衛(wèi)亞麗，趙玉英，丁超，于敏

(中國人民解放軍白求恩國際和平醫(yī)院心內(nèi)科，河北石家莊050082)

替格瑞洛與氯吡格雷治療急性STEMI合并糖尿病患者療效觀察

衛(wèi)亞麗，趙玉英，丁超，于敏

(中國人民解放軍白求恩國際和平醫(yī)院心內(nèi)科，河北石家莊050082)

目的比較替格瑞洛與氯吡格雷治療急性ST段抬高型心肌梗死(STEMI)合并糖尿病患者的臨床療效。方法采用回顧性分析的方法，選擇我院2013年1月至2014年2月期間收治的行急診經(jīng)皮冠狀動脈介入(PCI)且接受替格瑞洛聯(lián)合阿司匹林治療的157例急性STEMI合并糖尿病患者作為觀察組；選擇我院2012年1月至2013年1月期間收治的行急診PCI術(shù)后接受氯吡格雷聯(lián)合阿司匹林治療的150例急性STEMI合并糖尿病患者作為對照組，比較兩組患者治療前后的血小板相關(guān)指標、主要不良心血管事件、心絞痛、再發(fā)心梗的累積發(fā)生率，以及治療后不同時間段內(nèi)主要安全重點事件的累積發(fā)生率。結(jié)果兩組患者的臨床一般資料比較差異均無統(tǒng)計學意義(P＞0.05)；治療1周后，對照組與觀察組的血小板聚集率分別為(58.23±4.21)%和(55.26±3.91)%，均較治療前明顯下降，且觀察組明顯低于對照組(P＜0.05)；治療1周后，對照組與實驗組患者的血小板計數(shù)分別為(187.63±23.92)×109/L和(220.76±20.82)×109/L，均較治療前明顯上升，且觀察組明顯高于對照組(P＜0.05)；治療1周后，對照組和觀察組患者的主要不良心血管事件發(fā)生率分別為2.7%(4/150)和0(0/157)，觀察組明顯低于對照組(P＜0.05)；治療1周后，對照組和觀察組患者的總體出血累積發(fā)生率分別為0(0/150)和1.9%(3/157)，觀察組明顯高于對照組(P＜0.05)，但致命出血累計發(fā)生率兩組比較差異無統(tǒng)計學意義(P＞0.05)。結(jié)論急性STEMI合并糖尿病患者應(yīng)用替格瑞洛治療較氯吡格雷能夠發(fā)揮更好的抗血小板聚集作用，且能減少術(shù)后不良心血管事件發(fā)生率，降低術(shù)后致命出血累積發(fā)生率，具有較好的治療效果，值得臨床推廣應(yīng)用。

替格瑞洛；氯吡格雷；急性ST段抬高型心肌梗死；糖尿病

急性心肌梗死是指患者冠狀動脈粥樣硬化引發(fā)管腔狹窄、局部血流通過減少，繼而發(fā)生血小板聚集、吸附及血栓的狀況[1]。急性ST段抬高型心肌梗死(ST segment elevation myocardial infarction，STEMI)指冠狀動脈發(fā)生急性閉塞，患者血流中斷，部分心肌嚴重缺血壞死，表現(xiàn)為心電圖ST段抬高[2]。糖尿病是臨床常見慢性代謝性疾病，患者出現(xiàn)代謝紊亂、血小板異常及慢性炎癥反應(yīng)等狀況，往往加速血管動脈硬化發(fā)展[3]。急診經(jīng)皮冠狀動脈介入術(shù)(PCI)能夠幫助迅速恢復前向血流，實現(xiàn)完全性血管重建[4]。STEMI患者經(jīng)PCI術(shù)治療后需長期服用抗血小板藥物。多項指南推薦使用氯吡格雷聯(lián)合阿司匹林雙重抗血小板進行術(shù)后治療，但臨床仍見心血管疾病并發(fā)[5]。替格瑞洛是一種新型抗血小板藥物，具有起效快、不受基因多態(tài)性影響及無需肝臟代謝等多種優(yōu)點。有研究顯示替格瑞洛能明顯降低心血管事件發(fā)生率并不增加主要出血事件發(fā)生率[6]。本文旨在比較替格瑞洛與氯吡格雷治療急性STEMI合并糖尿病患者的臨床療效。

