郭燕 周寧

【摘要】人類免疫缺陷病毒（HIV）和丙型肝炎病毒（HCV）具有相同的傳播途徑，包括血液傳播、性傳播和母嬰傳播，兩者之間合并感染的幾率很大，并且兩種病毒目前都沒有有效的疫苗可以預防。據估計，全球現存活的HIV/AIDS患者中有約25%～33%的病例合并感染了HCV，同時感染HIV后能夠明顯增加性傳播感染HCV的危險；兩種病毒合并感染之后肝臟相關疾病的發(fā)病率與死亡率有所升高，HIV/HCV合并感染已成為艾滋病領域最關注的問題之一。本文對HIV/HCV合并感染的現狀及相互影響的研究進展予以綜述。

【關鍵詞】人類免疫缺陷病毒；丙型肝炎病毒；合并感染；相互影響

【中圖分類號】R512.91【文獻標志碼】A

人類免疫缺陷病毒（HIV）感染的蔓延是20世紀以來全球關注的公共衛(wèi)生問題，丙型肝炎病毒（HCV）的長期作用可以引起肝炎、肝硬化甚至肝癌；同時，HIV與HCV具有相同的感染途徑，都可以經過血液/血制品、性途徑以及母嬰傳播，兩者合并感染的可能性極大。目前還沒有治愈的HIV藥物，HCV的治療效果也不是很理想，同時兩種感染的發(fā)生都沒有有效的疫苗可以預防，因此HIV與HCV的合并感染成為一種嚴重危害人類健康的傳染病。目前，隨著高效抗逆轉錄病毒治療（highly active antiretroviral therapy， HAART）的廣泛開展，HIV引起的AIDS相關機會性疾病的發(fā)病率和病死率均有所下降，HIV/AIDS病例的生命不斷延長，生活質量不斷提高，然而HIV/AIDS病例合并感染HCV后的肝臟相關疾病的發(fā)生率及死亡率有所提高。本文就HIV與HCV合并感染的現狀及兩種病毒之間的相互影響作一綜述。

1HIV與HCV合并感染現狀

據估計，目前全球現存活4000萬HIV/AIDS患者，而全球存活的HCV感染者有170萬＼[1-3＼]，在存活的HIV/AIDS患者中有約25%～33%的病例合并感染了HCV＼[4，5＼]，而在美國估計約有100萬的居民合并感染HIV與HCV兩種病毒＼[6＼]。有研究顯示，同性性傳播與異性性傳播感染HCV的風險較感染HIV的風險低（在一項針對合并感染HIV與HCV的血友病人的調查中發(fā)現，其異性性伴感染HIV的比例為13%，而感染HCV的比例僅為3%），但是一旦感染HIV就可以增加感染HCV的幾率，同時在有感染HIV高危行為的人群中發(fā)現急性HCV病例報告呈現增多的趨勢＼[7，8＼]。

不同國家與地區(qū)的調查結果都顯示在因注射吸毒感染HIV的病例中合并感染HCV的比例較因性傳播感染HIV的病例中合并感染HCV的比例高。在美國與歐洲國家和地區(qū)因為注射吸毒而感染HIV的人群中HCV的感染率高達72%～95%，在因同性傳播感染HIV的人群中HCV的感染率為1%～12%，因異性傳播感染HIV的人群中HCV的感染率為9%～27%＼[9＼]。目前我國HIV/AIDS患者中HCV合并感染的比例尚未開展大規(guī)模的調查，在重慶口岸出入境人群中的檢測結果顯示，40例HIV感染者中合并HCV感染的有4例，合并感染比例達到十分之一＼[10＼]；田隨安等＼[11＼]在河南省美沙酮門診收治的吸毒者中調查發(fā)現12例HIV抗體陽性者中有7例感染了HCV，HIV中合并HCV感染率為58.33%；常熟市調查結果顯示＼[12＼]，在其HIV感染者中HCV合并感染的比例為4.23%，其中因注射吸毒感染HIV的病例中合并HCV感染的比例為50%，因男男性接觸傳播感染HIV的病例中合并HCV感染的比例為2.94%，因異性接觸感染HIV的病例中合并HCV感染的比例為3.13%。買買提艾力·吾布力等＼[13＼]對新疆醫(yī)科大學第一附屬醫(yī)院感染性疾病中心收治的395例HIV/AIDS患者的檢測結果顯示，合并HCV感染的比例達到24.81%，其中因注射吸毒感染的病例中合并HCV感染的比例高達73.48%，因性接觸感染的病例中合并HCV感染的比例為12.24%，因輸血感染的病例中合并HCV感染的比例為5.10%。

