王　穎，蘇　娟

(青海大學(xué) 附屬醫(yī)院血液風(fēng)濕科，西寧 810001)

ChinJAllergyClinImmunol，2016，10(4)：390- 396

白細(xì)胞介素31(interleukin- 31，IL- 31)是2004年新發(fā)現(xiàn)的gp130/IL- 6家族成員。隨著對(duì)其研究不斷深入，國(guó)內(nèi)外學(xué)者發(fā)現(xiàn)IL- 31在多種疾病中起重要作用。其在自身免疫病及變態(tài)反應(yīng)性疾病中的作用近年來(lái)也受到廣泛關(guān)注。本文將對(duì)IL- 31生物學(xué)特性及IL- 31在自身免疫及變態(tài)反應(yīng)性疾病中的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

IL- 31及其受體結(jié)構(gòu)與生物學(xué)功能

IL- 31及其受體結(jié)構(gòu)

IL- 31屬于gp130/IL- 6家族成員，其編碼基因位于人體12q24.31上。人IL- 31 cDNA編碼由164個(gè)氨基酸組成的前體肽鏈。成熟的IL- 31分子由141個(gè)氨基酸組成，其空間結(jié)構(gòu)為一個(gè)由4個(gè)α螺旋構(gòu)成的螺旋束。

IL- 31在正常生理情況下表達(dá)水平較低，主要由活化的CD4+Th2細(xì)胞、肥大細(xì)胞、單核/巨噬細(xì)胞及樹(shù)突狀細(xì)胞產(chǎn)生[1- 2]。IL- 31功能受體是由IL- 31受體α(interleukin- 31 receptor α，IL- 31RA)和人制瘤素M受體(oncostatin M receptor，OSMR)組成的異源二聚體復(fù)合物。IL- 31受體又可分為膜型及可溶性受體，膜型受體主要分布在活化的單核細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、髓系祖細(xì)胞、表皮角質(zhì)細(xì)胞、嗜酸粒細(xì)胞、上皮細(xì)胞和淋巴細(xì)胞中，并在皮膚及支氣管組織中表達(dá)水平較高。

目前對(duì)于IL- 31 受體之間關(guān)系的報(bào)道較少，有待深入研究。Chattopadhyay等[3]研究發(fā)現(xiàn)，多次給小鼠皮內(nèi)注射IL- 31可使其背根神經(jīng)節(jié)胞體表達(dá)IL- 31RA和OSMR增加。由此推測(cè)，IL- 31可能促進(jìn)其兩種功能受體共同表達(dá)，兩種功能受體間可能存在協(xié)同作用。此外，有研究證實(shí)，OSMR可以結(jié)合IL- 31，發(fā)揮中和IL- 31的作用，可見(jiàn)其膜型受體與可溶性受體間可能存在拮抗關(guān)系[4]。

IL- 31生物學(xué)功能

IL- 31與其受體IL- 31RA、OSMR胞外區(qū)結(jié)合位點(diǎn)結(jié)合后，受體胞內(nèi)區(qū)募集并活化JAK1/2激酶。其中，經(jīng)IL- 31RA激活的JAK激酶以磷酸化方式激活STAT1/3/5信號(hào)通路，而經(jīng)OSMR激活的JAK激酶可激活PI3k/AKT信號(hào)通路及MAPK信號(hào)通路超家族中的ERK、P38和JNK信號(hào)通路，促使靶基因轉(zhuǎn)錄(圖1)，發(fā)揮多種生物學(xué)功能。

調(diào)節(jié)造血：Broxmeyer等[5]研究發(fā)現(xiàn)，與野生型小鼠相比，IL- 31R-/-小鼠骨髓及脾臟中較不成熟的造血祖細(xì)胞(hematopoietic progenitor cells，HPC)數(shù)量明顯減少、循環(huán)狀態(tài)減弱，且體外實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)IL- 31雖不能促進(jìn)HPC增殖，但可明顯延長(zhǎng)其存活時(shí)間。由此推斷，IL- 31可能通過(guò)延長(zhǎng)HPC存活時(shí)間以增加HPC數(shù)量，進(jìn)一步發(fā)揮造血調(diào)控作用。

