張瑤，胡軍，許騰，金肆，朱琳，楊少娟，高嘯，廖丹，江燕麗

前列地爾、硫辛酸聯(lián)合西洛他唑治療糖尿病周圍神經(jīng)病變療效觀察

張瑤，胡軍，許騰，金肆，朱琳，楊少娟，高嘯，廖丹，江燕麗

目的：觀察前列地爾、硫辛酸和西洛他唑3藥聯(lián)合使用對(duì)糖尿病周圍神經(jīng)病變（DPN）的療效。方法：DPN患者76例，隨機(jī)分為對(duì)照組和治療組各38例，在糖尿病基礎(chǔ)治療基礎(chǔ)上，對(duì)照組給予前列地爾和硫辛酸治療，治療組給予前列地爾、硫辛酸和西洛他唑3藥聯(lián)用。于治療前和治療4周后，檢測(cè)并分析2組運(yùn)動(dòng)神經(jīng)傳導(dǎo)速度（MCV）、感覺神經(jīng)傳導(dǎo)速度（SCV）、運(yùn)動(dòng)神經(jīng)復(fù)合肌動(dòng)作電位（CMAP）波幅、CMAP潛伏期和感覺神經(jīng)動(dòng)作電位（SNAP）波幅的變化和神經(jīng)病變主覺癥狀問卷（TSS）評(píng)分。結(jié)果：治療前，2組TSS評(píng)分、神經(jīng)傳導(dǎo)速度、CMAP波幅、CMAP潛伏期和SNAP波幅無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05）；治療后，2組TSS評(píng)分和CMAP潛伏期均低于治療前，且治療組低于對(duì)照組（P＜0.01）；2組MCV、CMAP波幅、SNAP波幅和SCV均較治療前提高（P＜0.01），且治療組優(yōu)于對(duì)照組（P＜0.05）。結(jié)論：前列地爾、硫辛酸和西洛他唑3藥聯(lián)用治療DPN療效好于前列地爾、硫辛酸2藥聯(lián)用。

前列地爾；西洛他唑；硫辛酸；糖尿病周圍神經(jīng)病變

糖尿病周圍神經(jīng)病變（diabetic peripheral neuropathy，DPN）是最常見的糖尿病神經(jīng)并發(fā)癥，患者的主觀癥狀多有疼痛、麻木、燒灼感和感覺異常等，晚期可發(fā)展為糖尿病足潰瘍、繼發(fā)感染、甚至壞疽導(dǎo)致截肢等[1]。目前認(rèn)為氧化應(yīng)激和缺血性損傷起重要作用[2]?？寡趸瘎┝蛐了崧?lián)合擴(kuò)管藥前列地爾治療DPN有一定的療效[3]。前列地爾針改善微循環(huán)效果顯著，但其半衰期極短；西洛他唑片具有擴(kuò)張血管和抑制血小板聚集作用，半衰期11～13 h，可持續(xù)改善患者的缺血損傷。本研究主要觀察前列地爾、硫辛酸聯(lián)合西洛他唑治療DPN的效果及安全性。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2014年1月到2015年5月我院收治的DPN患者76例，均符合DPN診斷標(biāo)準(zhǔn)：運(yùn)動(dòng)神經(jīng)傳導(dǎo)速度（motor nerve conduction velocity，MCV）＜45 m/s，感覺神經(jīng)傳導(dǎo)速度（sensory nerve conduction velocity，SCV）＜40 m/s；四肢感覺異常、疼痛針刺感、燒灼感、麻木感等；跟膝腱反射減弱或消失。排除由顱腦、惡性腫瘤浸潤等其它原因等所致的周圍神經(jīng)病變者、有出血傾向、有重度心、肝、腎疾病和妊娠期或哺乳期患者。所有患者采用隨機(jī)數(shù)字表法分為2組：對(duì)照組38例，男17例，女21例；平均年齡57.9歲；DPN平均病程8.2年。治療組38例，男18例，女20例；平均年齡58.3歲；DPN平均病程8.9年。2組年齡、病程、性別差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

1.2 方法

控制2組患者空腹血糖為5～7 mmol/L，餐后血糖7～9 mmol/L，糖化血紅蛋白5.5%～6.5%。對(duì)照組給予前列地爾聯(lián)合硫辛酸治療，前列地爾針10 μg+0.9%氯化鈉針10 mL，靜脈推注，1次/d；硫辛酸針600 mg+ 0.9%氯化鈉注射液250 mL，避光靜脈滴注，1次/d。在對(duì)照組治療基礎(chǔ)上，加用西洛他唑片100 mg，口服，2次/d。2組治療周期均為4周。

