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上海市嘉定區(qū)中醫(yī)醫(yī)院(上海 201800)

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·文獻綜述·

Th17細胞及其相關因子在銀屑病中西醫(yī)治療中的研究現狀*

王英杰劉杰羅瑞靜武宗琴彭勇李淑柴維漢△審 校李斌▲

上海市嘉定區(qū)中醫(yī)醫(yī)院(上海 201800)

摘要目的：回顧分析近4年Th17細胞及其相關因子在銀屑病中、西醫(yī)治療方面的研究進展。方法：檢索2012年～2015年期間公開發(fā)表的涉及銀屑病治療及Th17細胞及其相關因子的文獻報道，經人工篩選后從西醫(yī)治療、中醫(yī)治療 及物理治療三方面進行分析，掌握目前的研究動態(tài)。結論：不同文獻報道的結論基本一致，所采用的治療方法臨床療效確切，并能夠降低Th17細胞、IL-17、IL-22等細胞因子的表達水平，推斷其作用機制與抑制Th17細胞介導的炎癥反應有關；細胞因子的表達水平與銀屑病疾病嚴重程度呈正相關。

主題詞銀屑病/中西醫(yī)結合療法Th17細胞

銀屑病是一種慢性易復發(fā)的自身免疫性疾病[1]，既往的研究認為本病的發(fā)生可能和遺傳、免疫、感染、神經經神等因素有關，其中的免疫因素是目前研究的重點之一。輔助性T細胞17 (T helper cell 17，Th17)是一種新型的CD4+T細胞亞群，目前Th17細胞及其細胞因子在銀屑病中的作用成為研究的熱點。本文從銀屑病的治療角度出發(fā)，對近四年國內關于Th17細胞及其相關因子在銀屑病中、西醫(yī)治療方面的相關研究現狀作一綜述。

1Th17細胞及相關細胞因子與銀屑病Th17 細胞是一種具有其獨立分化和發(fā)育調節(jié)機制的輔助性T淋巴細胞，能夠產生IL-17、IL-21、IL-22 等細胞因子，在介導炎癥反應和自身免疫病、防御胞外菌感染中發(fā)揮作用，其主要生物學效應是促進炎性反應，連接天然免疫和獲得性性免疫。IL-17家族有6個亞型，分別為IL-17A～F，其中以 IL-17A和IL-17F 最常見且活性最強，通常IL-17特指 IL-17A。IL-17可以由CD4+αβT細胞、γδ T細胞、CD8+T細胞等多種細胞產生，而銀屑病中的IL-17主要來源于T淋巴細胞。IL-17與其受體結合后，激活MAP激酶、NF-κB、ERK1/2等多條炎性信號通路，誘導分泌多種促炎因子，并可以刺激局部組織產生趨化因子，進一步與IL-6、TNF-α等促炎因子協同作用，強化其炎性反應[2]。IL-23是銀屑病重要的致炎細胞因子，研究證實 IL-23 /Th17軸在銀屑病的發(fā)病機制中發(fā)揮著重要作用[3]。

2西醫(yī)研究2.1 阿維A( acitretin) 阿維A是第二代人工合成的維A酸類藥物，在臨床中得到較為廣泛的應用，臨床療效確切，既往對該藥物作用機制的研究多集中在表皮細胞的增殖、分化、凋亡等方面，而對CD4+T細胞亞群影響的文獻較少。近期的一項研究應用阿維 A 治療進行期及穩(wěn)定期尋常性銀屑病(PV)，8周治療的有效率分別為82.22% 和77.78%，治療后外周血Th17細胞、血清IL-17，IL-23，IL-22及IL-21的含量均明顯降低，研究者認為阿維A通過調IL-23/Th17免疫通路狀態(tài)，下調IL-17、IL-23、IL-22及IL-21的表達水平達到治療目的。研究還發(fā)現進行期和穩(wěn)定期的銀屑病患者中以上細胞因子的表達水平均顯著高于健康人群，并且與疾病嚴重程度(PASI 評分)呈正相關[4]。

2.2 甲氨蝶呤( methotrexate，MTX) MTX在臨床上常用來治療重癥尋常性銀屑病，1971年美國批準用于治療銀屑病。研究推測MTX的作用機制可能與下調IL-17，IL-23活性與表達水平，抑制Th17細胞、抗原呈遞細胞活性，減少全身性炎癥因子的產生有關，MTX治療前、后患者血清IL-23和IL-17水平明顯下降，此項研究也同樣發(fā)現IL-23和IL-17水平與PASI評分呈正相關[5]。