調(diào)節(jié)細(xì)胞增殖與遷移：IL- 31可調(diào)節(jié)正常細(xì)胞增殖。Chattopadhyay等[6]研究發(fā)現(xiàn)，IL- 31通過(guò)激活STAT3信號(hào)通路抑制肺上皮細(xì)胞增殖。而Feld等[7]發(fā)現(xiàn)，IL- 31可以促進(jìn)感覺(jué)神經(jīng)增殖。此外，IL- 31亦可調(diào)節(jié)腫瘤細(xì)胞增殖與遷移。Ferretti等[8]研究發(fā)現(xiàn)，IL- 31可通過(guò)激活STAT1/3、ERK1/2及AKT信號(hào)通路促進(jìn)濾泡性淋巴瘤增殖。IL- 31亦可通過(guò)活化上述信號(hào)通路促進(jìn)結(jié)腸癌腸上皮細(xì)胞遷移，并在結(jié)腸癌腸上皮細(xì)胞細(xì)胞濃度低時(shí)抑制腸上皮細(xì)胞增殖，在其濃度高時(shí)喪失抑制活性，甚至促進(jìn)結(jié)腸癌腸上皮細(xì)胞增殖[9]。可見(jiàn)IL- 31調(diào)節(jié)細(xì)胞增殖作用受細(xì)胞類(lèi)型、細(xì)胞濃度等因素影響。

調(diào)節(jié)炎性因子：(1)趨化因子：Dillon等[10]研究發(fā)現(xiàn)，人角化細(xì)胞在IL- 31刺激下可誘導(dǎo)編碼CXC趨化因子配體1(CXCL1)、趨化因子(CCL)17、CCL19、CCL22、CCL23、CCL4及CCL1等趨化因子的基因表達(dá)。而后者在胃癌、乳腺癌等惡性腫瘤生長(zhǎng)、增殖、轉(zhuǎn)移、侵襲與血管新生等方面發(fā)揮重要作用。IL- 31可能通過(guò)誘導(dǎo)上述多種趨化因子表達(dá)影響腫瘤疾病進(jìn)程。(2)基質(zhì)金屬蛋白酶：Andoh等[11]發(fā)現(xiàn)IL- 31可與Th17細(xì)胞協(xié)同促進(jìn)基質(zhì)金屬蛋白酶(matrix metalloproteinases，MMP)- 1、MMP- 3等表達(dá)。

圖1IL- 31信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路示意圖

Fig1Signal transduction pathways of IL- 31

IL- 31可能通過(guò)促進(jìn)MMP- 1、3表達(dá)在類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎及骨關(guān)節(jié)炎骨破壞、腫瘤侵襲性轉(zhuǎn)移等方面發(fā)揮作用。(3)白細(xì)胞介素與腫瘤壞死因子：黃海良等[12]研究發(fā)現(xiàn),轉(zhuǎn)染至HaCaT細(xì)胞的外源性人IL- 31可以促進(jìn)IL- 6、TNF- α的表達(dá)。此外，IL- 31可抑制嗜酸粒細(xì)胞凋亡，活化并誘導(dǎo)該細(xì)胞釋放促炎因子IL- 6等[13]，以促進(jìn)Th2型免疫反應(yīng)。IL- 31可通過(guò)促進(jìn)上述促炎因子分泌參與炎性腸病(inflammatory bowel disease，IBD)、特應(yīng)性皮炎等多種炎性疾病。

