何敬堂

(河北省任丘市華北石油管理局總醫(yī)院, 河北 任丘, 062552)

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初始應(yīng)用拉米夫定和阿德福韋酯聯(lián)合抗病毒治療乙型肝炎肝硬化失代償期的療效和安全性

何敬堂

(河北省任丘市華北石油管理局總醫(yī)院, 河北 任丘, 062552)

摘要:目的觀察和分析初始應(yīng)用拉米夫定和阿德福韋酯聯(lián)合抗病毒治療乙型肝炎肝硬化失代償期的療效和安全性。方法選取160例乙型肝炎肝硬化失代償期患者作為研究對象，隨機(jī)分為觀察組和對照組，每組80例。對照組患者應(yīng)用阿德福韋酯作為初始抗病毒治療方法，觀察組患者應(yīng)用拉米夫定聯(lián)合阿德福韋酯作為初始抗病毒治療方法。對2組患者治療前后的血清總膽紅素(TBIL)水平、天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST)水平、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)水平、肌酐(Cr)水平、乙型肝炎病毒DNA(HBV-DNA)表達(dá)量、Child-Pugh評分等進(jìn)行觀察和比較。對2組患者的ALT恢復(fù)率、HBV-DNA轉(zhuǎn)陰率、HBeAg轉(zhuǎn)陰率等治療效果指標(biāo)進(jìn)行觀察和比較。對2組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況進(jìn)行觀察和比較。結(jié)果觀察組患者治療后的各項(xiàng)血清指標(biāo)均優(yōu)于對照組(P<0.05), 各項(xiàng)治療效果指標(biāo)均優(yōu)于對照組(P<0.05), 2組患者治療期間的不良反應(yīng)總發(fā)生率和各類不良反應(yīng)發(fā)生率的差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。結(jié)論初始應(yīng)用拉米夫定和阿德福韋酯聯(lián)合抗病毒治療乙型肝炎肝硬化失代償期患者可有效抑制HBV的復(fù)制。

關(guān)鍵詞:拉米夫定; 阿德福韋酯; 抗病毒治療; 乙型肝炎肝硬化失代償期; 療效觀察

乙型肝炎肝硬化失代償期是慢性乙型肝炎、肝纖維化發(fā)展的最終結(jié)局之一，由于患者的肝臟儲備功能、疾病病因、肝臟腫瘤等因素存在著差異，這導(dǎo)致患者的病情嚴(yán)重程度也不同，在臨床治療中，需要在客觀判斷患者病情的基礎(chǔ)上制定合理的治療方案[1]。大量相關(guān)研究[2]顯示，乙型肝炎病毒(HBV)的持續(xù)復(fù)制是導(dǎo)致乙型肝炎慢性化的重要原因，抗病毒治療可以延緩乙型肝炎肝硬化失代償期患者的病情進(jìn)展，改善臨床結(jié)局，減少并發(fā)癥的發(fā)生，延緩失代償肝硬化進(jìn)程，最終達(dá)到延長患者生存期的目的。核苷和核苷酸類藥物是目前針對乙型肝炎肝硬化失代償期的主要抗病毒藥物，但該類藥物在長期單藥應(yīng)用時(shí)會產(chǎn)生顯著的耐藥性升高現(xiàn)象。因此，很多臨床研究者[3]主張采用多種抗HBV藥物聯(lián)合治療乙型肝炎肝硬化失代償期，從臨床實(shí)踐角度來看，聯(lián)合治療已經(jīng)成為乙型肝炎相關(guān)慢性肝損害的發(fā)展方向，也是提高臨床治療效果的重要途徑。本研究針對初始應(yīng)用拉米夫定和阿德福韋酯聯(lián)合抗病毒治療乙型肝炎肝硬化失代償期的療效和安全性進(jìn)行了研究和分析，現(xiàn)報(bào)告如下。