一般來說HCV通過垂直傳播由媽媽傳給嬰兒的情況比較少見，有報告顯示傳播的危險性僅為2%～5%，但是如果媽媽同時感染了HIV的話HCV傳播的幾率將增加3倍＼[14＼]。

2HCV感染對HIV感染的影響

2.1HCV感染對HIV感染自然病程的影響

HCV感染對于HIV感染自然病程的影響情況目前尚不明確，早期的研究發(fā)現＼[15，16＼]HCV對于HIV的發(fā)展過程沒有影響或者僅有極輕微的影響，盡管合并感染的病例死于肝臟相關疾病的比例較高，但是并未發(fā)現合并感染的病例進展為AIDS患者的幾率較單純HIV感染病例的幾率高。同時另外一項研究也發(fā)現合并HCV感染并不能夠促進AIDS及相關性疾病的發(fā)生＼[17＼]。而另外一些研究卻出現了不一樣的結果：Greub等＼[18＼]在瑞士開展的隊列研究顯示HCV感染、靜脈注射毒品的濫用是HIV病例發(fā)病和死亡顯著的危險因素；意大利開展的一項隊列研究發(fā)現＼[19＼]，合并HCV感染的病例較單純HIV感染病例發(fā)生AIDS及其相關性疾病的危險性明顯增加（合并感染HCV后發(fā)生AIDS相關疾病的危險性增加了2倍），同時發(fā)現發(fā)生細菌性感染、真菌感染以及相關原蟲感染的危險性都有不同程度的增加（發(fā)生相關感染的危險性增加了3～5倍）。

2.2HCV感染對HIV感染病例免疫力的影響

有研究＼[20＼]認為HIV/HCV合并感染后可能增加免疫激活，從而導致未開展治療的HIV感染病例體內的CD4+ T 淋巴細胞更容易發(fā)生凋亡，使其更快速地進展為嚴重的免疫缺陷狀態(tài)。何綱等＼[21＼]的研究也表明合并HCV感染的HIV病例外周血中CD4+ T淋巴細胞的計數低于單純的HIV感染病例。同時有文獻報道＼[22，23＼]，HIV與HCV病毒合并感染對HIV感染病例免疫力的影響，除了引起CD4+、CD8+ T 淋巴細胞計數和功能的異常外，還可能影響自然殺傷細胞的數量和功能，兩種病毒的合并感染加劇了對自然殺傷細胞的損害，從而影響了HIV感染病例的進程和預后。同時在對HIV女性病例的研究中發(fā)現合并HCV感染病例的CD8+ T淋巴細胞被活化，這可能引起合并感染者的臨床事件的出現概率高于未合并感染者＼[24＼]。

2.3HCV感染對HIV抗逆轉錄病毒治療的影響

HIV病例合并HCV感染后是否對HIV的抗逆轉錄病毒治療產生影響目前尚存在爭議。有研究＼[25＼]顯示，在開展抗逆轉錄病毒治療之后，合并HCV感染的病例相比較未合并感染的病例發(fā)生肝功能損傷的機率更高。Basso等＼[26＼]的Meta分析顯示干擾素和利巴韋林在治療合并HCV感染的HIV病例中的效果較單純的HIV感染病例的效果差。