采用神經(jīng)病變主覺癥狀問卷（total symptoms scores，TSS）評(píng)價(jià)治療前后患者臨床癥狀的改善情況，分別從肢體的疼痛感、灼熱感、麻木感、感覺異常等癥狀來綜合系統(tǒng)評(píng)分。使用肌電圖記錄腓總神經(jīng)、正中神經(jīng)的MCV、復(fù)合肌肉動(dòng)作電位（compound muscle action potential，CMAP）波幅、CMAP潛伏期和感覺神經(jīng)動(dòng)作電位（sensory nerve action potential，SNAP）波幅及SCV在用藥前后的變化，所有結(jié)果參考簡(jiǎn)明肌電圖手冊(cè)[4]附錄中的正常值進(jìn)行對(duì)照分析。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用SPSS 19.0軟件處理數(shù)據(jù)，計(jì)量資料以（χ±s）表示，t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料以率表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

治療后，對(duì)照組主觀臨床癥狀明顯改善26例（68%），其中3例基本無癥狀或癥狀很輕；治療組主觀臨床癥狀改善32例（84%），其中2例基本無癥狀或癥狀很輕。治療組癥狀改善的人數(shù)和TSS評(píng)分明顯優(yōu)于對(duì)照組，見表1。

腓總神經(jīng)檢測(cè)結(jié)果顯示，對(duì)照組治療前2例MCV未引出肯定波形；20例末端運(yùn)動(dòng)潛伏期（distal motor latency，DML）延遲，CMAP波幅減低；37例SCV傳導(dǎo)減慢，SNAP波幅減低。治療后2例MCV未引出肯定波形；15例DML延遲，CMAP波幅減低；22例SCV傳導(dǎo)減慢，SNAP波幅減低。治療組治療前3例MCV未引出肯定波形；23例表現(xiàn)為DML延遲，CMAP波幅減低；35例表現(xiàn)為SCV傳導(dǎo)減慢，SNAP波幅減低。治療后2例MCV未引出肯定波形；13例表現(xiàn)為DML延遲，CMAP波幅減低；15例表現(xiàn)為SCV傳導(dǎo)減慢，SNAP波幅減低。

正中神經(jīng)檢測(cè)結(jié)果顯示，對(duì)照組治療前1例MCV未引出肯定波形；15例DML延遲，CMAP波幅減低；29例SCV傳導(dǎo)減慢，SNAP波幅減低。治療后1例MCV未引出肯定波形；10例DML延遲，CMAP波幅減低；19例SCV傳導(dǎo)減慢，SNAP波幅減低。治療組治療前17例DML延遲，CMAP波幅減低；26例SCV傳導(dǎo)減慢，SNAP波幅減低。治療后10例DML延遲，CMAP波幅減低；7例SCV傳導(dǎo)減慢，SNAP波幅減低。合并腕管綜合征患者3例，一側(cè)1例，雙側(cè)2例。

治療前，2組神經(jīng)傳導(dǎo)速度、CMAP波幅、CMAP潛伏期和SNAP波幅無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05）；治療后，2組腓總神經(jīng)和正中神經(jīng)CMAP潛伏期都比治療前降低，但治療組CMAP潛伏期顯著低于對(duì)照組（P＜0.01）；2組MCV、CMAP波幅、SNAP波幅和SCV都高于治療前（P＜0.01），但治療組MCV、CMAP波幅、SNAP波幅和SCV優(yōu)于對(duì)照組（P＜0.05），見表2、3。

表12 組治療前后TSS評(píng)分比較（分，χ±s）

1例患者在靜推前列地爾時(shí)出現(xiàn)局部血管發(fā)紅，改為靜滴后癥狀消失。2組均未出現(xiàn)肝腎功能異常、出血、凝血功能延長等不良反應(yīng)。

3 討論

DM患者中DPN發(fā)病率高達(dá)60%～90%，其中30%～40%為無臨床癥狀者[5]，目前認(rèn)為與氧化應(yīng)激和微血管病變導(dǎo)致的低灌注損傷有關(guān)[6]。急慢性高血糖狀態(tài)下產(chǎn)生大量的活性氧可直接損傷神經(jīng)細(xì)胞，也能通過抑制還原型輔酶Ⅱ活性間接破壞神經(jīng)元和軸突，導(dǎo)致軸突變性和脫髓鞘[7]。作為丙酮酸脫氫酶和α-酮戊二酸脫氫酶的輔酶，硫辛酸的雙硫鍵結(jié)構(gòu)具有強(qiáng)效抗氧化作用[8]，還可提高神經(jīng)細(xì)胞內(nèi)Na+-K+-ATP酶活性和神經(jīng)傳導(dǎo)速度，被中國醫(yī)師協(xié)會(huì)內(nèi)分泌分會(huì)推薦作為治療DPN的第一階梯用藥[9]。

