張紹斌, 楊　超

(湖北省宜城市中醫(yī)醫(yī)院 內(nèi)科, 湖北 宜城, 441400)

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恩替卡韋治療失代償期慢性乙型病毒性肝炎肝硬化的臨床研究

張紹斌, 楊超

(湖北省宜城市中醫(yī)醫(yī)院 內(nèi)科, 湖北 宜城, 441400)

摘要:目的觀察恩替卡韋治療失代償期慢性乙型病毒性肝炎(CHB)肝硬化的近遠(yuǎn)期療效。方法失代償期CHB肝硬化患者95例，隨機(jī)分為觀察組(n=47)和對(duì)照組(n=48)。對(duì)照組常規(guī)治療，觀察組在對(duì)照組基礎(chǔ)上加用恩替卡韋膠囊口服，2組均連續(xù)治療1年。結(jié)果治療4、12、24及48周時(shí), 2組HBV DNA載量、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)及總膽紅素(TBil)含量均持續(xù)下降(P<0.05或P<0.01), 且觀察組顯著低于對(duì)照組(P<0.05或P<0.01); 治療24及48周時(shí)，觀察組血清白蛋白(ALB)含量顯著升高(P<0.01), 且高于對(duì)照組(P<0.01); 治療48周時(shí)，觀察組伴腹水患者比例低于對(duì)照組, Child-Pugh分級(jí)情況優(yōu)于對(duì)照組(P<0.05或P<0.01); 2組乙型肝炎e抗原(HBeAg)血清學(xué)轉(zhuǎn)換率無顯著差異(P>0.05)。結(jié)論恩替卡韋可有效降低失代償期CHB肝硬化患者HBV DNA載量，改善肝功能，促進(jìn)病情逆轉(zhuǎn)。

關(guān)鍵詞:恩替卡韋; 慢性乙型病毒性肝炎; 肝硬化; 失代償期; 病毒載量; 肝功能

肝硬化是慢性肝臟疾病的最終病理結(jié)局，其組織學(xué)特征是肝內(nèi)彌漫性纖維化，肝實(shí)質(zhì)結(jié)構(gòu)破壞，再生性結(jié)節(jié)或假小葉形成，微血管系統(tǒng)異常。抗病毒治療是慢性乙型病毒性肝炎(CHB)及肝硬化的重要治療手段[3-4]，恩替卡韋是目前抗病毒效果最強(qiáng)的核苷類藥物，近年來成為臨床治療CHB肝硬化的熱點(diǎn)[5]，但其在失代償期肝硬化患者中的療效有待臨床進(jìn)一步驗(yàn)證[6]。本研究觀察恩替卡韋治療失代償期CHB肝硬化患者的近遠(yuǎn)期療效，現(xiàn)報(bào)告如下。

1資料與方法

1.1 一般資料

選取2012年1月—2013年5月收治的失代償期CHB肝硬化患者95例，納入標(biāo)準(zhǔn): ① 乙型肝炎e抗原(HBeAg)陽性患者，乙肝病毒(HBV)DNA≥105copies/L, 陰性患者≥104copies/L; ② 血清白蛋白(ALB)<35 g/L, 總膽紅素(TBil)>35 μmol/L; ③ 丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)和門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST)不同程度升高; ④ CT掃描示肝臟纖維化及肝硬化；⑤伴有不同程度腹水。排除甲、丙、丁、戊型肝炎，自身免疫性肝病及曾口服核苷類抗病毒藥物者。95例患者隨機(jī)分為觀察組(n=47)和對(duì)照組(n=48)。觀察組男33 例，女14 例；年齡40～72 歲，平均(48.63±4.17)歲；HBeAg陽性28例，陰性19例；Child-Pugh A 級(jí)18例，Child-Pugh B 級(jí)21例，Child-Pugh C 級(jí)8例；對(duì)照組男3 例，女13例；年齡39～70歲，平均(48.75±4.09)歲；HBeAg陽性25例，陰性23 例；Child-Pugh A級(jí)15 例，Child-Pugh B級(jí)20 例, Child-Pugh C 級(jí)13 例。2組性別、年齡、HBeAg 陽性比例等一般資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2方法

