趙文玲，劉藝迪，王亞男，吳　遐，李　麗

(中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)院皮膚科， 北京 100730)

ChinJAllergyClinImmunol，2016，10(4)：407- 411

慢性自發(fā)性蕁麻疹(chronic spontaneous urticaria，CSU)定義為自發(fā)風(fēng)團伴和(或)血管性水腫超過6周以上者。CSU發(fā)病機制復(fù)雜，可由免疫和非免疫介導(dǎo)。其中免疫介導(dǎo)涉及T細胞、B細胞和補體參與，細胞通過分泌細胞因子，激活和(或)招募靶細胞參與CSU發(fā)病過程中的自身免疫反應(yīng)。非免疫介導(dǎo)以激活肥大細胞脫顆粒為基礎(chǔ)。該病為皮膚科臨床工作中的一種常見病，治療效果并不十分理想。Cheung等[1]調(diào)查加拿大皮膚科醫(yī)師關(guān)于CSU患者病情信息。80份反饋問卷中顯示，86.6%的患者病程超過6個月，37.1%的患者對于治療方案不滿意，且有16.1%的皮膚科醫(yī)師認(rèn)為50%以上的患者為頑固蕁麻疹。臺灣地區(qū)調(diào)查顯示，予CSU患者推薦劑量H1抗組胺藥物治療后仍有50%患者癥狀未控制，且CSU患者有較大的心理壓力，對日間活動有顯著影響[2]，因此，目前的治療方案仍需要進一步改善。本文就目前CSU藥物治療進展進行綜述。

抗組胺藥物

抗組胺藥物分為第一代經(jīng)典的、第二代(非鎮(zhèn)靜類或低鎮(zhèn)靜類的)H1抗組胺藥物及H2受體拮抗劑。肥大細胞活化脫顆粒，釋放組胺、合成細胞因子及炎癥介質(zhì)等引起血管擴張及血管通透性增加，導(dǎo)致真皮水腫，此為蕁麻疹發(fā)病的中心環(huán)節(jié)。H1受體位于血管內(nèi)皮細胞及神經(jīng)纖維，H1抗組胺藥物通過有效降低H1受體活性，從而干擾組胺作用。因此，目前H1抗組胺藥物為蕁麻疹治療的首選用藥。目前國際及我國蕁麻疹指南均推薦首選第二代非鎮(zhèn)靜或低鎮(zhèn)靜H1受體抗組胺藥為一線藥物，并提出應(yīng)用第二代非鎮(zhèn)靜或低鎮(zhèn)靜抗組胺藥物治療2周為一線治療，如果效果不理想，可考慮將抗組胺藥物增大劑量至4倍，繼續(xù)觀察4周為二線治療。若以上方法均效果欠佳，可考慮添加白三烯受體拮抗劑、環(huán)孢素或奧馬珠單抗作為三線治療[2- 3]。

經(jīng)多項隨機雙盲安慰劑對照試驗證實，第二代抗組胺藥物治療CSU療效已經(jīng)非?？隙?。對于第二代抗組胺藥物的選擇，目前有許多研究提供了方向。對于所有類型均適用的抗組胺藥物有地氯雷他定、左西替利嗪、盧帕他定、依巴斯汀、咪唑斯汀、比拉斯??；適用于CSU的有氯雷他定、西替利嗪、非索非那定；對于孕婦首選氯雷他定、西替利嗪，在條件允許情況下可選擇非索非那定、左西替利嗪、地氯雷他定；對于年齡12個月及以上可選地氯雷他定，2歲及以上可選西替利嗪、左西替利嗪、氯雷他定、盧帕他定，12歲及以上可選非索非那定、咪唑斯汀、比拉斯汀[4]。有研究顯示較新的二代抗組胺藥物依巴斯汀的療效及不良反應(yīng)與非索非那定、地氯雷他定相當(dāng)[5]。阿伐斯汀對風(fēng)團大小的控制及縮短發(fā)作持續(xù)時間優(yōu)于氯雷他定[6]。比拉斯汀在2010年被歐盟批準(zhǔn)用于治療成人和年齡大于12歲的青少年的蕁麻疹以及變應(yīng)性鼻炎，由于其藥代動力學(xué)的優(yōu)勢，一般在1 h以內(nèi)起效，與西替利嗪相比，比拉斯汀可以更快控制早期皮損；比拉斯汀持續(xù)時間超過24 h，與非索非那定相比明顯延長[7]。在改善蕁麻疹癥狀和患者生活治療方面，比拉斯汀20 mg/d療效等同于左西替利嗪5 mg/d[8]；在不良反應(yīng)方面，比拉斯汀在中樞神經(jīng)系統(tǒng)H1受體的結(jié)合率在抗組胺藥物中最低[9]，即使10倍臨床治療劑量，對心臟QT/QTc間期未見明顯的影響，且不與乙醇發(fā)生相互作用，也不與勞拉西泮產(chǎn)生相互作用[8]；因此，比拉斯汀可作為最理想的一線用藥。