2.3 白芍總苷( TGP)TGP是中藥白芍的主要提取物質，具有抗炎、保肝、免疫調節(jié)的作用，可多途徑抑制自身免疫反應，調節(jié)異常的免疫功能，是銀屑病治療中的常用藥物。陳慧君等研究發(fā)現[6]白芍總苷可降低 IL-17，TNF-α，IFN-γ的水平，其作用機制與抑制Th1及Th17細胞因子表達相關。另一項研究發(fā)現TGP 能有效降低PV患者血清中IL-17，IL-23水平，推斷其治療作用與抑制Th17細胞介導的炎癥反應有關[7]，兩項研究均發(fā)現上述細胞因子水平與PASI 評分呈正相關。對PV患者皮損區(qū)IL- 17mRNA的表達，白芍總苷同樣具有抑制作用[8]。

3中醫(yī)藥研究3.1中藥單體研究清熱涼血中藥紫草是治療銀屑病的常用中藥之一，紫草素是紫草的主要有效成分。解欣然[9]嘗試從炎癥方面探討紫草素治療銀屑病的可能作用機制。實驗結果表明，紫草素能夠顯著抑制IL-17A誘導的HaCaT細胞增殖及 IL-23的分泌，對細胞內趨化因子CXCL1、CXCL2、CCL20和 DEFB4 也具有明顯的抑制作用，證實紫草素是通過IL-23/Th17細胞軸發(fā)揮治療作用；同時，紫草素能夠通過抑制細胞內趨化因子的產生來抑制T細胞和中性粒細胞的募集，這兩方面可能是紫草素治療銀屑病的作用機制所在。

3.2復方中藥研究3.2.1“血分論治”的研究:陳晉廣[10]從Th17細胞角度研究“血分論治”銀屑病的作用機制，選擇尋常型銀屑病血熱證和血瘀證患者為治療組，健康人為對照組， 分別給予清熱涼血方(生地、丹參、菝葜、大青葉、金銀花、知母、苦參、馬齒莧、土茯苓等組成)、益氣活血方(黃芪、炙甘草、當歸、川芎、桃仁、丹參、莪術、川牛膝、菝葜等組成)治療。結果顯示血熱證、血瘀證患者外周血IL-17、IL-23表達高于正常人群；治療后兩組IL-17、IL-23表達水平均明顯下降。血熱證、血瘀證患者 IL-17、IL-23表達水平存在顯著性差異。研究者認為從“血分論治”尋常型銀屑病能夠調節(jié)血熱證、血瘀證銀屑病患者IL-17、IL-23異常表達。

3.2.2血熱證的研究:涼血活血中藥以趙炳南老先生創(chuàng)制的涼血活血湯為基礎方(由紫草、茜草、板藍根、白茅根、赤芍、羚羊角粉等組成)，具有涼血解毒的功效，臨床治療尋常型銀屑病血熱證療效明確。鑒于IL-23 /IL-17炎癥軸活化在銀屑病發(fā)病以及咪喹莫特誘導的小鼠銀屑病樣皮損形成過程中的關鍵地位，研究者趙京霞[11]進一步觀察了涼血活血中藥對該模型中IL-23 /IL-17炎癥軸活化的干預作用，結果顯示涼血活血中藥可抑制咪喹莫特誘導的銀屑病樣炎癥爆發(fā)的強度及銀屑病樣皮損的形成，作用機制可能與降低IL-17、IL-23蛋白及IL-23mRNA、IL-22mRNA表達水平，并抑制Th17細胞分化轉錄因子孤獨核受體 γt(R0Rγt) mRNA 表達有關。此項研究為涼血活血中藥以及涼血活血中藥所代表的涼血活血解毒法臨床治療銀屑病提供了理論依據。

竹黃顆粒針對銀屑病血熱、肝郁、毒滯、血燥之虛實夾雜的病機，由竹葉石膏湯、黃連解毒湯、逍遙散三個經典方劑化裁而來，研究表明治療后患者IL-17、IL-23和PASI積分均有顯著性下降(P<0.01)，且三者之間呈正相關；研究者認為可以將IL-17、IL-23和PASI積分作為銀屑病嚴重程度和療效評價的指標[12]。

另外一項針對進行期尋常型銀屑病血熱證的研究，采用涼血消銀方加減(水牛角、地黃、牡丹皮、赤芍、丹參、紫草、大青葉、金銀花、白花蛇舌草、土茯苓、白鮮皮等)聯合他扎羅汀凝膠治療，該方案能迅速控制患者的皮損，促使病情穩(wěn)定，可下調促炎癥因子血清IL-6，IL-17 和TNF-α 水平，其機制可能與調節(jié)外周血T細胞亞群的失衡狀態(tài)及下調促炎癥介質有關[13]。

