(wú)干擾素應(yīng)用禁忌證。

推薦理由:19世紀(jì)以來(lái)，新興的中國(guó)知識(shí)階層出了幾位學(xué)貫中西的巨人，如嚴(yán)復(fù)、胡適，而錢鐘書可能是這一脈在20世紀(jì)最后一位代表人物。錢鐘書家學(xué)淵源，不但古文根底深厚，不到20歲就替父親捉刀代筆，為國(guó)學(xué)大師錢穆作序，而且博聞強(qiáng)記，學(xué)貫中西，每習(xí)歐洲語(yǔ)言，皆從該語(yǔ)言的經(jīng)典著手，錢鐘書又以《圍城》等小說屹立文壇，夏志清教授的《現(xiàn)代中國(guó)小說史》并辟專章討論他的文學(xué)創(chuàng)作成就。

三、不同干擾素治療后HBV DNA陰轉(zhuǎn)率情況

聚乙二醇干擾素α抗炎癥治療的有效率為77.2%，普通干擾素α的有效率為28.6%,對(duì)不同種類干擾素之間抗炎癥的療效進(jìn)行卡方檢驗(yàn)，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,詳見表3。

(二)相關(guān)檢測(cè)肝功能檢測(cè)采用雅培全自動(dòng)生化分析儀ARCITECT:Ci8000,乙型肝炎血清學(xué)應(yīng)用雅培ARCHITECT Ci8000,化學(xué)發(fā)光法進(jìn)行定量檢測(cè),部分應(yīng)用上?？迫A生物公司試劑盒,通過ELASA法檢測(cè),監(jiān)測(cè)項(xiàng)目如下:乙型肝炎表面抗原,乙型肝炎e抗原,乙型肝炎e抗體;HBV DNA定量采用BIOER Line-gene Ⅱ 熒光定量PCR檢測(cè)系統(tǒng),ABI 7300 Real Time PCR 系統(tǒng),應(yīng)用深圳凱杰生物工程公司的乙型肝炎病毒(HBV)核酸擴(kuò)增(PCR)熒光定量檢測(cè)試劑盒。

(三)肝組織學(xué)檢查采用在超聲引導(dǎo)下14 G活檢針快速穿刺取得活體肝組織,組織長(zhǎng)度大于1.5 cm,由兩位資深專業(yè)醫(yī)師進(jìn)行Masson染色,網(wǎng)狀纖維染色,HE染色,用OLYMPUS光學(xué)顯微鏡進(jìn)行常規(guī)病理學(xué)檢查。

采用SPSS 15.0統(tǒng)計(jì)軟件對(duì)數(shù)據(jù)運(yùn)用卡方檢驗(yàn),重復(fù)測(cè)量方差分析。

表2　肝組織學(xué)是否改善的影響因素及賦值說明

聚乙二醇干擾素α治療后 HBV DNA的陰轉(zhuǎn)率63.6%,普通干擾素α為57.1%,對(duì)不同種類干擾素之間DNA陰轉(zhuǎn)率進(jìn)行卡方檢驗(yàn),P值為0.663,差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,詳見表5。

(四)干擾素治療過程中相關(guān)變量變量名及賦值說明，詳見表2。

結(jié)果

一、不同干擾素治療前后肝組織炎癥改善情況

平遙縣位于太原盆地中部東南側(cè)，隸屬晉中市，全縣面積1 260 km2，2013年全縣農(nóng)民人均純收入8 718元。平遙縣汾河灌區(qū)片項(xiàng)目地處沖積平原區(qū)，屬溫帶大陸性季風(fēng)半干旱氣候，全年平均氣溫10.3℃，無(wú)霜期136～174 d，多年平均降雨量462 mm，年蒸發(fā)量1 893 mm，年主導(dǎo)風(fēng)向西北風(fēng)，平均風(fēng)速2.8 m/s，最大凍土層深度0.69 m，有雨、雪、風(fēng)、雹、旱等自然災(zāi)害現(xiàn)象發(fā)生。

(一)治療方法應(yīng)用聚乙二醇干擾素α(佩樂能 80 ug，派羅欣180 ug)每周1次,或普通干擾素α(安福隆500萬(wàn)單位)隔日1次皮下注射進(jìn)行抗病毒治療,療程均為48周。

