周宇，彭大為，何立香

(海口市人民醫(yī)院腫瘤科，海南海口570208)

恩度聯(lián)合奈達(dá)鉑腔內(nèi)注射治療肺癌惡性胸腔積液療效觀察

周宇，彭大為，何立香

(海口市人民醫(yī)院腫瘤科，海南海口570208)

目的觀察恩度聯(lián)合奈達(dá)鉑腔內(nèi)注射治療肺癌惡性胸腔積液的療效和毒副反應(yīng)。方法將?？谑腥嗣襻t(yī)院腫瘤化療科2010年1月至2014年12月收治的72例肺癌惡性胸腔積液患者，采用隨機(jī)數(shù)表法分為A、B、C三組，各24例，A組腔內(nèi)注入單藥恩度(30 mg)、B組注入單藥奈達(dá)鉑(60 mg)、C組注入奈達(dá)鉑(60 mg)和恩度(30 mg)，每周1次，連用3周后評(píng)價(jià)療效、生活質(zhì)量及毒副反應(yīng)。按照WHO標(biāo)準(zhǔn)評(píng)價(jià)近期療效，參照KPS評(píng)分變化評(píng)價(jià)生活質(zhì)量，按照NCICTC3.0版標(biāo)準(zhǔn)評(píng)價(jià)毒性反應(yīng)。結(jié)果三組患者的治療總有效率分別為45.83%(11/24)、41.67%(10/24)和70.83%(17/24)，生活質(zhì)量改善率分別為54.17%(13/24)、45.83%(11/24)和75.0%(18/24)，A組和B組患者的治療總有效率及生活質(zhì)量改善率均低于C組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)，但A組和B組比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)；三組患者的毒副反應(yīng)輕微，主要表現(xiàn)為白細(xì)胞減少、惡心、嘔吐、發(fā)熱等，均未觀察到Ⅲ～Ⅳ度毒副反應(yīng)，經(jīng)比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。結(jié)論恩度聯(lián)合奈達(dá)鉑治療肺癌惡性胸腔積液安全有效。

恩度；奈達(dá)鉑；惡性胸腔積液；胸腔內(nèi)灌注；療效

惡性胸腔積液(malignant pleural effusion，MPE)又稱癌性胸腔積液、惡性胸水，是晚期肺癌最常見(jiàn)且難以控制的并發(fā)癥。胸腔積液產(chǎn)生較多、較快時(shí)可出現(xiàn)胸悶、咳嗽、呼吸困難使患者的生活質(zhì)量嚴(yán)重下降，生存期僅為幾個(gè)月，如不及時(shí)處理其病死率為29%～50%，中位生存時(shí)間僅為3.3個(gè)月[1]，因而減少胸水是改善晚期肺癌患者生活質(zhì)量的主要措施。MPE的治療方法較多，包括腔內(nèi)置管引流、胸腔內(nèi)化療、熱療、免疫治療及靜脈分流術(shù)等，但總體療效提高仍不太明顯。為了尋找更好的治療方法，我院腫瘤科近年來(lái)采用恩度聯(lián)合奈達(dá)鉑腔內(nèi)注射的方法對(duì)肺癌惡性胸腔積液患者進(jìn)行治療，取得較好的臨床治療效果，現(xiàn)報(bào)道如下：

1 資料與方法

1.1 一般情況選取2010年1月至2014年12月我院腫瘤科收治的72例肺癌惡性胸腔積液患者，其中男性46例，女性26例；年齡36～72歲，平均(58.2±5.6)歲；腺癌39例，鱗癌30例，小細(xì)胞癌3例。納入標(biāo)準(zhǔn)：均為組織病理學(xué)或細(xì)胞學(xué)檢查確診；胸部CT或B超檢查提示存在中、大量胸水，近一個(gè)月胸腔內(nèi)未注射藥物；血常規(guī)、電解質(zhì)、肝腎功能、凝血功能、心臟功能檢查結(jié)果基本正常，無(wú)重要器官功能障礙，KPS評(píng)分(生活質(zhì)量評(píng)分)≥60分，預(yù)計(jì)生存期限≥3個(gè)月；獲得患者及其家屬的知情同意，并簽署知情同意書(shū)。排除標(biāo)準(zhǔn)：嚴(yán)重肝腎、心臟功能損害者；有活動(dòng)性感染者；懷孕或哺乳期婦女；精神障礙者；合并其他惡性腫瘤者。按隨機(jī)數(shù)表法將患者隨機(jī)分為A組(奈達(dá)鉑組)、B組(恩度組)和C組(聯(lián)用組)，每組各24例。三組患者的一般情況比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)，具有可比性。

