谷志宏

(湖北省武漢市第九醫(yī)院, 湖北 武漢, 430080)

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靜脈注射丙種球蛋白對川崎病患兒炎癥反應(yīng)及氧化應(yīng)激反應(yīng)的影響

谷志宏

(湖北省武漢市第九醫(yī)院, 湖北 武漢, 430080)

摘要:目的探討靜脈注射丙種球蛋白(IVIG)對川崎病患兒炎癥反應(yīng)及氧化應(yīng)激反應(yīng)的影響。方法 選取90例川崎病的患兒，隨機(jī)分為A組、B組、C組，每組30例。A組靜脈注射IVIG 1g/(kg·d)，B組IVIG 2 g/(kg·d)，C組IVIG 3 g/(kg·d)。比較3組的癥狀緩解情況、炎癥反應(yīng)、氧化應(yīng)激、冠脈損傷及不良反應(yīng)。結(jié)果 B組和C組的臨床癥狀的消退時(shí)間、住院時(shí)間均顯著短于A組(P<0.05), TNF-α、IL-6、IL-10、MDA均顯著低于A組(P<0.05)，SOD、GSH-Px顯著高于A組(P<0.05)。A組冠脈損傷的發(fā)生率顯著高于B組和C組(P<0.05)。結(jié)論 IVIG 2 g/(kg·d)劑量能顯著緩解川崎病患兒的炎癥反應(yīng)和氧化應(yīng)激損傷，減少冠脈損傷。

關(guān)鍵詞:靜脈注射; 丙種球蛋白; 川崎病; 炎癥反應(yīng); 氧化應(yīng)激

川崎病是皮膚黏膜淋巴結(jié)綜合征，可侵犯全身中小型血管，引起血管炎性病變。目前，川崎病的病因、病理機(jī)制尚未完全清楚，炎性介質(zhì)和氧化性損傷起著關(guān)鍵性的作用[1-2]。川崎病的治療目的在于盡可能地減輕全身炎性反應(yīng)，緩解臨床癥狀，降低冠狀動(dòng)脈損害程度[3]。本研究探討不同劑量的靜脈注射丙種球蛋白(IVIG)對川崎病患者炎癥反應(yīng)及氧化應(yīng)激反應(yīng)的影響，報(bào)告如下。

1資料與方法

1.1一般資料

選取本院2014年6月—2015年4月收治的川崎病患兒90例，納入標(biāo)準(zhǔn): ① 符合2004年美國心臟協(xié)會(huì)(AHA)中KD診斷標(biāo)準(zhǔn)[4]; ② 家長同意治療方案; ③ 首發(fā)病例; ④ 心、肝、腎及內(nèi)分泌系統(tǒng)疾病; ⑤ 無特殊病史記載，近期無發(fā)熱或其他感染性疾病; ⑥ 未合并有冠脈損害; ⑦ 無丙種球蛋白過敏或不適。排除標(biāo)準(zhǔn): ① 病程10 d以上或4 d以下; ②入院前經(jīng)不正規(guī)的IVIG或阿司匹林治療; ③ 有心臟病史或先天心臟疾病; ④ 血液系統(tǒng)疾病; ⑤ 其他發(fā)熱性疾病和出疹性疾病。所有患兒中男58例，女32例，年齡7個(gè)月～10歲，平均(3.5±1.2)歲，病程4～10 d，平均(6.5±2.5) d; Ⅰ期36例, Ⅱ期27例，Ⅲ 20例，Ⅳ期7例。采用隨機(jī)編號的方法將患兒分為A組、B組、C組，每組30例。3組患兒的性別、年齡、病程、分期等一般資料無顯著差異(P>0.05)。