參與免疫反應(yīng)：(1)對(duì)單核細(xì)胞的作用：干擾素-γ、脂多糖可激活抗原提呈細(xì)胞中的單核細(xì)胞，并能刺激單核細(xì)胞表面表達(dá)IL- 31RA及OSMR受體[10]。由此推測(cè)，IL- 31可能在調(diào)控單核細(xì)胞參與抗原提呈中發(fā)揮作用。(2)對(duì)Th2型免疫反應(yīng)的作用：IL- 31在以Th2型免疫反應(yīng)起主導(dǎo)作用的疾病中發(fā)揮重要作用。IL- 31在支氣管哮喘、過(guò)敏性鼻炎、銀屑病等Th2型免疫反應(yīng)為主的疾病中表達(dá)水平均升高，且與疾病嚴(yán)重程度相關(guān)[14- 17]。由此推測(cè)，IL- 31可能在Th2型免疫反應(yīng)起主導(dǎo)作用的疾病中起促炎作用。但Perrigoue等[18]對(duì)以Th2型免疫反應(yīng)為主的曼氏血吸蟲(chóng)病動(dòng)物模型研究發(fā)現(xiàn)，與野生型小鼠相比，IL- 31Rα-/-小鼠在曼氏血吸蟲(chóng)感染后淋巴組織中Th2型細(xì)胞因子IL- 4、IL- 5及IL- 11表達(dá)水平升高，其肺部由Th2型免疫介導(dǎo)的肉芽腫病灶周?chē)仔约?xì)胞浸潤(rùn)明顯增多。據(jù)此推測(cè)，IL- 31可能通過(guò)較復(fù)雜細(xì)胞因子網(wǎng)絡(luò)體系及信號(hào)通路在Th1/Th2細(xì)胞免疫失衡相關(guān)疾病中發(fā)揮作用。

此外，IL- 31還參與肺纖維化進(jìn)程[19]，在肺間質(zhì)纖維化各階段均表達(dá)，尤其是中后期。這可能為肺間質(zhì)纖維化治療提供新靶點(diǎn)，但其具體機(jī)制尚未闡明。IL- 31作為一種新發(fā)現(xiàn)的細(xì)胞因子，其更多的功能及作用仍有待進(jìn)一步研究。

IL- 31與變態(tài)反應(yīng)性疾病

IL- 31與支氣管哮喘

支氣管哮喘是一種由多種細(xì)胞及其組分參與的慢性炎性疾病。該病免疫學(xué)機(jī)制涉及Th1/Th2細(xì)胞亞群失衡，其中Th2型細(xì)胞數(shù)量增多及功能相對(duì)亢進(jìn)。IL- 31在哮喘患者血清中表達(dá)水平升高，且其受體IL- 31RA、OSMR在該病肺組織中表達(dá)水平亦升高[14]，進(jìn)而促進(jìn)該病Th2型炎性反應(yīng)。此外，IL- 31可誘導(dǎo)肺泡上皮細(xì)胞表達(dá)CCL5、CCL6、CCL11等哮喘相關(guān)趨化因子[20]，進(jìn)而促進(jìn)中性粒細(xì)胞、嗜酸粒細(xì)胞釋放炎性介質(zhì)，引起氣道痙攣?？梢?jiàn)，IL- 31與該病嚴(yán)重程度相關(guān)，可作為哮喘疾病活動(dòng)及病情評(píng)價(jià)指標(biāo)，亦有望成為哮喘治療新靶點(diǎn)。

IL- 31與特應(yīng)性皮炎

特應(yīng)性皮炎是一種以急性加重與緩解為特征伴有皮膚瘙癢的慢性炎性皮膚病。該病瘙癢癥狀主要由組胺、神經(jīng)肽、蛋白酶、激酶及引起瘙癢的細(xì)胞因子等參與。其中IL- 31作為引起瘙癢癥狀的細(xì)胞因子之一，在特應(yīng)性皮炎患者血清中表達(dá)升高，且與瘙癢程度相關(guān)[21]。特應(yīng)性皮炎患者還存在IL- 31單核苷酸多態(tài)性，其中AAA基因型與IL- 31的水平呈正相關(guān)且與疾病嚴(yán)重程度相關(guān)[22]。Kasutani等[23]通過(guò)對(duì)IL- 31誘導(dǎo)的特應(yīng)性皮炎動(dòng)物模型研究發(fā)現(xiàn)，IL- 31受體抗體能有效改善特應(yīng)性皮炎動(dòng)物模型的耳部腫脹及皮損程度，且IL- 31誘導(dǎo)的瘙癢癥狀不能為目前臨床上治療特應(yīng)性皮炎的藥物所緩解，可見(jiàn)IL- 31在特應(yīng)性皮炎疾病進(jìn)程中起重要作用。此外，IL- 31還可通過(guò)與嗜酸粒細(xì)胞表面受體結(jié)合發(fā)揮抑制嗜酸粒細(xì)胞凋亡，活化并誘導(dǎo)其釋放促炎因子[13]，進(jìn)而參與特應(yīng)性皮炎進(jìn)程。由此推測(cè)，通過(guò)拮抗IL- 31可為臨床治療提供幫助。