在實際臨床工作中，臨床醫(yī)師并未在效果欠佳時加大第二代抗組胺藥物劑量，并且很多臨床醫(yī)師會配合第一代抗組胺藥物的應(yīng)用。為何會導(dǎo)致這樣的結(jié)果，Chainani等[10]對印度一家三級教學(xué)醫(yī)院的100位住院醫(yī)師進行調(diào)查，77%的臨床醫(yī)師表示并不知曉指南推薦第二代抗組胺藥物為CSU首選藥物，并且提出第一代抗組胺藥物經(jīng)濟成本較低，此為臨床醫(yī)師選擇第一代抗組胺藥物治療CSU的兩項主要原因。為了提升個體療效，并不建議混合用藥，研究顯示聯(lián)合用藥并無優(yōu)勢，最佳方案應(yīng)該為增大抗組胺藥物劑量[4]。

同時部分醫(yī)師認(rèn)為，第一代抗組胺藥物的鎮(zhèn)靜作用有助于提高夜間睡眠質(zhì)量。但是，實際并非如此。其鎮(zhèn)靜效果可以通過縮短和延遲快速眼動(rapid eye movement，REM)睡眠導(dǎo)致睡眠質(zhì)量下降。而且“宿醉”效應(yīng)使得應(yīng)用藥物后24 h內(nèi)認(rèn)知功能受損，從而導(dǎo)致學(xué)習(xí)能力下降和效率降低[5]，因此指南中并不推薦。Staevska等[11]進行一隨機、雙盲、交叉試驗，對24例難治性CSU患者分別予左西替利嗪+羥嗪治療/左西替利嗪單一治療5 d的治療周期，評估其生活質(zhì)量[慢性蕁麻疹的生活質(zhì)量問卷(chronic urticaria quality of life questionnaire，CU-Q2OL)]、蕁麻疹癥狀的嚴(yán)重程度[蕁麻疹活動評分(urticaria activity score，UAS)]、夜間睡眠障礙和日間困倦情況。結(jié)果顯示，兩組治療均可降低UAS及夜間睡眠障礙，對于CU-Q2OL的不同差異并沒有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.01)。然而日間困倦程度較基線相比，左西替利嗪單一治療組顯著降低(P=0.006)，而左西替利嗪+羥嗪治療并未降低(P=0.218)。因此，夜間應(yīng)用第一代鎮(zhèn)靜類H1抗組胺藥物僅增加了日間困倦程度，并未提供更加有效的治療。

對于慢性頑固性蕁麻疹，臨床治療較為棘手，對于抗組胺藥物劑量加倍臨床醫(yī)師較為顧慮。目前很多外文文獻已證實，加倍抗組胺藥物劑量可有效緩解蕁麻疹癥狀，且并未導(dǎo)致不良反應(yīng)的加重。國內(nèi)李朝陽等[12]對15例經(jīng)一線藥物治療效果不佳的CSU患者，予3倍劑量左西替利嗪，15 mg，1次/d，將治療7 d后UAS與治療前相比，15例患者治療后的有效率達100%，其中4例患者臨床癥狀完全消失，且均未見明顯不良反應(yīng)。

抗組胺藥物的心臟毒性及肝臟毒性高于安慰劑組，有研究顯示，部分抗組胺藥物即使劑量高達9～10倍常規(guī)劑量亦未出現(xiàn)不良反應(yīng)[4]。

綜上所述，對于CSU的治療，應(yīng)首選第二代非鎮(zhèn)靜H1抗組胺藥物。第二代抗組胺藥物劑量加倍可有效緩解蕁麻疹癥狀，但由于目前相關(guān)報道較少，有待進一步研究。