1.2 治療方法A組患者胸腔內(nèi)注入恩度(重組人血管內(nèi)皮抑制素注射液，生產(chǎn)企業(yè)為山東先聲藥業(yè))30 mg，B組注入奈達(dá)鉑60 mg，C組注入恩度30 mg+奈達(dá)鉑60 mg；注入后囑患者在床上變動(dòng)體位，以利于藥物與胸膜充分接觸。每周1次，共3次。所有患者在治療前都行胸腔穿刺術(shù)，并留置導(dǎo)管接引流袋作持續(xù)引流，盡可能排凈胸水，記錄引流量。

1.3 觀察指標(biāo)治療期間每周進(jìn)行1次胸腔積液量變化的評(píng)估，主要采用彩超檢查胸水的方法；治療期間，必須詳實(shí)記錄三組患者治療前后的血常規(guī)、肝功能、電解質(zhì)、腎功能、彩超結(jié)果；用藥后患者出現(xiàn)的臨床表現(xiàn)(如惡心、嘔吐、呼吸困難)、體征(氣胸)和生活質(zhì)量(如食欲減退、乏力、失眠等)等情況，以比較三組患者的近期療效、生活質(zhì)量及藥物不良反應(yīng)發(fā)生情況。

1.4 評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)胸水量的變化通過(guò)超聲來(lái)評(píng)估，療效參考RECIST標(biāo)準(zhǔn)中不可評(píng)估病灶療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)：CR(完全緩解)為積液完全消失并維持4周以上；PR (部分緩解)為胸腔積液顯著減少(超過(guò)1/2以上)并維持4周以上；SD(穩(wěn)定)為積液減少不足1/2或增加但不超過(guò)1/4；PD(疾病進(jìn)展)為積液增加超過(guò)1/4以上或死亡。RR(有效)=CR+PR。生活質(zhì)量評(píng)價(jià)：參照Karnofsky (KPS)評(píng)分進(jìn)行[2]，改善：KPS評(píng)分增加≥10分；穩(wěn)定：KPS評(píng)分變化＜10分；降低：KPS評(píng)分下降≥10分。藥物毒性，按照美國(guó)國(guó)家癌癥研究所-常見(jiàn)毒性反應(yīng)標(biāo)準(zhǔn)(NCI-CTC)3.0版的分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)評(píng)價(jià)，分0～Ⅳ級(jí)[3]。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法應(yīng)用SPSS17.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計(jì)數(shù)資料組間比較采用χ2檢驗(yàn)，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 三組患者的治療效果比較A組和B組患者的胸水治療有效率均低于C組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)，見(jiàn)表1。

2.2 三組患者治療前后的生活質(zhì)量比較治療后，C組患者的KPS評(píng)分改善率為75.00%，明顯高于A組和B組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)，見(jiàn)表2。

表1 三組患者的治療效果比較(例)

表2 三組患者治療前后的KPS評(píng)分比較(例)

2.3 不良反應(yīng)三組患者均出現(xiàn)一些毒副反應(yīng)，但都比較輕微，主要表現(xiàn)為白細(xì)胞減少、惡心、嘔吐、發(fā)熱等，A組有6例(25.0%)、B組有4例(16.7%)、C組有7例(29.2%)出現(xiàn)Ⅰ～Ⅱ度的骨髓抑制，經(jīng)升白細(xì)胞等對(duì)癥處理后好轉(zhuǎn)，未影響治療，三組均未出現(xiàn)Ⅲ～Ⅳ度毒副反應(yīng)。三組患者的毒副反應(yīng)比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=0.6787，P=0.7122)。三組患者在置管過(guò)程中均未出現(xiàn)嚴(yán)重并發(fā)癥，如氣胸、血胸或引流胸水肺復(fù)張后出現(xiàn)了肺水腫等情況。

3 討論

惡性胸腔積液是肺癌常見(jiàn)的并發(fā)癥，其產(chǎn)生機(jī)制主要有兩方面：腫瘤阻塞壁層胸膜淋巴管、血管或縱膈淋巴結(jié)，使淋巴液回流受阻；或炎癥及腫瘤直接侵犯毛細(xì)血管導(dǎo)致其通透性增加，促進(jìn)惡性積液的生成[4]。研究表明，惡性腫瘤細(xì)胞可刺激分泌血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子VEGF及EGFR等細(xì)胞因子，誘導(dǎo)腫瘤新生血管的生成，增加毛細(xì)血管通透性，增加毛細(xì)血管網(wǎng)的滲透面積，打破胸水吸收與生成的動(dòng)態(tài)平衡，導(dǎo)致惡性積液的生成[5]。