1.2方法

所有患兒入院確診后，均立即口服阿司匹林，發(fā)熱期間劑量為30～50 mg/(kg·d), 待炎性反應(yīng)控制且熱退3 d后減半，2周后劑量改為3～5 mg/(kg·d)，直至血小板及紅細(xì)胞沉降率恢復(fù)正常，總療程6～8周。在此基礎(chǔ)上，A組單次靜脈注射IVIG(成都生物制品研究所) 1 g/(kg·d), B組IVIG 2 g/(kg·d)，C組IVIG 3 g/(kg·d)。有合并癥的患兒給予相應(yīng)的處理[5]。

1.3觀察指標(biāo)

① 臨床癥狀緩解時(shí)間：觀察患兒的主要臨床癥狀，包括發(fā)熱、黏膜充血、手足腫脹、淋巴結(jié)腫大。② 炎癥反應(yīng)：于治療前及治療后空腹采血3 mL，常溫離心10 min，取血清置-80℃冰箱中保存待檢。檢測指標(biāo)包括腫瘤壞死因子-α(TNF-α)水平、白細(xì)胞介素-6 (IL-6)、白細(xì)胞介素-10(IL-10)，采用酶聯(lián)免疫吸附(ELISA)法測定。所有試劑盒由北京北方偉業(yè)公司提供，嚴(yán)格按照操作說明進(jìn)行。③ 氧化應(yīng)激指標(biāo)：標(biāo)本采集方法同炎性因子，指標(biāo)包括超氧化物歧化酶(SOD)、丙二醛(MAD)、谷胱甘肽過氧化物酶(GSH-Px)。SOD采用黃嘌呤氧化酶法測定，MDA采用硫代巴比妥酸比色法測定，GSH-Px采用高效液相色譜與質(zhì)譜法測定。以上所有試劑盒均購自武漢博士德生物制藥有限公司，嚴(yán)格按照操作說明進(jìn)行。④ 住院時(shí)間：出院的標(biāo)準(zhǔn)為患兒的生化指標(biāo)接近正常，臨床癥狀、體征顯著緩解，醫(yī)生同意出院，患兒及其家屬有出院意愿。⑤ 冠狀動(dòng)脈損傷[6]：所有患兒治療后隨訪3個(gè)月，采用超聲心動(dòng)圖檢測。判定標(biāo)準(zhǔn)為：輕度損傷為<3歲者冠脈直徑≥2.5 mm, 3～9歲者冠狀動(dòng)脈直徑≥3 mm～<4 mm; 中度損傷：冠脈直徑4～7 mm; 重度損傷：冠脈直徑≥9 mm。⑥ 不良反應(yīng)：患兒治療期間常規(guī)行血尿、糞便常規(guī)、肝腎功能、心電圖、心肌酶學(xué)、心臟彩超等檢查。

1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

2結(jié)果

2.13組患兒癥狀改善時(shí)間及住院時(shí)間比較

B組和C組的發(fā)熱、黏膜充血、手足腫脹、淋巴結(jié)腫大的消退時(shí)間以及住院時(shí)間均顯著短于A組(P<0.05)。見表1。

表1　3組患兒癥狀改善時(shí)間及住院時(shí)間比較　d

與A組比較,P<0.05。

2.23組患兒治療前后炎性因子水平比較

3組患兒治療前的TNF-α、IL-6、IL-10比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。3組治療后上述指標(biāo)均較治療前顯著改善，且B、C組均顯著低于A組(P<0.05)。見表2。

表2　3組患兒治療前后炎性因子水平比較±s)　μg/L

與治療前比較, *P<0.05; 與A組比較, #P<0.05。

2.33組患兒治療前后抗氧化功能指標(biāo)比較

3組患兒治療前的SOD、MDA、GSH-Px比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。3組治療后上述指標(biāo)均較治療前顯著改善，且B、C組SOD、GSH-Px高于A組，MDA低于A組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表3。

表3　3組患兒治療前后抗氧化功能指標(biāo)比較±s)