白三烯受體拮抗劑

當(dāng)抗組胺藥物治療不能完全控制蕁麻疹癥狀時，可考慮聯(lián)合使用白三烯受體拮抗劑。白三烯是由花生四烯酸通過5-脂氧合酶途徑代謝產(chǎn)生的強效生物炎癥介質(zhì)，主要來自肥大細胞、嗜酸粒細胞、嗜堿粒細胞及巨噬細胞。白三烯在早期具有較強的趨化作用并選擇性募集白細胞，特別在慢性蕁麻疹中，對疾病的慢性化具有重要作用。根據(jù)其結(jié)構(gòu)分為兩組：含硫基團的半胱氨酰白三烯(cysteinyl leukotrienes，cysLTs)和非含硫基團白三烯(leukotriene B4，LTB4)。含硫基團的cysLTs受體主要包括cysLTR1和cysLTR2。孟魯司特、扎魯司特、普魯司特均是cysLTR1高親和力的白三烯受體拮抗劑，目前尚無cysLTR2拮抗劑。白三烯受體拮抗劑已注冊用于治療哮喘、過敏性鼻炎，然而在慢性蕁麻疹的治療中存在爭議。Kosnik等[13]研究提示，對于慢性蕁麻疹的治療，白三烯受體拮抗劑+抗組胺藥物治療優(yōu)于抗組胺藥物單一治療，但抗組胺藥物單一治療優(yōu)于白三烯受體拮抗劑單一治療[14]。國內(nèi)章偉等[15]入選92例難治性慢性蕁麻疹，采用隨機、平行對照試驗，試驗組采用孟魯司特聯(lián)合西替利嗪，對照組采用雷公藤多苷聯(lián)合西替利嗪。用藥4周后試驗組和對照組的有效率分別為57.45%和60%，兩組差異無統(tǒng)計學(xué)意義。試驗組和對照組的不良事件發(fā)生率分別為8.51%和11.11%，差異無統(tǒng)計學(xué)意義。因此得出結(jié)論，孟魯司特聯(lián)合西替利嗪治療難治性慢性蕁麻疹療效顯著，安全性高。孟魯司特用量為4、5、10 mg，每晚1次[4]。

孟魯司特常見不良反應(yīng)發(fā)生率低，可表現(xiàn)為抑郁、頭暈、嘔吐、腹瀉。引起的嚴(yán)重過敏反應(yīng)的不良反應(yīng)報道較少，但其嚴(yán)重不良反應(yīng)可危及生命，故在臨床使用中應(yīng)向患者說明，尤其對有特應(yīng)性病史的患者[16]。

環(huán)孢素

環(huán)孢素是通過抑制神經(jīng)鈣調(diào)磷酸酶而發(fā)揮免疫抑制作用的，其作用于T淋巴細胞，選擇性抑制輔助性T細胞活性，是一種高效的抑制活性T細胞增殖、阻止其生成白細胞介素- 2的免疫抑制劑。主要用于抗組胺藥物治療無效的慢性特發(fā)性蕁麻疹患者[17]。環(huán)孢素可完全或基本控制2/3對抗組胺藥物抵抗的慢性自身免疫性蕁麻疹患者的癥狀。部分研究證明了環(huán)孢素的有效性，研究中的應(yīng)用劑量為≤4 mg/kg[18]。但隨著應(yīng)用時間的延長，出現(xiàn)不良反應(yīng)的風(fēng)險會逐漸增高，如肝腎損害、高血壓、多毛癥、不可逆轉(zhuǎn)的牙齦增生等。環(huán)孢素使用時間不應(yīng)超過3個月。由于該藥物未被批準(zhǔn)應(yīng)用于蕁麻疹，故僅在一線、二線藥物治療失敗時應(yīng)用[4]。

奧馬珠單抗

過敏原進入機體后，或機體對自身物質(zhì)過敏，誘導(dǎo)B細胞產(chǎn)生IgE抗體，IgE與肥大細胞、嗜堿粒細胞表面IgE Fc段受體Ⅰ有較強的親和性。當(dāng)相同抗原再次進入致敏過程，與IgE抗體結(jié)合后，產(chǎn)生一系列生化反應(yīng)，釋放組胺、白三烯、前列腺素等物質(zhì)，導(dǎo)致蕁麻疹。奧馬珠單抗(omalizumab)是針對人體IgE分子的免疫球蛋白抗體，與IgE分子Fc片段的Cε3結(jié)合，該位點為IgE分子與IgE Fc段受體Ⅰ結(jié)合位點，封閉IgE，阻止IgE分子與肥大細胞和嗜堿粒細胞表面的IgE Fc段受體Ⅰ的結(jié)合，降低了組胺、白三烯、前列腺素等物質(zhì)的釋放，從而降低蕁麻疹的發(fā)生。其能有效抑制過敏反應(yīng)，現(xiàn)多應(yīng)用于治療哮喘。部分研究應(yīng)用奧馬珠單抗治療難治性慢性特發(fā)性蕁麻疹，其療效得到肯定，也逐漸被皮膚科醫(yī)師關(guān)注和應(yīng)用。多篇隨機雙盲安慰劑對照試驗[19- 22]顯示，應(yīng)用75～600 mg奧馬珠單抗積極治療慢性特發(fā)性蕁麻疹24周，所有的劑量均顯示患者癥狀明顯好轉(zhuǎn)。在控制瘙癢、風(fēng)團數(shù)量、血管性水腫及生活質(zhì)量上，300 mg/4周為最佳劑量。