對(duì)照組給予護(hù)肝、營養(yǎng)支持、利尿及預(yù)防并發(fā)癥等常規(guī)治療；觀察組在對(duì)照組的基礎(chǔ)上加用恩替卡韋膠囊口服，0.5 mg/次，1次/d。2組均連續(xù)治療1年。采用實(shí)時(shí)熒光定量PCR檢測(cè)血清HBV DNA載量，酶聯(lián)免疫吸附法檢測(cè)血清HBeAg含量，自動(dòng)生化分析儀檢測(cè)肝功能相關(guān)指標(biāo)。

1.3觀察指標(biāo)

① 觀察2組死亡情況; ② 比較2組治療4、12、24及48周的HBV DNA載量變化，肝功能相關(guān)指標(biāo)(ALT、ALB及TBil)變化; ③ 比較2組治療48周時(shí)腹水情況、HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換率及Child-Pugh分級(jí)情況; ④ 記錄治療期間的不良反應(yīng)發(fā)生情況。

1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2結(jié)果

2.12組死亡情況

觀察組：治療6、40及43周時(shí)各有1例死于消化道出血，治療12周時(shí)1例死于自發(fā)性腹膜炎，治療36周時(shí)1例死于肝功能衰竭。對(duì)照組：治療4、18及40周時(shí)各有1、1和2例死于消化道出血，治療20及24周時(shí)各有1例死于自發(fā)性腹膜炎，治療22周時(shí)1例死于肝功能衰竭，治療42周時(shí)1例死于肝性腦病。

2.22組治療前后HBV DNA載量變化

治療前, 2組HBV DNA載量無顯著差異(P>0.05), 治療4周時(shí)均顯著下降(P<0.05), 組間無顯著差異(P>0.05); 治療12、24及48周時(shí), HBV DNA載量均持續(xù)下降(P<0.05或P<0.01), 且觀察組顯著低于對(duì)照組(P<0.05或P<0.01)。見表1。

表1　2組治療前后HBV DNA載量變化　　lg copies/mL

與本組前一時(shí)間點(diǎn)比較, *P<0.05, **P<0.01;

與對(duì)照組比較, #P<0.05, ##P<0.01。

2.32組治療前后肝功能相關(guān)指標(biāo)的變化

治療前，2組血清ALT、ALB及TBil含量無顯著差異(P>0.05); 治療4、12、24及48周時(shí)，2組ALT及TBil含量均持續(xù)下降(P<0.05或P<0.01)，且觀察組顯著低于對(duì)照組(P<0.01); 治療4周及12周時(shí), 2組ALB均無顯著變化(P>0.05), 治療24及48周時(shí)，觀察組ALB顯著升高(P<0.01), 且高于對(duì)照組(P<0.01)。見表2。

表2　2組治療前后肝功能變化

與本組前一時(shí)間點(diǎn)比較, *P<0.05, **P<0.01; 與對(duì)照組比較, #P<0.05, ##P<0.01。

2.42組48周時(shí)腹水、HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換率及Child-Pugh分級(jí)比較

治療48周時(shí)，觀察組5例(11.90%)伴腹水，對(duì)照組12例(30.00%)伴腹水；觀察組和對(duì)照組HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換率分別為39.29%和28.00%; 觀察組Child-Pugh A級(jí)30例, Child-Pugh B級(jí)9例, Child-Pugh C級(jí)3例；對(duì)照組Child-Pugh A級(jí)20例, Child-Pugh B級(jí)10例，Child-Pugh C級(jí)10例。觀察組腹水比例顯著低于對(duì)照組(P<0.05), Child-Pugh A級(jí)患者比例顯著高于對(duì)照組(P<0.01), HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換率與對(duì)照組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

2.5不良反應(yīng)

治療期間，觀察組2例出現(xiàn)疲勞感，未發(fā)生因不良反應(yīng)終止治療的病例，無1例出現(xiàn)耐藥；對(duì)照組未見明顯不良反應(yīng)。

