孫陽(yáng)

（西安電子科技大學(xué)附屬中學(xué) 陜西西安 710065）

抗生素的原理和規(guī)范使用

孫陽(yáng)

（西安電子科技大學(xué)附屬中學(xué) 陜西西安 710065）

抗生素的濫用成為當(dāng)今社會(huì)關(guān)注的熱點(diǎn)問(wèn)題。本文分析抗生素的作用原理，并對(duì)細(xì)菌產(chǎn)生耐藥性的途徑進(jìn)行總結(jié)，最后針對(duì)細(xì)菌耐藥性問(wèn)題提出相關(guān)建議。

抗生素 耐藥性 原理 規(guī)范使用

1929年Fleming發(fā)現(xiàn)青霉素，用于臨床后取得驚人的效果，這標(biāo)志著抗生素時(shí)代的到來(lái)。抗生素開(kāi)創(chuàng)了抗菌治療的新時(shí)代，它使感染性疾病死亡率大大降低，治愈并挽救了無(wú)數(shù)患者的生命；但隨之出現(xiàn)的細(xì)菌耐藥性問(wèn)題又為人類提出了新的難題，抗生素在臨床治療中的不合理應(yīng)用以及在非臨床的濫用，更是加快了細(xì)菌耐藥性的產(chǎn)生甚至超級(jí)細(xì)菌的出現(xiàn)?？股氐臑E用成為當(dāng)今社會(huì)關(guān)注的熱點(diǎn)問(wèn)題。本文將從細(xì)菌結(jié)構(gòu)和抗生素的種類出發(fā)，分析抗生素的作用原理，并對(duì)細(xì)菌產(chǎn)生耐藥性的途徑進(jìn)行總結(jié)，最后針對(duì)細(xì)菌耐藥性問(wèn)題提出相關(guān)建議［1］。

1 細(xì)菌和抗生素

抗生素（antibiotics）是由微生物（包括細(xì)菌，真菌，放線菌等）或高等植物在生活過(guò)程中產(chǎn)生或合成的能抑制或殺滅某些病原體的化學(xué)物質(zhì)。為什么抗生素能抑制或殺滅細(xì)菌呢？了解抗生素的作用之前，先要了解細(xì)菌。細(xì)菌（bacteria）是原核生物，大小在1微米～10微米之間，細(xì)胞中只有核糖體等少數(shù)細(xì)胞器，也無(wú)成型細(xì)胞核（一般為環(huán)狀DNA），能自主生存。通過(guò)革蘭（Gram）染色法染色后顏色的差別，可以把細(xì)菌分為革蘭陽(yáng)性菌（G+）和革蘭陰性菌（G-）兩大類。這兩類細(xì)菌的細(xì)胞結(jié)構(gòu)尤其是細(xì)胞壁略有不同，導(dǎo)致抗生素針對(duì)不同種類的細(xì)菌會(huì)有不同的作用效果。

根據(jù)化學(xué)結(jié)構(gòu)的不同，抗生素可分為以下幾類：

1.1β-內(nèi)酰胺類，例如：青霉素及其衍生物、頭孢菌素、單酰胺環(huán)類、碳青霉烯類和青霉烯類酶抑制劑；

1.2氨基糖苷類，例如：鏈霉素、慶大霉素，還有半合成氨基糖苷類阿米卡星等；

1.3酰胺醇類，例如：氯霉素、甲砜霉素；

1.4大環(huán)內(nèi)酯類，例如：阿奇霉素、克拉霉素、羅紅霉素；

1.5糖肽類抗生素，例如：萬(wàn)古霉素、去甲萬(wàn)古霉素；

1.6硝基咪唑類，例如：甲硝唑、替硝唑、奧硝唑；

1.7四環(huán)素類，例如：金霉素、土霉素、四環(huán)素及半合成衍生物甲烯土霉素、強(qiáng)力霉素、二甲胺基四環(huán)素等；

1.8磺胺類，例如：磺胺嘧啶、復(fù)方磺胺甲口惡唑、磺胺甲口惡唑、磺胺米隆；

1.9喹諾酮類，例如：吡哌酸、諾氟沙星、氧氟沙星、左氧氟沙星、環(huán)丙沙星、洛美沙星；

1.10其他抗生素類，例如：林可霉素、克林霉素、多黏霉素B、新生霉素、桿菌肽等［2］

2 抗生素的作用原理

抗生素的作用原理大致包括以下幾種：

2.1 干擾細(xì)菌細(xì)胞壁的合成，使細(xì)菌胞壁缺損，菌體膨脹裂解死亡，包括β-內(nèi)酰胺類等。例如青霉素的結(jié)構(gòu)與細(xì)胞壁的成分粘肽結(jié)構(gòu)中的D-丙氨酰-D-丙氨酸近似，可與后者競(jìng)爭(zhēng)轉(zhuǎn)肽酶，阻礙粘肽的形成，造成細(xì)胞壁的缺損，使細(xì)菌失去細(xì)胞壁的滲透屏障，對(duì)細(xì)菌起到殺滅作用。其對(duì)革蘭陽(yáng)性菌有效，由于革蘭陰性菌缺乏五肽交連橋而青霉素對(duì)其作用不大。