不良反應(yīng)主要表現(xiàn)為頭痛、上呼吸道感染、關(guān)節(jié)疼痛及注射部位刺激。有文獻報道[23]，接受奧馬珠單抗治療比接受安慰劑治療的患者腫瘤發(fā)病率高，主要是上皮細胞腫瘤或?qū)嶓w瘤。因此，奧馬珠單抗不宜用于有腫瘤家族史的患者。但2014年9月美國食品藥品監(jiān)督管理局(food and drug administration，F(xiàn)DA)公布的藥品安全信息顯示，對比使用和未使用奧馬珠單抗的人群，癌癥發(fā)生率無顯著性差異。因為是5年內(nèi)的研究，這個局限性使得FDA不能排除奧馬珠單抗的致癌風(fēng)險，并且提出有心臟及腦血管疾病的潛在風(fēng)險。奧馬珠單抗雖為治療過敏的藥物，但本身即為一種蛋白，不除外產(chǎn)生抗奧馬珠單抗抗體的可能，但目前暫無報道，需進一步研究。對于孕婦，有報道顯示應(yīng)用后癥狀體征恢復(fù)良好，且并未對胎兒造成明顯影響[24]。

免疫治療

自體血清皮膚試驗(autologous serum skin test，ASST)是目前篩查慢性蕁麻疹是否出現(xiàn)自身免疫反應(yīng)的有效方法之一。ASST陽性慢性蕁麻疹患者的臨床癥狀較ASST陰性患者更為嚴(yán)重，病程更長，治療更為棘手[25]。目前部分研究指出[26- 27]，ASST陽性患者可通過自體全血注射改善臨床癥狀。

結(jié)　　語

目前蕁麻疹可通過H1抗組胺藥物、白三烯受體拮抗劑、環(huán)孢素、奧瑪珠單抗、免疫治療等多種方案治療，可有效控制病情，提高了臨床緩解率。但對少數(shù)患者治療效果仍欠理想，仍需進一步改進。新型藥物臨床資料仍不完善，需進一步觀察及研究。

[1]Cheung LY, Lynde CW. Chronic spontaneous urticaria(CSU): Canadian dermatologists’ perspective[J/OL]. [2016- 02- 01].http://cms.sagepub.com/content/early/2016/01/29/1203475416631521.long.

[2]Zuberbier T, Aberer W, Asero R, et al. The EAACI/GA(2)LEN/EDF/WAO guideline for the definition, classification, diagnosis, and management of urticaria: the 2013 revision and update[J]. Allergy, 2014, 69：868- 887.

[3]中華醫(yī)學(xué)會皮膚性病學(xué)分會免疫學(xué)組. 中國蕁麻疹診療指南(2014版)[J]. 中華皮膚科雜志,2014,47：514- 516.

[4]Termeer C, Staubach P, Kurzen H, et al. Chronic spontaneous urticaria-a management pathway for patients with chronic spontaneous urticariap[J]. J Dtsch Dermatol Ges, 2015,13:419- 428.

[5]Vestergaard V, Deleuran M. Chronic spontaneous urticaria: latest developments in aetiology, diagnosis and therapy[J]. Ther Adv Chronic Dis, 2015, 6:304- 313.

[6]王鑫,李鄰峰. 阿伐斯汀和氯雷他定治療慢性蕁麻疹的療效比較[J]. 國際皮膚性病學(xué)雜志,2015,41: 351- 353.

[7]M?sges R, Lee DL, Abong J, et al. Role of bilastine in the management of allergic rhinitis and urticaria: an Asia-Pacific consensus statement[J]. Asia Pac Allergy,2016,6: 56- 66.