長期慢性高血糖可使內(nèi)皮素升高，導(dǎo)致微血管收縮，引起神經(jīng)細(xì)胞缺血缺氧性改變，神經(jīng)纖維軸索和髓鞘發(fā)生變性[10,11]，導(dǎo)致神經(jīng)傳導(dǎo)功能障礙。前列地爾是花生四烯酸的代謝產(chǎn)物，是一種強(qiáng)效的末梢血管擴(kuò)張劑和抗血小板聚集劑[12]，其脂微球載體結(jié)構(gòu)具有靶向分布到受損血管的作用，改善周圍神經(jīng)的缺血低灌注損傷。其機(jī)理主要通過激發(fā)細(xì)胞內(nèi)腺苷酸環(huán)化酶及磷酸二酯酶的活性，提高細(xì)胞內(nèi)環(huán)磷酸腺苷的濃度，抗血小板聚集，提高紅細(xì)胞的攜氧和變形能力，降低血液粘稠度，有效改善DPN患者的周圍神經(jīng)血液循環(huán)，改善神經(jīng)傳導(dǎo)速度和波幅[13]。

本研究對(duì)照組結(jié)果顯示DPN患者應(yīng)用前列地爾和硫辛酸治療后，疼痛、麻木等臨床癥狀及神經(jīng)傳導(dǎo)速度、波幅和潛伏期均有不同程度改善。前列地爾針劑改善微循環(huán)效果顯著，但其半衰期極短（5～10 min），而靜脈24 h連續(xù)給藥患者多不能耐受且不良反應(yīng)多。因此，本研究在硫辛酸和前列地爾兩藥聯(lián)合的基礎(chǔ)上加用了西洛他唑治療。西洛他唑片為磷酸二酯酶抑制劑，與前列地爾有協(xié)同作用，其半衰期可達(dá)11～13 h，每日2次口服給藥可持續(xù)改善患者的缺血低灌注損傷，其機(jī)理通過抑制血小板聚集和血管平滑肌內(nèi)磷酸二酯酶Ⅲ活性，升高血小板及平滑肌內(nèi)環(huán)磷腺苷濃度，促進(jìn)血管平滑肌細(xì)胞擴(kuò)張，增加周圍神經(jīng)的微循環(huán)灌注血流量，改善神經(jīng)營養(yǎng)和軸漿運(yùn)輸，防止血栓形成和血管阻塞，緩解患者癥狀和提高神經(jīng)傳導(dǎo)速度；除此之外，西洛他唑還可清除氧自由基，抑制炎癥因子的釋放和起效，改善內(nèi)皮功能。

表2 腓總神經(jīng)肌電圖檢查結(jié)果對(duì)比分析（χ±s）

表3 正中神經(jīng)肌電圖檢查結(jié)果對(duì)比分析（χ±s）

本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，3藥聯(lián)用治療DPN 4周后，患者的疼痛、麻木、燒灼感和感覺異常等主觀癥狀大部分可得到有效緩解（84%），明顯優(yōu)于對(duì)照組（68%），且更有針對(duì)性的減輕患者的燒灼感和感覺異常，同時(shí)對(duì)提高腓總神經(jīng)和正中神經(jīng)的神經(jīng)傳導(dǎo)速度，對(duì)CMAP波幅、CMAP潛伏期和SNAP波幅的改善明顯優(yōu)于對(duì)照組，提示前列地爾和西洛他唑聯(lián)合使用有很好的協(xié)同作用，可相互增加療效持續(xù)改善神經(jīng)供養(yǎng)血管的微循環(huán)；硫辛酸是氧化應(yīng)激的有效抑制劑，可以改善末梢神經(jīng)的營養(yǎng)狀況和傳導(dǎo)速度，多種途徑協(xié)同互補(bǔ)改善治療DPN。用藥過程中未發(fā)生肝腎功能異常、出血、凝血功能延長等不良反應(yīng)。

綜上所述，西洛他唑聯(lián)合硫辛酸和前列地爾三藥治療DPN較硫辛酸和前列地爾兩藥聯(lián)用療效更顯著，且無不良反應(yīng)。但本研究樣本量偏小，要得到肯定結(jié)論，尚需進(jìn)一步研究。

[1]Gupta SK,Singh SK.Diabetic foot:a continuing challenge[J].Adv Exp Med Biol,2012,771:123-138.