2.2 破壞細(xì)胞的細(xì)胞膜，使細(xì)菌內(nèi)部物質(zhì)流失死亡，包括多粘菌素和短桿菌肽等。例如多粘菌素含有帶正電荷的游離氨基，能與革蘭陰性菌細(xì)胞膜的脂多糖中帶負(fù)電荷的磷酸根結(jié)合，使細(xì)菌細(xì)胞膜面積擴(kuò)大，通透性增加，細(xì)胞內(nèi)的磷酸鹽、核苷酸等成份外漏，導(dǎo)致細(xì)菌死亡。

2.3 阻止合成蛋白質(zhì)，通過(guò)阻止蛋白質(zhì)的轉(zhuǎn)錄和翻譯，使細(xì)菌不能合成營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)，包括氨基糖苷類、大環(huán)內(nèi)酯類、四環(huán)類、氯霉素類等。例如大環(huán)內(nèi)酯類抗生素作用于原核細(xì)胞50S核糖體亞單位，通過(guò)阻斷轉(zhuǎn)肽作用和mRNA轉(zhuǎn)位而抑制細(xì)菌的蛋白質(zhì)合成，起到殺菌作用。

2.4 阻止合成DNA，從而改變細(xì)菌內(nèi)部代謝，包括喹諾酮類和磺胺類等。例如磺胺類抗生素能與對(duì)氨苯甲酸PABA競(jìng)爭(zhēng)二氫葉酸合成酶，影響了二氫葉酸的合成，進(jìn)而影響細(xì)菌核酸前體物（嘌呤、嘧啶）的合成，阻礙細(xì)菌DNA的合成來(lái)起到抗菌的效果。

3 細(xì)菌產(chǎn)生耐藥的途徑

由于抗生素的大量使用，細(xì)菌也逐漸產(chǎn)生了耐藥性，細(xì)菌耐藥的途徑主要分為如下幾種［3］：

3.1 產(chǎn)生水解酶或鈍化酶：細(xì)菌能產(chǎn)生水解酶或鈍化酶來(lái)水解或修飾進(jìn)入細(xì)菌胞內(nèi)的抗生素，使之失去生物活性。如有些細(xì)菌能通過(guò)產(chǎn)生β-內(nèi)酰胺酶來(lái)水解破壞進(jìn)入菌體內(nèi)的β-內(nèi)酰胺類抗生素的β-內(nèi)酰胺環(huán)；還有些細(xì)菌產(chǎn)生的氨基糖苷酶能通過(guò)磷酸化、乙?；拖佘账峄韧緩綄?duì)氨基糖苷類抗生素進(jìn)行修飾，使其不易與細(xì)菌核糖體30S亞基結(jié)合，從而失去抗菌作用。

3.2 改變抗生素作用靶位：細(xì)菌通過(guò)改變細(xì)菌自身靶蛋白或產(chǎn)生新的靶位從而產(chǎn)生耐藥性。如對(duì)β-內(nèi)酰胺類抗生素耐藥的細(xì)菌除了由于產(chǎn)生大量的β內(nèi)酰胺酶使進(jìn)入胞內(nèi)的抗生素被破壞所致外，還可由于青霉素結(jié)合蛋白發(fā)生了改變使其與這類抗生素的親和力降低，或者出現(xiàn)了新的青霉素結(jié)合蛋白。

3.3 改變細(xì)胞膜滲透性：細(xì)菌通過(guò)改變細(xì)胞膜滲透性、形成細(xì)菌菌膜等方法，使細(xì)胞通透性降低，從而導(dǎo)致藥物分子無(wú)法進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)從而無(wú)法產(chǎn)生藥效。如革蘭陰性菌的外膜由膜孔蛋白、脂多糖及磷脂等構(gòu)成，這些通透性低的結(jié)構(gòu)是一種天然有效的屏障，能阻止某些抗菌藥的進(jìn)入。而大腸埃希菌的耐藥株中常常會(huì)出現(xiàn)OmpF等外膜通道蛋白的缺失，進(jìn)而影響抗生素的進(jìn)入。