3討論

肝硬化是CHB等慢性肝臟疾病發(fā)展到終末階段的病理變化，部分患者肝功能會(huì)從代償期逐步進(jìn)入失代償期，使治療和逆轉(zhuǎn)更為困難[7]。恩替卡韋自2005年上市以來，已經(jīng)逐步成為臨床治療CHB的重要抗病毒藥物[8]。一項(xiàng)納入8個(gè)隨機(jī)對(duì)照研究的Meta分析[9]表明，恩替卡韋長期治療失代償期CHB肝硬化的效果顯著優(yōu)于拉米夫定和阿德福韋酯。恩替卡韋可在細(xì)胞內(nèi)磷酸化形成活性成分，抑制CHB病毒生成，控制炎癥，從而抑制肝纖維化進(jìn)展。同時(shí)，與拉米夫定等抗病毒藥物相比，恩替卡韋不易發(fā)生耐藥。有研究[10-11]表明恩替卡韋可快速抑制CHB肝硬化患者的病毒復(fù)制，促進(jìn)HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換。

HBV DNA復(fù)制會(huì)加重肝硬化患者的病情及病死風(fēng)險(xiǎn)。本研究結(jié)果表明，觀察組采用恩替卡韋抗病毒治療4周后，病毒載量顯著低于對(duì)照組，且隨著療程的延長，病毒載量進(jìn)一步下降，肝功能則逐步好轉(zhuǎn)，與殷科珊等[12]、羅紅彬等[13]報(bào)道一致，提示恩替卡韋可有效抑制HBV DNA復(fù)制，改善肝功能。肝硬化患者血漿ALB水平下降，血管膠體滲透壓降低，以及水鈉潴留、抗利尿激素分泌增加等因素，使得患者極易產(chǎn)生腹水。本研究納入患者均伴有不同程度腹水，治療48周后，觀察組腹水患者比例顯著下降且低于對(duì)照組，且Child-Pugh A級(jí)患者比例顯著高于對(duì)照組，提示恩替卡韋可通過改善肝功能、增加血漿白蛋白含量等途徑減少腹水的產(chǎn)生，促進(jìn)病情康復(fù)，與楊兆輝等[14]報(bào)道一致。此外，本研究表明，治療48周時(shí)，觀察組HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換率高于對(duì)照組，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，與上述報(bào)道不一致，可能與本研究樣本量較小有關(guān)。安全性方面，觀察組僅2例在服藥期間出現(xiàn)疲勞癥狀，未出現(xiàn)其他明顯不良反應(yīng)，且無耐藥病例發(fā)生，表明恩替卡韋具有較高的安全性，極少產(chǎn)生耐藥。

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Clinical research of entecavir on the treatment of patients with decompensated hepatitis B virus liver cirrhosis

ZHANG Shaobin, YANG Chao

(DepartmentofInternalMedicine,YichengHospitalofTraditionalChineseMedicine,Yicheng,Hubei, 441400)

ABSTRACT:ObjectiveTo explore the short-term and long-term efficacy of entecavir in treatment of patients with decompensated hepatitis B virus (HBV) liver cirrhosis. MethodsA total of 95 patients with decompensated HBV cirrhosis were randomly divided into observation group (n=47) and control group (n=48). The control group was treated with conventional treatment, and the observation group was treated with oral entecavir capsule on the basis of the control group. Both groups were treated for one year. ResultsAt the 4th, 12th, 24thand 48thweeks of treatment, the levels of HBV DNA, alanine aminotransferase (ALT) and total bilirubin (TBil) in both groups decreased continuously (P<0.05 or P<0.01), and these indexes of observation group were significantly lower than control group (P<0.05 or P<0.01). At the 24thand 48thweeks of treatment, the ALB level of observation group increased significantly (P<0.01), and was significantly higher than control group (P<0.01). At the 48thweek of treatment, the proportion of patients with ascites in observation group was significantly lower than control group, and the Child-Pugh classification was better than control group (P<0.05 or P<0.01). The Hepatitis B e antigen (HBeAg) serological conversion rate showed no significant difference between two groups (P>0.05). ConclusionEntecavir can effectively decrease the HBV DNA level and improve the liver function as well as promote disease reversal in patients with decompensated HBV liver cirrhosis.

KEYWORDS:entecavir; chronic hepatitis B virus; liver cirrhosis; decompensated stage; viral load; liver function

中圖分類號(hào):R 512.6

文獻(xiàn)標(biāo)志碼:A

文章編號(hào):1672-2353(2016)05-057-03

DOI:10.7619/jcmp.201605017

基金項(xiàng)目:中國高校醫(yī)學(xué)期刊臨床專項(xiàng)資金(11524313)

收稿日期:2015-10-21