IL- 31與變應(yīng)性接觸性皮炎

變應(yīng)性接觸性皮炎(allergic contact dermatitis，ACD)是機(jī)體接觸某些變應(yīng)原引起的一種變態(tài)反應(yīng)性疾病。IL- 4、IL- 13、IL- 31等細(xì)胞因子在該病發(fā)病中發(fā)揮重要作用，且IL- 31表達(dá)水平與前兩者相關(guān)，且與該病瘙癢癥狀相關(guān)[24- 25]。魏培[26]研究發(fā)現(xiàn)，兔抗人IL- 31多克隆抗體可使皮炎模型小鼠皮膚致炎的炎性細(xì)胞水平及血清中炎性因子水平減低?？梢?jiàn)，通過(guò)檢測(cè)IL- 31水平可反映ACD疾病活動(dòng)及轉(zhuǎn)歸，并為該病治療提供新思路。

IL- 31與過(guò)敏性鼻炎

過(guò)敏性鼻炎(allergic rhinitis，AR)是一種由體外環(huán)境中過(guò)敏原作用于機(jī)體以鼻腔黏膜Th2型免疫反應(yīng)為主的過(guò)敏性疾病。AR患者鼻黏膜組織中IL- 31及IL- 31RA表達(dá)水平升高[27]，且IL- 31可誘導(dǎo)氣道上皮細(xì)胞黏蛋白5AC基因表達(dá)，促黏液分泌，引起鼻部卡他癥狀。Liu等[15]發(fā)現(xiàn)，IL- 31在AR患者血清及鼻腔灌洗液中表達(dá)水平升高并能增強(qiáng)Th2型炎癥進(jìn)程。據(jù)此推測(cè)，IL- 31可作為AR病情評(píng)估指標(biāo)，可通過(guò)抑制IL- 31產(chǎn)生以抑制該病的Th2型炎癥反應(yīng)，從而達(dá)到減輕癥狀、控制疾病活動(dòng)的目標(biāo)。但I(xiàn)L- 31在該病中是否發(fā)揮主導(dǎo)作用有待進(jìn)一步研究。

IL- 31與自身免疫性疾病

IL- 31與IBD

IBD包括潰瘍性結(jié)腸炎、克羅恩病，其病因與發(fā)病機(jī)制尚未完全闡明，主要涉及免疫、遺傳、內(nèi)分泌及環(huán)境等方面。其中，機(jī)體免疫機(jī)制異常，尤其腸黏膜免疫系統(tǒng)功能異常，在該病發(fā)病中起重要作用。IL- 31在IBD患者腸黏膜中表達(dá)水平升高，且能與Th17細(xì)胞生成的IL- 17A協(xié)同促使參與IBD發(fā)病的促炎因子IL- 6、MMP- 1、MMP- 3及趨化因子CXCL8、CXCL1等表達(dá)[11]。此外，IL- 31還可促進(jìn)TNF-α表達(dá)[12]，而后者在IBD發(fā)病中起重要作用[28]，且TNF-α拮抗劑已用于臨床治療IBD，雖取得了一定療效，但仍有部分患者病情未能控制?；贗L- 31在該病中的作用，可為IBD靶向治療提供更廣闊的思路。