3.4 外排泵：某些細(xì)菌能將進(jìn)入菌體的藥物泵出體外，從而產(chǎn)生耐藥性。細(xì)菌藥物外排泵是較晚為人們所認(rèn)識(shí)的重要耐藥機(jī)制，如包括腸桿菌和銅綠假單胞菌在內(nèi)的多種革蘭陰性菌表達(dá)的TetAE，G，H外排泵，對(duì)四環(huán)素類抗生素有特異外排作用［4］。

4 抗生素的合理使用

抗生素的濫用除了造成資源浪費(fèi)，還可能造成不良反應(yīng)，如濫用四環(huán)素長(zhǎng)出四環(huán)素牙，濫用鏈霉素導(dǎo)致聽(tīng)覺(jué)損害等；更重要的后果是會(huì)導(dǎo)致細(xì)菌耐藥性的產(chǎn)生，現(xiàn)在開(kāi)發(fā)一種新的抗生素一般需要10年左右的時(shí)間，而一代耐藥菌的產(chǎn)生只要2年的時(shí)間，抗生素的研制速度遠(yuǎn)遠(yuǎn)趕不上耐藥菌的繁殖速度。目前，臨床上很多嚴(yán)重感染者死亡，多是因?yàn)槟退幘腥?，抗生素?zé)o效。

為了避免抗生素的濫用，合理使用抗生素，從政府的角度來(lái)說(shuō)，要加快建立抗生素藥物使用和耐藥細(xì)菌的主動(dòng)監(jiān)測(cè)系統(tǒng)，加強(qiáng)相關(guān)法制建設(shè)，并要求社會(huì)嚴(yán)格按相應(yīng)的法律法規(guī)用藥，指導(dǎo)和規(guī)范臨床工作者對(duì)抗生素的使用，限定醫(yī)療機(jī)構(gòu)購(gòu)買抗生素的種類和數(shù)量，實(shí)行抗生素分級(jí)管理制度［5］。對(duì)臨床工作者的角度來(lái)說(shuō)，應(yīng)針對(duì)病原學(xué)選用敏感的抗生素，熟練掌握藥理知識(shí)，并了解抗生素分類、抗生素的抗菌原理和細(xì)菌的耐藥性，包括：盡早明確病原學(xué)、熟悉藥物的代謝動(dòng)力學(xué)及作用特點(diǎn)，熟悉患者的自身狀況，掌握藥物的毒副作用、藥物在體內(nèi)的吸收過(guò)程、藥物之間在體內(nèi)的相互作用和體內(nèi)的理化反應(yīng)。從患者的角度來(lái)說(shuō)，應(yīng)掌握抗生素應(yīng)用的基本常識(shí)性問(wèn)題，如區(qū)分細(xì)菌感染和病毒感染，依據(jù)處方正確購(gòu)買抗生素并在醫(yī)生指導(dǎo)下正確用藥。例如：老年人及小兒肝腎功能差，故應(yīng)用劑量宜偏小。孕婦應(yīng)使用母嬰安全的抗生素，如青霉素、紅霉素。

5 討論

抗生素的應(yīng)用已經(jīng)非常廣泛，不僅在醫(yī)院，而且在每個(gè)家庭的小藥箱中也有很重要的位置，抗生素的合理應(yīng)用，不僅需要國(guó)家的重視和法律制度的完善，需要科研工作者為此作出更多貢獻(xiàn)，填補(bǔ)未解決問(wèn)題的空白，更需要醫(yī)療工作者的嚴(yán)格掌控，患者的配合。只有全社會(huì)一起關(guān)注細(xì)菌耐藥性問(wèn)題，一起通力協(xié)作，才能有效控制細(xì)菌耐藥，改善人類健康［6］。

［1］樊亭亭.我國(guó)抗生素濫用規(guī)制研究.［學(xué)位論文］碩士2012.

［2］李秀銀，王月兵，李明川.抗生素的分類及治療原則［J］.臨床合理用藥.2012，10（5）：12.

［3］李顯志，張麗. 細(xì)菌抗生素耐藥性耐藥機(jī)制與控制策略［J］. 瀘州醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào).2011，34（5）：445-455.

［4］劉憶霜，肖春玲. 細(xì)菌多重耐藥外排泵抑制劑研究進(jìn)展［J］. 中國(guó)抗生素雜志.2007，4（32）：211-244.

［5］皇甫冰.對(duì)抗生素濫用問(wèn)題的立法研究.［學(xué)位論文］碩士 2012.

［6］孫濤.抗生素的使用與細(xì)菌耐藥性［J］.中國(guó)臨床藥理學(xué)雜志. 2014，30（2）：151-155.

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1674-2060（2016）02-0303-02

孫陽(yáng)，1998年11月生，漢族，女，陜西西安，就讀于西安電子科技大學(xué)附屬中學(xué)，在讀高中，研究方向是生物科學(xué)。