1資料與方法

1.1一般資料

選取2011年12月—2014年12月本院收治的160例乙型肝炎肝硬化失代償期患者作為研究對象，納入患者的HBeAg陽性持續(xù)時(shí)間均超過半年，外周血清HBV-DNA表達(dá)量>1.0×105copies/mL, 丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)高于80 IU/L持續(xù)時(shí)間超過1個月，血清總膽紅素(TBIL)低于85.5 μmol/L。排除腎功能異常、入組前半年內(nèi)有應(yīng)用抗病毒藥物和免疫調(diào)節(jié)藥物史、合并有心肺疾病、血液病、精神疾病、惡性腫瘤、自身免疫疾病的患者及哺乳期、妊娠期女性患者。在納入的患者中，男107例，女53例，年齡為24～71歲，平均為(55.9±12.9)歲，病程為2～24個月，平均為(13.7±5.2)個月。應(yīng)用隨機(jī)數(shù)字表將患者分為觀察組和對照組，每組80例。2組患者在年齡、性別構(gòu)成、病程、HBeAg 陽性、HBV-DNA表達(dá)量、ALT水平、TBIL水平等方面的差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。所有納入患者均對本研究知情并簽署知情同意書，本研究方案經(jīng)醫(yī)院倫理委員會審批通過。

1.2治療方法

對照組患者應(yīng)用阿德福韋酯作為初始抗病毒治療方法，用量為1次/d, 10 mg/次，晨起空腹口服，同時(shí)給予水飛薊賓膠囊(3次/d, 70 mg/次)、硫普羅寧片(3次/d, 200 mg/次)、復(fù)合維生素B片(3次/d, 300 mg/次)口服；觀察組患者應(yīng)用拉米夫定聯(lián)合阿德福韋酯作為初始抗病毒治療方法，拉米夫定用量為1次/d, 100 mg/次，晨起空腹口服，阿德福韋酯用量及其他藥物的用法、用量同對照組。

1.3觀察指標(biāo)

于治療前、后采集2組患者的空腹外周靜脈血標(biāo)本，常規(guī)分離血清后，采用全自動生化分析儀對2組患者治療前、后的TBIL水平、天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST)水平、ALT水平、肌酐(Cr)水平進(jìn)行檢測，采用PCR基因擴(kuò)增法對血清HBV-DNA表達(dá)量進(jìn)行檢測，并對Child-Pugh評分進(jìn)行評價(jià)和比較，對2組患者的ALT恢復(fù)率、HBV-DNA轉(zhuǎn)陰率、HBeAg轉(zhuǎn)陰率等治療效果指標(biāo)進(jìn)行觀察和比較；對治療期間2組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況進(jìn)行觀察和比較。

1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

本研究數(shù)據(jù)應(yīng)用SPSS 13.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件建立數(shù)據(jù)庫并進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，計(jì)量資料均采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，同組治療前、后的比較應(yīng)用配對t檢驗(yàn)進(jìn)行處理，兩組之間的比較應(yīng)用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)進(jìn)行處理，計(jì)數(shù)資料采用百分比的形式表示，應(yīng)用卡方檢驗(yàn)進(jìn)行處理，以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2結(jié)果

2組患者治療前的各項(xiàng)血清指標(biāo)的差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05); 經(jīng)治療，2組患者的各項(xiàng)血清指標(biāo)均較治療前顯著改善(P<0.05), 且觀察組患者治療后的各項(xiàng)血清指標(biāo)均優(yōu)于對照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05), 見表1。觀察組患者的各項(xiàng)治療效果指標(biāo)均優(yōu)于對照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05), 見表2。2組患者治療期間的不良反應(yīng)總發(fā)生率和各類不良反應(yīng)發(fā)生率的差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=0.313、0.118、0.149、0.206，P>0.05), 見表3。

表1　2組患者治療前、后血清指標(biāo)的比較

與同組治療前比較, *P<0.05; 與同期對照組比較, #P<0.05。

表2　2組患者治療效果指標(biāo)的比較[n(%)]

與對照組比較, *P<0.05。

表3　2組患者不良反應(yīng)的比較[n(%)]