世界上沒有哪一種語(yǔ)言是一成不變的，正是由于語(yǔ)言是不斷變化的這種特殊性，才使得口語(yǔ)課的教材很容易就變得“過時(shí)”。即便是十分經(jīng)典的口語(yǔ)教材，編寫人員能夠做到及時(shí)地跟新內(nèi)容，但從教材的編撰到出版再到應(yīng)用，總要經(jīng)歷一定的時(shí)間，而在這段時(shí)間內(nèi)，被補(bǔ)充的新的內(nèi)容可能又已經(jīng)失去了時(shí)效性。

表3　干擾素抗炎癥療效比較

二、不同干擾素治療前后肝組織纖維化改善情況

聚乙二醇干擾素α抗纖維化有效率為63.6%,普通干擾素α為33.3%。對(duì)不同種類干擾素之間抗纖維化療效進(jìn)行卡方檢驗(yàn),P值為0.022,差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,詳見表4。

表4　干擾素抗纖維化療效比較

二、儀器、方法及參數(shù)

孩子滿月后，一個(gè)大膽的念頭猛然出現(xiàn)了。這一個(gè)月內(nèi)，我又痛苦又矛盾。我強(qiáng)烈地愛上了這兩個(gè)嗷嗷待哺的兒子，想把他們永遠(yuǎn)留在身邊，哪怕一個(gè)也好。但又感覺對(duì)不起陳清夫婦，更何況，孩子的基因是他們的，可孩子又是在自己的體內(nèi)孕育成長(zhǎng)的，是自己身上掉下來(lái)的肉，自己何嘗不是他真正的母親呢？！

三、統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

基層醫(yī)療機(jī)構(gòu)是我國(guó)衛(wèi)生保健工作的重要組成部分，而全科醫(yī)生作為基層醫(yī)療保健服務(wù)的重要提供者，對(duì)抗生素的處方行為與社區(qū)人群合理使用抗生素的水平息息相關(guān)[5]。研究表明，醫(yī)生抗生素處方行為是否合理與其自身掌握的抗生素相關(guān)知識(shí)和態(tài)度有關(guān)[6]。基于此，本研究以陜西省鄉(xiāng)鎮(zhèn)衛(wèi)生院全科醫(yī)生為研究對(duì)象，調(diào)查全科醫(yī)生抗生素用藥知識(shí)、態(tài)度和行為水平及其相互關(guān)系，為有針對(duì)性地開展農(nóng)村地區(qū)合理使用抗生素的干預(yù)研究提供理論依據(jù)。

四、不同干擾素治療后HBeAg陰轉(zhuǎn)率情況

資產(chǎn)評(píng)估如果在審計(jì)前進(jìn)行，那么審計(jì)的報(bào)告中需闡明：“我們?cè)趯?shí)施審計(jì)程序的同時(shí)，委托方還委托企業(yè)資產(chǎn)評(píng)估機(jī)構(gòu)對(duì)被審計(jì)單位的實(shí)物資產(chǎn)進(jìn)行了評(píng)估，報(bào)告披露的上述資產(chǎn)的價(jià)值，均可采用評(píng)估報(bào)告的相關(guān)數(shù)據(jù)?！?/p>

聚乙二醇干擾素α治療后HBeAg的陰轉(zhuǎn)率18.2%,普通干擾素α的有效率為9.52%,對(duì)不同種類干擾素之間HBeAg陰轉(zhuǎn)率進(jìn)行卡方檢驗(yàn),P值為0.413,差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,詳見表6。

表5　治療結(jié)束后兩組間HBV DNA陰轉(zhuǎn)率

表6　治療結(jié)束后兩組間HBeAg陰轉(zhuǎn)率

五、干擾素治療后ALT、AST、PLT、WBC 4項(xiàng)指標(biāo)的變化趨勢(shì)

通過下列4張線圖可以發(fā)現(xiàn)ALT、AST、WBC、PLT 4項(xiàng)指標(biāo)在干擾素治療之后有下降趨勢(shì)，治療結(jié)束時(shí)有所上升。