[8]馬欣欣,馬鵬程. 比拉斯汀在蕁麻疹治療中的應(yīng)用[J]. 國際皮膚性病學(xué)雜志,2014,40: 359- 362.

[9]Farré M, Pérez-Maá C, Papaseit E, et al. Bilastine vs. hydroxyzine: occupation of brain histamine H1-receptors evaluated by positron emission tomography in healthy volunteers[J]. Br J Clin Pharmacol,2014,78: 970- 980.

[10] Chainani E, Godse K, Aqaiwal S, et al. Knowledge and attitude of medical resident doctors toward antihistamines[J]. Indian J Dermatol, 2015, 60: 635.

[11] Staevska M, Gugutkova M, Lazarova C, et al. Night-time sedating H1-antihistamine increases daytime somnolence but not treatment efficacy in chronic spontaneous urticaria: a randomized controlled trial[J]. Br J Dermatol, 2014,171:148- 154.

[12] 李朝陽, 孫仁山. 第四次國際蕁麻疹共識會要點及加倍抗組胺藥物的應(yīng)用[J].中國皮膚性病學(xué)雜志, 2014, 28：746- 747.

[13] Kosnik M, Subic T. Add-on montelukast in antihistamine-resistant chronic idiopathic urticaria[J]. Respir Med,2011,105: S84-S88.

[14] De Silva NL, Damayanthi H, Rajapakse A, et al. Leukotriene receptor antagonists for chronic urticaria: a systematic review[J]. Allergy Asthma Clin Immunol, 2014,10: 24.

[15] 章偉, 徐曉云, 王娜, 等.孟魯司特聯(lián)合西替利嗪治療難治性慢性蕁麻疹的療效觀察[J].臨床皮膚科雜志,2013,42: 317- 318.

[16] 溫志華,姚煦. 白三烯受體拮抗劑孟魯司特在皮膚科的應(yīng)用[J]. 國際皮膚性病學(xué)雜志,2012,38：150- 152.

[17] Amor KT, Ryan C, Menter A. The use of cyclosporine in dermatology: Part Ⅰ[J].J Am Acad Dermatol, 2010,63: 925- 946.

[18] Grattan CE, O’Donnell BF, Francis DM,et al. Randomized double-blind study of cyclosporin in chronic ‘idiopathic’ urticarial[J]. Br J Dermatol, 2000, 143: 365- 372.

[19] Maurer M, Altrichter S, Bieber T, et al. Efficacy and safety of omalizumab in patients with chronic urticaria who exhibit IgE against thyroperoxidase[J]. J Allergy Clin Immunol,2011,128:202- 209.e5.

[20] Saini S, Rosen KE, Hsieh HJ, et al. A randomized, placebo controlled, dose-ranging study of single-dose omalizumab in patients with H1-antihistamine-refractory chronic idiopathic urticaria[J]. J Allergy Clin Immunol, 2011, 128: 567- 573.

[21] Kaplan A, Ledford D, Ashby M, et al. Omalizumab in patients with symptomatic chronic idiopathic/spontaneous urticaria despite standard combination therapy[J]. J Allergy Clin Immunol, 2013, 132:101- 109.

[22] Saini SS, Bindslev-Jensen C, Maurer M, et al. Efficacy and safety of omalizumab in patients with chronic idiopathic/spontaneous urticaria who remain symptomatic on H1 antihistamines: a randomized, placebo-controlled study[J]. J Invest Dermatol,2015,135: 925.

[23] 李曉輝, 李其林. 奧馬珠單抗治療過敏性疾病[J]. 國際皮膚性病學(xué)雜志,2009,35:292- 294.

[24] Vieira Dos Santos R, Locks Bidese B, Rabello de Souza J, et al. Effects of omalizumab in a patient with three types of chronic urticaria[J]. Br J Dermatol, 2014, 170: 469- 471.

[25] 何曉蕾,雷鐵池,劉小明,等.自體血清皮膚試驗對診斷慢性蕁麻疹的臨床意義[J].中華皮膚科雜志,2012,1：263.

[26] Kocatürk E, AktaS, TüZ, et al. Autologous whole blood and autologous serum injections are equally effective as placebo injections in reducing disease activity in patients with chronic spontaneous urticaria: a placebo controlled, randomized, single-blind study[J]. J Dermatolog Treat,2012,23: 465- 471.

[27] You HS, Cho HH, Kim WJ, et al. Autologous whole blood injection for the treatment of antihistamine-resistant chronic spontaneous urticaria[J]. Ann Dermatol,2015,27: 784- 786.