3討論

中國是慢性乙型肝炎的多發(fā)國家，每年有2%～5%的慢性乙型肝炎患者進(jìn)展為肝硬化，而一旦進(jìn)入肝硬化失代償期，治療的難度會大幅度增加，患者的生存率明顯降低。雖然乙型肝炎肝硬化失代償期患者與血清基線HBV-DNA載量水平的獨(dú)立相關(guān)性并沒有被學(xué)術(shù)界所認(rèn)可，但大量研究結(jié)果[4]都顯示，對于慢性乙型肝炎肝硬化患者，不論肝功能代償或失代償，只要證實(shí)血清HBV-DNA陽性均應(yīng)給予抗病毒治療。對于失代償期肝硬化患者，通過積極抗病毒治療，不僅能夠有效改善肝功能、挽救患者生命，而且可明顯減少因肝功能衰竭進(jìn)行肝移植的數(shù)量[5]。目前，抗病毒藥物主要是干擾素和核苷(酸)類似物，干擾素是最早用于慢性乙肝治療的抗病毒藥物，但不良反應(yīng)較多，患者的治療依從性較差。因此，口服核苷(酸)類似物是目前慢性乙肝治療的主要方案[6]。近幾年國內(nèi)外不斷有應(yīng)用核苷(酸)類抗病毒藥物治療乙型肝炎失代償期肝硬化成功的報(bào)道[7]，但對于病毒載量相對較高的乙肝肝硬化患者，不僅應(yīng)用干擾素治療的應(yīng)答率較低，而且單藥應(yīng)用核苷(酸)類似物的療效也不穩(wěn)定且耐藥率較高，這經(jīng)常導(dǎo)致抗病毒治療的失敗。近年來的臨床結(jié)果[8]顯示，初始聯(lián)合無交叉耐藥的核苷(酸)類似物治療乙肝肝硬化不僅能夠快速抑制病毒復(fù)制，提高遠(yuǎn)期療效，還能預(yù)防耐藥的發(fā)生。

拉米夫定是第一個被批準(zhǔn)用于慢性乙型肝炎抗病毒治療的核苷類藥物。近年來，盡管新的高效、低耐藥性的核苷(酸)類藥物不斷被研發(fā)，但拉米夫定仍然是一種安全有效的臨床藥物。拉米夫定在治療乙型肝炎肝硬化方面的效果良好，但是長期服用會使病毒產(chǎn)生耐藥，其耐藥主要是由于HBV-DNA鏈上酪氨酸-甲硫氨酸-天門冬氨酸-天門冬氨酸發(fā)生氨基酸置換，Met的rt204位點(diǎn)被異亮氨酸和纈氨酸替換。因此，臨床上較少將單藥應(yīng)用拉米夫定作為初始抗病毒治療方案，而是將其與阿德福韋酯等藥物進(jìn)行聯(lián)合應(yīng)用[9]。阿德福韋酯是第2個上市的抗乙肝病毒核苷類藥物，它于2002年上市，并于2005年及2010年2次被中國《慢性乙型肝炎防治指南》推薦為一線抗病毒藥物[10]。阿德福韋酯通過與dATP競爭逆轉(zhuǎn)錄酶結(jié)合位點(diǎn)，結(jié)合并阻斷DNA鏈的延伸而抑制病毒的復(fù)制，具有療效顯著、耐藥變異出現(xiàn)晚、不良反應(yīng)少等優(yōu)點(diǎn)，與其他藥物聯(lián)用后，這些優(yōu)點(diǎn)更為顯著[11]。臨床研究結(jié)果[12]顯示，口服阿德福韋酯片在失代償期乙肝肝硬化的治療過程中具有很好的療效，對HBV-DNA復(fù)制有明顯的抑制作用，并可發(fā)揮改善患者肝功能的作用，特別對HbeAg陽性、陰性的拉米夫定耐藥株的慢性乙型肝炎患者有顯著療效，且耐藥突變率較低，適合于已發(fā)生拉米夫定耐藥者。在常規(guī)劑量下，應(yīng)用阿德福韋酯治療的不良反應(yīng)較少，在高劑量應(yīng)用時(shí)，易出現(xiàn)腎功能損害，其腎毒性主要與有機(jī)陰離子轉(zhuǎn)運(yùn)體介導(dǎo)的細(xì)胞內(nèi)藥物累積和多藥耐藥相關(guān)蛋白2的藥物轉(zhuǎn)運(yùn)有關(guān)[13]。雖然阿德福韋耐藥的發(fā)生率較拉米夫定低，但隨治療時(shí)間的延長，其耐藥率會不斷升高[14]，阿德福韋耐藥的產(chǎn)生與其HBV病毒的基因變異有關(guān)。目前，學(xué)術(shù)界公認(rèn)的與之相關(guān)的HBV耐藥變異位點(diǎn)為rtA181V/T和rtN236T。此外，還有報(bào)道[15]rtQ215S/P/H、rtV214A、rtN238H、rt1233V、rtN118H、rtM207V、rtA200V和rtL180M等位點(diǎn)變異與HBV對阿德福韋酯耐藥相關(guān)。本研究結(jié)果顯示，觀察組患者治療后的各項(xiàng)血清指標(biāo)均優(yōu)于對照組(P<0.05)，各項(xiàng)治療效果指標(biāo)均優(yōu)于對照組(P<0.05)，說明初始應(yīng)用拉米夫定和阿德福韋酯聯(lián)合抗病毒治療乙型肝炎肝硬化失代償期，能夠顯著緩解患者的肝功能損害，抑制HBV的復(fù)制，具有較好的臨床療效，有助于延長患者的生存期。2組患者治療期間的不良反應(yīng)總發(fā)生率和各類不良反應(yīng)發(fā)生率的差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，說明初始應(yīng)用拉米夫定和阿德福韋酯聯(lián)合抗病毒治療乙型肝炎肝硬化失代償期，不會顯著提升患者治療期間的不良反應(yīng)發(fā)生率，安全性較高。