有些研究＼[20＼]發(fā)現HCV合并感染對于治療后CD4+ T淋巴細胞的上升沒有影響，研究顯示合并HCV感染的HIV病例在未接受治療的時候CD4+ T淋巴細胞的凋亡可能更快，從而導致合并感染的病例病程進展更快更容易發(fā)生嚴重的免疫缺陷綜合癥；但是在有效抗逆轉錄病毒治療之后HCV合并感染的這種作用就不存在了。Kaufmann等＼[16＼]的研究發(fā)現HIV病例開展抗病毒治療之后，HCV血清學陽性的HIV病例較單純HIV陽性病例的CD4+ T淋巴細胞水平升高較慢，但是隨訪4年以后卻發(fā)現兩者CD4+ T淋巴細胞上升的水平變?yōu)橐恢?。另外一些研究則認為HCV對抗病毒治療后合并感染病例免疫力的恢復有影響，Potter等＼[27＼]的研究發(fā)現合并HCV感染對于抗逆轉錄病毒治療后CD4+ T淋巴細胞的恢復有輕微的影響，瑞士對于接受HIV抗逆轉錄病毒治療的HIV感染病例開展了平均長達42個月的隨訪后發(fā)現，合并HCV感染對于CD4+T淋巴細胞的增長與恢復具有消極的影響＼[18＼]。De Luca等＼[28＼]在意大利開展的隊列研究顯示了類似的結果。Miller等＼[29＼]做的一項包含8個不同試驗涉及到6216例病例的Meta分析明確表明，HIV病例接受抗逆轉錄病毒治療后合并HCV感染的病例較未合并感染的病例機體免疫力恢復的慢。接受抗逆轉錄病毒治療后合并HCV感染病例的T細胞的活性增強＼[24，30，31＼]，這種T細胞的活化能夠引起免疫系統(tǒng)功能的損傷和細胞因子的產生，這會進一步導致HCV病毒與HIV病毒復制的加速，同時CD4+T淋巴細胞計數也出現相應的下降。

3HIV感染對HCV感染的影響

3.1HIV感染的作用機制

HIV蛋白（tat，gp120）或者HIV病毒本身有可能通過綁定（也有可能是直接進入）肝實質細胞，星形細胞和肝內的其他免疫細胞直接調節(jié)肝細胞因子，對肝臟產生影響；另外HIV病毒通過降低機體內HCV特異性的IFN-γ（外周血中CD4+T淋巴細胞計數與IFN-γ能夠起到抑制HCV病毒復制的作用）產生作用?？傊?，目前HIV對于HCV感染自然病程影響機制的研究尚不十分明確，但是很多研究＼[32＼]顯示HIV影響HCV的機制主要有兩個，一是細胞活化、凋亡機制（包含自然殺傷（NK）細胞的活化、樹突狀細胞（DC）的活化與功能缺陷、T細胞的活化以及細胞凋亡），二是微生物轉移機制（微生物的轉移是腸道內酒精、微生物等通過血液循環(huán)引起）。

3.2HIV感染對HCV病程的影響

單純慢性丙型肝炎以無癥狀病毒攜帶者多見，通常起病隱匿，癥狀較輕，肝功能輕度異常，B超顯示肝脾腫大者少見，極少數會發(fā)生重型肝炎＼[33＼]。HCV合并HIV感染后較單純的HCV感染病例會表現為高水平的HCV病毒載量，同時發(fā)展為肝硬化、肝功能衰竭以及肝細胞癌的進程加快。

有研究表明，合并感染病例的早期HCV清除率較單純的HCV感染病例病毒清除率下降，單純HCV感染者感染早期病毒清除率為15%～30%，肝硬化發(fā)生率為10% ～15%，肝癌發(fā)生率為1%～3%，而HIV /HCV 合并感染者其早期HCV病毒自然清除率僅為5% ～10%＼[34＼]。合并感染病例中表現為持續(xù)的HCV感染的病毒血癥，病例血液中高水平的HCV病毒載量，早在1993年的研究中就有發(fā)現＼[35＼]，排除肝功能衰竭的病例，在HIV/HCV合并感染的血友病人血清中HCV病毒載量的水平較單純的HCV感染的血友病人血清中HCV病毒載量的水平高；同時研究顯示＼[34＼]在CD4+T淋巴細胞水平較低的病例中這種情況更為明顯。有研究表明＼[36-37＼]，在慢性HCV感染時病毒特異性的T細胞反應在控制病毒方面起著重要的作用，HIV感染引起的大量記憶性淋巴細胞的丟失是合并感染病例體內高水平的HCV病毒載量水平的重要原因。