圖1

討論

α-干擾素大規(guī)模應(yīng)用于治療慢性乙型肝炎已有 10余年的歷史,其可以與細(xì)胞表面的特異性α受體結(jié)合,觸發(fā)細(xì)胞內(nèi)復(fù)雜的信號(hào)傳遞途徑并激活基因轉(zhuǎn)錄,調(diào)節(jié)多種生物效應(yīng),包括抑制感染細(xì)胞內(nèi)的病毒復(fù)制,抑制細(xì)胞增殖,并具有免疫調(diào)節(jié)作用,干擾素α有普通干擾素及聚乙二醇干擾素兩大類,聚乙二醇干擾素是在干擾素α基礎(chǔ)上,結(jié)合一個(gè)大分子的聚乙二醇而合成的。相對(duì)于普通干擾素而言,聚乙二醇α干擾素的藥代動(dòng)力學(xué)得以改善,半衰期延長(zhǎng),僅每周給藥1次,并使整個(gè)給藥期間的血清藥物濃度都能維持在有效水平,抗病毒作用更強(qiáng)。

本研究表明,干擾素α對(duì)肝臟炎癥及纖維化有明顯改善,且聚乙二醇干擾素α優(yōu)于普通干擾素α,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。多項(xiàng)試驗(yàn)證實(shí),干擾素應(yīng)用于慢性病毒性肝炎治療,肝組織學(xué)有改善。試驗(yàn)結(jié)果顯示,長(zhǎng)效干擾素治療，58%～63%患者肝組織學(xué)有改善,普通干擾素僅31%肝組織學(xué)有改善[2-4]。本研究結(jié)果與上述療效相似,進(jìn)一步證實(shí)了聚乙二醇α干擾素在慢性乙型病毒性肝炎治療的優(yōu)越性。既往認(rèn)為轉(zhuǎn)氨酶正常,年齡小于30歲的患者處于免疫耐受期,不建議行抗病毒治療。研究發(fā)現(xiàn),接近30%的慢性乙型肝炎患者,持續(xù)正常的ALT水平,也可以有顯著的肝臟纖維化(約2～4期)。Gressner等研究發(fā)現(xiàn)，約10%轉(zhuǎn)氨酶正常的患者存在橋接纖維化或肝硬化[5-8]。上述研究均表明，肝組織活檢仍然是評(píng)價(jià)肝臟組織學(xué)改變的金標(biāo)準(zhǔn),在乙型肝炎的治療中也起著決定作用,不僅可以早期判斷疾病的嚴(yán)重程度,及時(shí)行抗病毒治療,改善肝臟炎癥及纖維化,延緩疾病的進(jìn)展及病毒復(fù)制誘發(fā)肝臟免疫應(yīng)答引起肝損傷。Van Zonneveld 等研究表明,干擾素治療HBeAg陽(yáng)性慢性乙型肝炎者,應(yīng)答者均較無(wú)應(yīng)答者肝臟炎癥及纖維化改善明顯[4]。也有研究表明,干擾素治療后HBV DNA陰轉(zhuǎn)率越高,肝組織學(xué)改善越明顯[9，10]。HBV DNA定量水平越高,發(fā)展為肝癌的可能性越大[11-13，15],是肝臟纖維化及肝癌的獨(dú)立危險(xiǎn)因素,所以抑制HBV DNA可以延緩慢性乙型肝炎病毒感染者疾病進(jìn)展,減少肝硬化及肝癌的發(fā)生。本研究結(jié)果表明,治療48周后，HBV DNA陰轉(zhuǎn)率,聚乙二醇干擾素α 63.6%,普通干擾素α 57.1%,二者之間差異無(wú)顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。干擾素有明顯地抑制HBV DNA,為有效抗病毒藥物。抗病毒治療過程中,早期出現(xiàn)HBeAg轉(zhuǎn)陰或發(fā)生血清學(xué)轉(zhuǎn)換,是抗病毒治療有效的標(biāo)志。本研究干擾素治療結(jié)束時(shí)HBeAg陰轉(zhuǎn)率,聚乙二醇α干擾素為18.2%,普通干擾素α 為9.52%,低于國(guó)內(nèi)外大樣本研究。其原因考慮本研究為治療結(jié)束時(shí)陰轉(zhuǎn)率,樣本量不足。HBeAg采用定性試驗(yàn)檢測(cè)方法是本試驗(yàn)欠缺之處,可通過擴(kuò)大樣本量,應(yīng)用定量檢測(cè)方法及對(duì)治療后的患者進(jìn)行長(zhǎng)期隨訪來(lái)彌補(bǔ)。

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(本文編輯：易玲)

(收稿日期：2015-06-26)

通信作者：李智偉，Email：Lizw@sj-hospital.org

基金項(xiàng)目：遼寧省教育廳科學(xué)基金課題資助(課題號(hào)：20060979)

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