IL- 31與銀屑病

銀屑病是一種免疫紊亂性疾病，其發(fā)病機(jī)制目前仍未明確。Th17細(xì)胞在銀屑病發(fā)病中發(fā)揮重要作用，且通過(guò)抑制該細(xì)胞產(chǎn)生可明顯減輕銀屑病病情[29]。研究發(fā)現(xiàn)，銀屑病患者血清中IL- 31水平升高，進(jìn)展期表達(dá)水平高于穩(wěn)定期，治療后血清中IL- 31水平較治療前減低，且IL- 31水平與皮損嚴(yán)重程度呈正相關(guān)[16- 17]。這提示IL- 31參與銀屑病炎癥過(guò)程，可通過(guò)檢測(cè)血清中IL- 31水平評(píng)估病情。Bilsborough等[30]研究發(fā)現(xiàn)，中期控制IL- 31水平可誘導(dǎo)小鼠CD4+T細(xì)胞分化為T(mén)h17細(xì)胞。據(jù)此推測(cè)，IL- 31可能通過(guò)促進(jìn)Th17細(xì)胞分化參與疾病進(jìn)程。IL- 31可能為銀屑病靶向治療提供新方向，但對(duì)于IL- 31如何參與銀屑病發(fā)病仍有待于深入研究。

IL- 31與類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎

類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎是一種以對(duì)稱(chēng)性多關(guān)節(jié)炎為主要表現(xiàn)的自身免疫性疾病，其具體發(fā)病機(jī)制尚不清楚。類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者存在多種細(xì)胞因子活化，其中IL- 6、IL- 11、OSMR、白血病抑制因子作為IL- 6家族成員，在類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎炎癥及關(guān)節(jié)破壞中發(fā)揮重要作用。IL- 31可促進(jìn)IL- 6、TNF-α表達(dá)，且通過(guò)控制IL- 31水平可誘導(dǎo)小鼠CD4+T細(xì)胞分化為T(mén)h17細(xì)胞[12,30]。Th17細(xì)胞可促進(jìn)多種促炎因子TNF-α、IL- 6、IL- 8及MMP等表達(dá)[31- 32]，在類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎疾病進(jìn)程及類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎并發(fā)骨破壞中起重要作用。此外，類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者存在較高的骨質(zhì)疏松發(fā)生率[33]。IL- 31基因多態(tài)性與女性類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者血清中提示骨破壞指標(biāo)抗環(huán)瓜氨酸肽抗體(anti-cyclic citrullinated peptide antibodies, anti-CCP)產(chǎn)生有關(guān)[34]，且IL- 31在絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松患者血清中表達(dá)水平顯著高于同齡無(wú)骨質(zhì)疏松者[35]。據(jù)此推測(cè)IL- 31可能通過(guò)調(diào)控上述炎性因子水平或調(diào)節(jié)骨代謝參與類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎疾病進(jìn)程。但對(duì)于IL- 31在類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者中表達(dá)如何及其在類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎疾病進(jìn)程中發(fā)揮怎樣的作用，目前國(guó)內(nèi)外尚無(wú)相關(guān)研究及報(bào)道，有待進(jìn)一步探究。

IL- 31與系統(tǒng)性紅斑狼瘡

系統(tǒng)性紅斑狼瘡是一種系統(tǒng)性自身免疫性疾病。系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者T細(xì)胞中磷酸化STAT3及總STAT3水平升高，且通過(guò)抑制STAT信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)可減少系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者T細(xì)胞遷移[36]。作為JAK/STAT信號(hào)通路激活因子IL- 31，其在系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者中存在IL- 31基因rs7977932 C/G多態(tài)性且在系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者血清中表達(dá)升高[37]。通過(guò)抑制IL- 31可能為系統(tǒng)性紅斑狼瘡治療提供新方向。但對(duì)于IL- 31在該疾病中發(fā)揮如何作用，目前國(guó)內(nèi)外尚未相關(guān)研究及報(bào)道。針對(duì)IL- 31的靶向治療也有待進(jìn)一步探討。