單純感染HCV的患者，從最初感染HCV發(fā)展至肝硬化階段一般需要20～30 年，然而HIV/HCV合并感染會促進肝臟的損傷，HIV/HCV合并感染者發(fā)生肝硬化的危險性增加，肝臟纖維化的進程明顯加速，進展快的病例可從最初感染HCV起在6～10 年內即發(fā)展至肝硬化階段＼[38＼]。近年來，隨著HIV抗逆轉錄病毒治療的不斷發(fā)展，經過有效抗逆轉錄病毒治療之后AIDS相關疾病發(fā)生率與死亡率明顯下降，但是在HIV/HCV合并感染的病例中HCV相關的肝臟疾病的發(fā)生率卻在不斷升高。一例包含8項研究的Meta分析發(fā)現＼[39＼]，HIV/HCV合并感染的病例進展為肝硬化或者肝功能代謝失常性疾病的平均風險較單純HCV感染病例高3倍。感染HCV后約有15%～16%的感染病例發(fā)展為肝硬化狀態(tài)＼[40＼]；而一項涉及到17個試驗數據的Meta分析發(fā)現合并HIV/HCV感染的病例在合并感染20年后有21%的病例進展成為肝硬化狀態(tài)，49%的合并感染病例在合并感染30年后進展為肝硬化狀態(tài)＼[41＼]。王長雙等＼[42＼]將有償獻血人群分為HIV /HCV合并感染組、HCV單純感染組和HIV單純感染組三組開展HIV感染對有償獻血人群HCV感染者預后的影響研究發(fā)現，HCV單純感染組感染時間較合并感染組長，但合并感染組預后卻相對較差，HIV感染不僅可促進肝功能異常，甚至可能加速進展到肝硬化階段。

3.3HIV抗逆轉錄病毒治療對HCV的影響

目前，HIV抗逆轉錄病毒治療對于合并感染病例體內HCV自然史作用的研究存在很多爭議。有些研究＼[43＼]認為抗逆轉錄病毒治療顯示出積極的作用，合并感染病例接受有效的抗逆轉錄病毒治療后肝臟相關疾病死亡的風險降低；而另外有些研究則認為抗逆轉錄病毒治療沒有效果＼[44＼]，合并感染病例接受有效抗逆轉錄病毒治療后，機體內HIV得到有效抑制的時候，合并感染病例發(fā)生肝纖維化的進展與未合并HIV感染的HCV病例發(fā)生肝纖維化的進展情況類似。同時一例包含多項研究結果的Meta分析認為＼[41＼]，抗逆轉錄病毒治療與肝硬化之間沒有明確的關系，HIV/HCV合并感染病例進展為肝硬化的風險較未合并感染病例的風險高，但是在合并感染者接受抗逆轉錄病毒治療后與未接受抗逆轉錄病毒治療者進展為肝硬化的風險一致。另外，有研究顯示＼[45，46＼]抗逆轉錄病毒治療與肝功能損傷有關，研究顯示抗逆轉錄病毒治療能夠導致轉氨酶的升高和肝功能失代償的加重。

4結論

由于具有共同的傳播途徑，HIV與HCV合并感染的可能性很大，雖然異性傳播HCV的危險性很低，但是感染HIV之后HCV感染的幾率明顯提高，同時感染HIV也能夠增加同性傳播感染HCV的可能性，因此，在高危性行為人群中兩者合并感染的幾率很大，需要引起關注。盡管在HIV/HCV合并感染及相互影響的研究方面取得了很大的進展，但是有關合并感染后兩種病毒之間的相互作用的結果目前尚無定論，尤其是兩種病毒合并感染之后相互影響分子水平的深入研究很少見。目前，普遍的觀點都認為HIV/HCV合并感染病例死亡的主要原因是，合并感染加速了肝臟相關疾病而引起的死亡，而非AIDS相關疾病及其合并癥而引起的死亡。同時針對HIV的高效抗逆轉錄病毒治療對于HCV疾病進展及結局的影響也存在很大的爭議。因此兩種病毒合并感染之后相互作用的研究還需進一步深入，以便指導合并感染病例選擇正確的治療方案來控制合并感染。

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（收稿日期：2015-03-20）