恩度是我國(guó)自主研發(fā)的重組人血管內(nèi)皮抑素，是一種新型制劑。恩度具有對(duì)抗血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子的作用，后者具有促進(jìn)新生血管形成并使血管通透性增加的作用，恩度還能直接抑制血管內(nèi)皮細(xì)胞增殖、分化、遷移，并誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞凋亡[6]。另有研究表明，恩度之所以能夠促進(jìn)癌細(xì)胞凋亡過(guò)程，削弱了癌細(xì)胞對(duì)局部組織的侵襲能力，發(fā)揮多重的血管生成抑制作用，其可能機(jī)制是因?yàn)樽钄嗔私饘俚鞍酌?、9和13的活性。而奈達(dá)鉑的作用機(jī)制為干擾腫瘤細(xì)胞的DNA合成及復(fù)制，為順鉑的類似物，與順鉑相比具有療效好、毒副反應(yīng)輕微等優(yōu)點(diǎn)，且在治療胸部腫瘤、頭頸部腫瘤及婦科腫瘤等實(shí)體瘤療效更顯著。因此，我們?cè)谂R床中對(duì)晚期肺癌合并有惡性胸水的患者探討性給予了恩度聯(lián)合奈達(dá)鉑腔內(nèi)注射治療，獲得較滿意的治療效果。

本研究中，奈達(dá)鉑聯(lián)合恩度胸腔內(nèi)注射治療惡性胸腔積液比單純應(yīng)用奈達(dá)鉑或單純應(yīng)用恩度獲得更好的臨床療效，聯(lián)合組總有效率為70.83%，單藥恩度組為45.83%，單藥奈達(dá)鉑組為41.67%，與國(guó)內(nèi)報(bào)道結(jié)果相似[7-10]。恩度聯(lián)合奈達(dá)鉑腔內(nèi)注射治療惡性胸腔積液的效果，由于本研究納入的病例數(shù)較少，還不足以說(shuō)明其確診的療效，還有待于大樣本臨床研究進(jìn)一步證實(shí)。盡管本研究在近期療效及改善生活質(zhì)量方面取得較好的結(jié)果，但其具體作用機(jī)制還不是很清楚。本研究提示恩度聯(lián)合奈達(dá)鉑具有一定的協(xié)同作用，其可能的作用機(jī)制有：胸腔內(nèi)注射的奈達(dá)鉑具有直接殺滅腫瘤細(xì)胞的作用；恩度直接抗血管生成的作用是通過(guò)特異性抑制腫瘤組織新生血管的內(nèi)皮細(xì)胞的遷移來(lái)實(shí)現(xiàn)；恩度還具有間接使腫瘤細(xì)胞休眠或凋亡，通過(guò)調(diào)節(jié)癌細(xì)胞表面的VEGF的表達(dá)，抑制蛋白水解酶的活性，從而多途徑發(fā)揮抗血管生成的作用。兩者合用均能有效刺激壁層胸膜和臟層胸膜的牢固粘連導(dǎo)致胸膜腔閉塞，從而減少胸水的生成。

本研究的毒副反應(yīng)主要表現(xiàn)為白細(xì)胞減少、惡心、嘔吐及發(fā)熱，均為Ⅰ～Ⅱ度，均未出現(xiàn)Ⅲ～Ⅳ度毒副反應(yīng)，這與其他相關(guān)研究結(jié)果相類似[11-12]，三組患者在毒副反應(yīng)方面的比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P＞0.05)，表明恩度聯(lián)合奈達(dá)鉑應(yīng)用具有良好的耐受性和安全性。

綜上所述，恩度聯(lián)合奈達(dá)鉑腔內(nèi)注射治療肺癌惡性胸腔積液獲得了較好的近期療效，且毒副反應(yīng)輕微，有效緩解臨床癥狀、改善患者的生活質(zhì)量。為惡性胸水的治療提供了一個(gè)新的方法，值得臨床推廣應(yīng)用。

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R734.2

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1003—6350（2016）21—3550—02

2016-02-17)

周宇。E-mail：zy52088@163.com

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