IL- 31與貝赫切特病

貝赫切特病(Behcet’s disease，BD)是一種以血管炎為特征的自身免疫性疾病，其主要表現(xiàn)為復(fù)發(fā)性口腔及生殖器潰瘍、復(fù)發(fā)性眼葡萄膜炎、結(jié)節(jié)紅斑等。Takeuchi等[38]研究發(fā)現(xiàn)，BD患者外周血單核細(xì)胞在光感受器間維生素A類(lèi)結(jié)合蛋白(interphotoreceptor retinoid binding protein，IRBP)刺激下分泌IL- 31較健康組增多，應(yīng)用英夫利昔單抗治療后無(wú)復(fù)發(fā)性葡萄膜炎BD患者外周血單核細(xì)胞在IRBP刺激下產(chǎn)生IL- 31較治療前減少，而伴有復(fù)發(fā)性葡萄膜炎BD患者外周血單核細(xì)胞受IRBP刺激產(chǎn)生的IL- 31于治療前后變化不大。IL- 31可能通過(guò)錯(cuò)綜復(fù)雜的細(xì)胞因子網(wǎng)絡(luò)體系參與該病進(jìn)程，但具體機(jī)制尚不明確。

IL- 31與川崎病

川崎病是一種以系統(tǒng)性血管炎為特征的自身免疫性疾病。其嚴(yán)重的并發(fā)癥為心血管系統(tǒng)損害，可形成冠狀動(dòng)脈擴(kuò)張、冠狀動(dòng)脈瘤。Tseng等[39]研究發(fā)現(xiàn)，川崎病活動(dòng)期患者血清中IL- 31水平減低，病情控制后IL- 31水平明顯升高，且川崎病并發(fā)冠狀動(dòng)脈病變患者與未并發(fā)冠狀動(dòng)脈病變患者相比，其血清中IL- 31水平較高。據(jù)此推測(cè)，IL- 31可作為預(yù)測(cè)該病合并冠狀動(dòng)脈病變形成的監(jiān)測(cè)指標(biāo)，為疾病預(yù)后評(píng)估提供一定依據(jù)。

IL- 31與肥大細(xì)胞增多癥

肥大細(xì)胞增多癥患者IL- 31 IVS2+12AA基因型及IVS2+12A等位基因頻率明顯增高，且與該病疾病發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)[40]。此外，Hartmann等[41]研究發(fā)現(xiàn)，肥大細(xì)胞增多癥患者皮膚及骨髓中肥大細(xì)胞可以分泌IL- 31，其血清中IL- 31水平升高，且IL- 31水平與該病嚴(yán)重程度、骨髓中肥大細(xì)胞浸潤(rùn)程度、該病診斷與病情監(jiān)測(cè)的重要指標(biāo)類(lèi)胰蛋白酶水平呈正相關(guān)。由此推測(cè)，IL- 31在該病中發(fā)揮重要作用，IL- 31可成為該病病情評(píng)估指標(biāo)，并有望為該病治療提供新方向，但具體機(jī)制仍待進(jìn)一步研究。

結(jié)　　語(yǔ)

IL- 31作為IL- 6家族成員，其作用涉及細(xì)胞增殖、造血、炎癥及免疫反應(yīng)等諸多方面，還可參與多種自身免疫病及變態(tài)反應(yīng)性疾病病理過(guò)程。因此，進(jìn)一步深入研究IL- 31功能及作用可為多種自身免疫病、變態(tài)反應(yīng)性疾病的發(fā)病機(jī)制研究及治療提供幫助。目前國(guó)外一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照研究發(fā)現(xiàn)[42]，人源性IL- 31RA單克隆抗體CIM331可以明顯改善特應(yīng)性皮炎患者瘙癢癥狀，且嚴(yán)重藥物不良反應(yīng)事件少。這為特應(yīng)性皮炎針對(duì)IL- 31的靶向治療提供了可能。但目前對(duì)于IL- 31在上述疾病具體發(fā)病機(jī)制中的作用仍存在許多尚未闡明的問(wèn)題，如其潛在激活免疫系統(tǒng)致疾病加重，抑或顯著抑制免疫系統(tǒng)引起機(jī)體免疫力低下等風(fēng)險(xiǎn)。故針對(duì)IL- 31的靶向治療仍需進(jìn)一步探究。

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