與治療前比較, *P<0.05; 與A組比較, #P<0.05。

2.43組患兒冠狀動(dòng)脈損傷程度比較

A組、B組、C組的冠脈損傷發(fā)生率分別為33.3%(10/30)、6.7%(2/30)、3.3%(1/30)，A組的發(fā)生率顯著高于B組和C組(P<0.05)。

2.53組患兒不良反應(yīng)比較

A組治療過程中無明顯不良反應(yīng)。B組治療過程中有2例出現(xiàn)惡心、頭痛。C組治療過程中有3例出現(xiàn)頭痛、心慌、惡心，1例出現(xiàn)黏液度突然增加。C組不良反應(yīng)患兒例數(shù)多于A組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

3討論

川崎病又稱小兒皮膚黏膜淋巴結(jié)綜合征，是一種以全身血管炎為主要病變的疾病。川崎病以皮疹、發(fā)熱、頸部非膿性淋巴結(jié)腫、眼結(jié)膜及口腔黏膜彌漫充血等為特征，容易侵犯冠狀動(dòng)脈，嚴(yán)重者可誘發(fā)冠狀動(dòng)脈擴(kuò)張及冠狀動(dòng)脈瘤，甚至導(dǎo)致猝死[7-8]。川崎病采用抗生素治療是無效的，皮脂激素可減輕發(fā)熱癥狀，但治療時(shí)間較長，可能會(huì)導(dǎo)致冠脈損傷。非甾體類抗炎藥能夠減輕患兒的炎癥反應(yīng)，但不能有效降低該病對冠脈的損害性。早期應(yīng)用IVIG可有效控制患兒急性期的癥狀，一般認(rèn)為發(fā)病10 d內(nèi)IVIG的治療效果較好，其能有效退熱，改善患兒的臨床癥狀，降低冠脈損傷率[9]。因此，國內(nèi)外學(xué)者[10]多建議患兒一旦確診為川崎病，應(yīng)立即給予靜滴或靜注IVIG治療。

目前，有關(guān)IVIG治療川崎病的機(jī)制尚不完全明確。本研究結(jié)果顯示，川崎病患兒經(jīng)靜脈注射IVIG后，炎性因子TNF-α、IL-6、IL-10水平顯著下降，氧化應(yīng)激指標(biāo)SOD、MDA、GSH-Px顯著改善(P<0.05)。異?；罨腡細(xì)胞和單核細(xì)胞釋放細(xì)胞因子、炎性介質(zhì)導(dǎo)致的血管損傷是川崎病發(fā)病的重要環(huán)節(jié)[11]。TNF-α可促進(jìn)T細(xì)胞產(chǎn)生各種炎癥因子，進(jìn)而促進(jìn)炎癥反應(yīng)的發(fā)生，是機(jī)體炎癥及免疫應(yīng)答的重要調(diào)節(jié)因子。IL-6、IL-10也是促炎細(xì)胞因子，適量分泌有助于維持免疫平衡，但過度分泌可造成機(jī)體損傷，其中IL-6可能參與了冠狀動(dòng)脈瘤的形成[12]，而IL-10在診斷川崎病冠脈損傷方面有較高的價(jià)值。以上幾種炎性細(xì)胞因子協(xié)同作用導(dǎo)致血管損傷。IVIG可能通過降低炎性反應(yīng)而減輕其對血管損傷的影響[13]。一方面是由于IVIG可抑制B淋巴細(xì)胞的活性，直接抵抗毒素對血管細(xì)胞的損傷；另一方面，其可競爭性地結(jié)合血管壁上的受體，減少免疫復(fù)合物的沉積，還能影響血小板的釋放和聚集，進(jìn)而降低小血管炎發(fā)生率[14-15]。