4物理治療研究4.1譜中波紫外線( NB-UVB) NB-UVB是治療銀屑病的一種有效手段，其作用機制與免疫調節(jié)密切相關。NB-UVB有可能通過降低Th17細胞比例，下調其相關細胞因子分泌水平而發(fā)生治療作用。Ekman等[14]發(fā)現銀屑病患者外周血IL-17的水平與銀屑病的嚴重程度相關，UVB治療后IL-17水平明顯下降，趨近于正常對照組的水平。國內學者的研究同樣發(fā)現NB-UVB干預后Th17細胞的數量、IL-17、TGF-β1、IL-22水平均顯著降低[15]。

4.2308nm單頻準分子光308nm單頻準分子光是治療銀屑病的一種新引進的方法，該激光能選擇性的作用于患處，具有較強的靶向性、更高的能量，臨床療效顯著，聯合卡泊三醇外涂軟膏外用，能有效降低血清IL-17、IL-23和TNF-α的水平[16]。

5 小結銀屑病反復發(fā)作，病情纏綿難愈，嚴重影響患者的生活質量，一直是臨床治療中的難題。隨著對T淋巴細胞亞群及輔助性T細胞的深入研究，人們發(fā)現Th17細胞也參與銀屑病的病理過程，彌補了Th1/Th2介導病理機制的不足，目前Th17細胞及細胞因子在銀屑病中的作用成為銀屑病發(fā)病機制研究的熱點，近年來有大量的研究成果產生，為臨床的新藥研發(fā)及臨床療效判斷提供了理論依據。

西醫(yī)治療方面，阿維A、甲氨蝶呤、白芍總苷對尋常性銀屑病均有較好的療效，能夠顯著降低外周血Th17細胞及相關細胞因子的水平，其中阿維A和白芍總苷治療后尋常性銀屑病患者皮損區(qū)IL-17m RN及蛋白表達明顯下降。由此推斷抑制Th17細胞的分化、下調 IL-17，IL-23等細胞因子的活性與表達水平，抑制Th17細胞介導的炎癥反應可能是上述藥物的作用機制之一，但具體的作用機制尚不明確，有待進一步研究。

中醫(yī)治療銀屑病的特點是辨證論治，多針對血熱、血燥、血瘀三個證型展開研究， “辨血為主，從血論治”是目前治療銀屑病的主流。臨床報道大多集中在臨床療效方面，其作用機制的探討力度尚有不足。在Th17細胞的角度研究以涼血、活血、養(yǎng)血、解毒、益氣為治療大法的中藥復方為主，中藥單體僅涉及紫草；證型方面血熱證的研究為主。動物實驗和臨床實驗均證實從“血分論治”尋常型銀屑病的療效確切，IL-17、IL-23等促炎癥因子的表達受到顯著抑制，其作用機制可能與抑制Th17細胞因子的表達，調節(jié)IL-23/Th17/IL-17免疫應答通路，調節(jié)T細胞亞群的失衡狀態(tài)及下調促炎癥介質有關。

經NB-UVB或308nm單頻準分子光干預后，可有效降低Th17細胞的數量、IL-17、TGF-β1、IL-22、TNF-α的水平。二者治療銀屑病的機制可能與下調Th17細胞比例，減少其相關細胞因子分泌水平有關。

此外，所檢索到的多項研究一致發(fā)現銀屑病患者IL-17、IL-22等細胞因子水平的表達均顯著高于健康人群，且與疾病嚴重程度(PASI評分)呈正相關。有研究者提出可以將IL-17、IL-23水平和PASI積分作為評估銀屑病嚴重程度及療效評價的客觀指標。

總之，上述三方面的治療方法在銀屑病治療領域中的應用相對成熟，目前的研究進一步驗證了其臨床療效，并推斷可能通過下調IL-17、IL-22、IL-23等細胞因子的表達，抑制Th17細胞介導的炎癥反應來發(fā)揮作用，但具體的作用機制尚不明確，有待進一步研究。而IL-17、IL-22等細胞因子水平在銀屑病患者中的表達顯著高于健康人群，且與疾病嚴重程度呈正相關，因此可以考慮將這些細胞因子作為銀屑病嚴重程度和療效評價的指標，為臨床篩選有效的治療方案及新藥研發(fā)提供實驗依據。

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(收稿2015-10-11；修回2015-11-23)

【中圖分類號】R758.63

【文獻標識碼】A

doi:10.3969/j.issn.1000-7369.2016.02.050

通訊作者△

*上海市中醫(yī)臨床重點扶持項目(ZY3-JSFC-1-1005)

上海市嘉定區(qū)第一批中醫(yī)重點專科建設項目(ZYZDZK-2)

上海市衛(wèi)生和計劃生育委員會中醫(yī)藥科研基金課題(2014LP044A)

上海市杏林新星培養(yǎng)項目(ZY3-RCPY-2-2062)

▲上海中醫(yī)藥大學附屬岳陽中西醫(yī)結合醫(yī)院(上海 200437)