[2]Kamenov ZA,Traykov LD.Diabetic autonomic neuropathy[J].Adv Exp Med Biol,2012,771:176-193.

[3]賴菲菲,吳偉瓊,王嚇勇.α-硫辛酸聯(lián)合前列地爾治療2型糖尿病周圍神經(jīng)病變的療效觀察[J].臨床醫(yī)學(xué),2015,5:60-61.

[4] 崔麗英.簡(jiǎn)明肌電圖學(xué)手冊(cè)[M].北京:科學(xué)出版社,2006:184-211. [5]Said G.Diabetic neuropathy-a review[J].Nat Clin Pract Neurol, 2007,3:331-340.

[6]ADVANCE Collaborative Group,Patel A,MacMahon S,et al.Intensive blood glucose control and vascular outcomes in patients with type 2 diabetes[J].N Engl J Med,2008,358:2560-2572.

[7]廖二元,莫朝暉,張紅,等.內(nèi)分泌代謝病學(xué)[M].北京:人民衛(wèi)生出版社,2012,1377-1380.

[8]Shettar A,Muttagi G.Developmental regulation of insulin receptor gene in sciatic nerves and role of insulin on glycoprotein P0 in the Schwann cells[J].Pep-tides,2012,36:46-53.

[9]中國醫(yī)師協(xié)會(huì)內(nèi)分泌代謝科醫(yī)師分會(huì).糖尿病周圍神經(jīng)病變?cè)\療規(guī)范（征求意見稿）[J].中國糖尿病雜志,2009,17:638-640.

[10]Gabbay KH.Aldose reductase inhibition in the treatment of diabetic neuropathy:where are we in 2004[J].Curr Diab Rep,2004,4: 405-408.

[11]Ogawa K,Sasaki H,Yamasaki H,et al.Peripheral nerve functions may deteriorate parallel to the progression of microangiopathy in diabetic patients[J].Nutr Metab Cardiovasc Dis,2006,16:313-321.

[12]Jiang DQ,Li MX,Wang Y,et al.Effects of prostaglandim E1 plus methylcobalamin alone and in combination with lipoic acid on nerve conduction velocity in patients with diabetic peripheral neuropathy:A meta-analysis[J].Neurosci Lett,2015,5:23-29.

[13]樂有晴.甲鈷胺與前列地爾注射液聯(lián)合應(yīng)用于糖尿病周圍神經(jīng)病變患者治療臨床療效探討[J].中國實(shí)用醫(yī)藥,2012,7:174-175.

（本文編輯：唐穎馨）

Efficacy of Alprostadil and Lipoic Acid Combined with Cilostazol in Treatment of Diabetic Peripheral Neuropathy

ZHANGYao,HUJun,XUTeng,JINSi,ZHULin,YANGShao-juan,GAOXiao,LI-AODan,JIANGYan-li.Department ofEndocrinology,LiyuanHospital,Tongji Medical College,HuazhongUniversityofScienceandTechnology,Wuhan430077,China

Objective:To explore the effects of alprostadil and lipoic acid combined with cilostazol on treatment of diabetic peripheral neuropathy（DPN）.Methods:Seventy-six patients with DPN were randomly divided into two groups(n=38 each).Cases in the control group were treated with alprostadil and lipoic acid,while those in the experimental group were treated with alprostadil,lipoic acid and cilostazol for 4 weeks.The alterations of motor nerve conduction velocity(MCV),sensory nerve conduction velocity(SCV),compound muscle action potential(CMAP)amplitude,CMAP latency,sensory nerve action potential(SNAP)amplitude,and total symptoms scores(TSS)were detected in all patients before and after treatment.Results:Before the treatment, the TSS score and CMAP latency were comparable between the two groups(P>0.05).After the treatment,the TSS score and CMAP latency were decreased in the both groups,but the degree of decline was greater in the experimental group than that in the control group(P<0.01).The SCV,CMAP amplitude,SNAP amplitude and MCV were improved in the both groups after the treatment(P＜0.01),but the improvement was more significant in the experimental group than those in the control group(P＜0.05).Conclusion:The treatment of alprostadil and lipoic acid combined with cilostazol has better effect on DPN.

alprostadil;cilostazol;lipoic acid;diabetic peripheral neuropathy

R741;R745

A DOI 10.16780/j.cnki.sjssgncj.2016.06.010

華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬梨園醫(yī)院內(nèi)分泌科

武漢430077

2016-03-07

胡軍hujundoc@21cn. com