氧化應(yīng)激是因?yàn)榛钚匝踹^度產(chǎn)生與抗氧化防御機(jī)制減弱造成的，二者失衡造成的組織損傷也是導(dǎo)致川崎病血管損傷的重要基礎(chǔ)[16]。川崎病患兒體內(nèi)氧化應(yīng)激升高而導(dǎo)致血管內(nèi)皮過氧化作用增強(qiáng)，急性期受損的血管內(nèi)壁釋放各種氧自由基和細(xì)胞因子導(dǎo)致氧化性損傷，進(jìn)一步加重了血管損害。SOD、MDA、GSH-Px是氧化應(yīng)激的典型代表因子，SOD可有效清除超氧陰離子自由基，GSH-Px可阻斷超氧化陰離子細(xì)胞類脂過氧化對組織的損害作用，MDA可反映集體細(xì)胞受自由基攻擊的嚴(yán)重程度[17]。采用IVIG治療后，川崎病患兒的氧化應(yīng)激指標(biāo)得到了改善，這一方面是IVIG降低了血管炎性介質(zhì)的水平，減輕了血管損傷；另一方面提示IVIG可能通過某種途徑促進(jìn)了SOD、GSH-Px分泌，降低了MDA的水平。

本研究還探討了不同劑量的IVIG的療效，結(jié)果發(fā)現(xiàn)IVIG 2 g/(kg·d)與3 g/(kg·d)在改善患兒的臨床癥狀、炎性因子水平、氧化應(yīng)激水平、縮短患兒的住院時(shí)間、減輕冠脈損傷方面效果相當(dāng)，且均優(yōu)于1 g/(kg·d)。有研究[18]也主張用大劑量的IVIG以迅速緩解患兒的臨床癥狀和氧化應(yīng)激水平，但大劑量IVIG治療會(huì)突然增加血液黏度和血栓栓塞的風(fēng)險(xiǎn)。本研究中3 g/(kg·d)的不良反應(yīng)較多，而且費(fèi)用昂貴。因此，IVIG 2 g/(kg·d)可作為標(biāo)準(zhǔn)的治療方法。

綜上所述，IVIG 2 g/(kg·d)與3 g/(kg·d)療效相當(dāng)，能夠顯著緩解川崎病患兒的炎癥反應(yīng)和氧化應(yīng)激損傷，減少冠脈損傷，但前者用量小，可減少大劑量應(yīng)用帶來的風(fēng)險(xiǎn)。

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Effect of intravenous immunoglobulin on inflammatory reaction and oxidative stress reaction of children with Kawasaki disease

GU Zhihong

(WuhanNinthHospital,Wuhan,Hubei, 430080)

ABSTRACT:ObjectiveTo explore the effect of intravenous immunoglobulin (IVIG) on inflammatory reaction and oxidative stress reaction of children with Kawasaki disease. MethodsA total of 90 children with Kawasaki disease were randomly divided into group A (treated with IVIG 1 g/kg per day), group B (treated with IVIG 2 g/kg per day) and group C (treated with IVIG 3 g/kg per day). Remission of symptoms, inflammatory reaction, oxidative stress, coronary injury and adverse reaction were compared among three groups. ResultsThe remission time of clinical symptoms and hospital stay in the group B and C were significantly shorter than those in the group A (P<0.05), the levels of TNF-α, IL-6, IL-10 and MDA were significantly lower than those in the group A (P<0.05), and the SOD and GSH-Px levels were significantly higher than those in the group A (P<0.05). The incidence rate of coronary artery injury in the group A was significantly higher than that in the group B and C (P<0.05). ConclusionThe 2 g/(kg·d) IVIG can significantly relieve the inflammatory reaction and oxidative stress injury in children with Kawasaki disease, and reduce the coronary injury.

KEYWORDS:intravenous injection; intravenous immunoglobulin; Kawasaki disease; inflammatory reaction; oxidative stress

中圖分類號:R 322.2

文獻(xiàn)標(biāo)志碼:A

文章編號:1672-2353(2016)05-103-04

DOI:10.7619/jcmp.201605031

收稿日期:2015-12-15