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Efficacy and safety of initial application of lamivudine combined with adefovir dipivoxil in antiviral treatment of patients with decompensated stage of hepatitis B cirrhosis

HE Jingtang

(GeneralHospitalofNorthChinaPetroleumAdministration,Renqiu,Hebei, 062552)

ABSTRACT:ObjectiveTo observe and analyze the therapeutic effects and the safety of initial application of lamivudine combined with adefovir dipivoxil in antiviral treatment of patients with decompensated stage of hepatitis B cirrhosis. MethodsA total of 160 patients with decompensated stage of hepatitis B cirrhosis were selected as the study objects and randomly divided into observation group and control group, 80 cases in each group. The patients in the control group were treated with adefovir dipivoxil as initial antiviral therapy, while the patients in the observation group were treated with lamivudine and adefovir dipivoxil as initial antiviral therapy. The serum indexes of total bilirubin (TBIL) level, aspartic acid amino transfer enzyme (AST) level, alanine amino metastatic aminotransferase (ALT) level, creatinine (CR) level, hepatitis B virus DNA (HBV-DNA) expression level and the Child-Pugh score before and after the treatment were observed and compared in the two groups. The indexes such as rate of ALT recovery, rate of HBV-DNA negative conversion, rate of HBeAg negative conversion were observed and compared in the two groups. The incidence of adverse events during the treatment were observed and compared in the two groups. ResultsThe serum indexes of the patients in the observation group after the treatment were significantly better than those in the control group (P<0.05), and the indexes of therapeutic effects were significantly better than those in the control group as well (P<0.05). There were no significant differences in the overall incidence rate of adverse events and the incidence rates of all kinds of adverse events between two

groups (P>0.05). ConclusionThe initial application of lamivudine combined with adefovir dipivoxil in antiviral treatment of patients with decompensated stage of hepatitis B cirrhosis can effectively inhibit the HBV replication.

KEYWORDS:lamivudine; adefovir dipivoxil; antiviral therapy; decompensated stage of hepatitis B cirrhosis; effect observation

中圖分類號:R 512.6

文獻(xiàn)標(biāo)志碼:A

文章編號:1672-2353(2016)05-060-04

DOI:10.7619/jcmp.201605018

收稿日期:2015-12-11