1 資料與方法

1.1 一般資料選取2013年1月至2014年2月期間我院收治的急性STEMI合并糖尿病且行急診PCI術(shù)的157例完成后續(xù)療效跟蹤評價的患者作為觀察組，給予替格瑞洛聯(lián)和阿司匹林治療。其中男性102例，女性55例；年齡48～72歲，平均(55.62±6.83)歲；選取2012年1月至2013年1月我院收治的150例急性STEMI合并糖尿病且行急診PCI術(shù)后接受氯吡格雷聯(lián)合阿司匹林治療的患者作為對照組。其中男性98例，女性52例；年齡46～69歲，平均(55.79±7.03)歲。納入標準：①患者心肌缺血持續(xù)時間多于0.5 h，且舌下含服硝酸甘油無法緩解；②患者心電圖至少相鄰2個導聯(lián)出現(xiàn)ST段抬高；③患者心肌標志物升高或升高后下降，至少有1次超過參考值上限的99%；④患者均知情同意，自愿參加此次研究。排除標準：①有阿司匹林、替格瑞洛或氯吡格雷禁忌證患者；②24 h內(nèi)接受過溶栓治療者；③既往心肌梗病史患者；④嚴重腎功能損害患者；⑤急慢性感染患者；⑥發(fā)病前1周服用抗血小板藥物患者；⑦左室射血分數(shù)小于35%者。

1.2 方法所有患者在被診斷為急性STEMI合并糖尿病后立即服用300 mg阿司匹林(拜阿司匹靈，拜耳醫(yī)藥保健有限公司)、40 mg阿托伐他汀鈣(立普妥，大連輝瑞制藥有限公司)，并皮下注射1 mg/kg依諾肝素鈉注射注(克賽，法國賽諾菲有限公司)。對照組患者頓服氯吡格雷(波立維，法國賽諾菲有限公司)600 mg，之后每日維持劑量為75 mg。觀察組患者頓服替格瑞洛(倍林達，阿斯利康制藥有限公司)180 mg，之后每日維持劑量為90 mg，2次/d。急診PCI術(shù)中，于兩組患者冠脈內(nèi)推注10μg/kg替羅非班(欣維寧，武漢遠大制藥集團有限公司)，并于36 h內(nèi)以0.15μg/(kg·min)的劑量靜脈滴注維持。PCI術(shù)后患者均每日給予100 mg阿司匹林、20 mg阿托伐他汀鈣、1 mg/kg依諾肝素進行治療，持續(xù)1周，期間控制患者血壓、血脂、血糖及心率等指標。

1.3 觀察指標(1)治療前后血小板相關(guān)指標：采集兩組患者治療前及治療后2 h、1 d、1周、1個月、3個月、6個月時的肘靜脈血，進行血常規(guī)及血小板聚集率檢查；(2)治療后不同時間內(nèi)心血管事件累積發(fā)生率：包括主要不良心血管事件(MACE)、心絞痛、再發(fā)心梗的累積發(fā)生率；(3)治療后不同時間內(nèi)出血風險累積發(fā)生率：包括總體、主要及致命性出血的累積發(fā)生率。

1.4 統(tǒng)計學方法應(yīng)用SPSS17.0統(tǒng)計軟件進行統(tǒng)計分析，計數(shù)資料以率(%)表示，組間比較采用χ2檢驗，計量資料以均數(shù)±標準差(±s)表示，組間比較采用獨立樣本t檢驗，以P≤0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者的臨床資料比較兩組患者的性別、年齡、基礎(chǔ)疾病、家族史、吸煙史及血管病變情況等一般臨床資料比較差異均無統(tǒng)計學意義(P＞0.05)，見表1。

表1 兩組患者的一般臨床資料比較(例)

2.2 兩組患者治療前后的血小板相關(guān)指標比較兩組患者治療前血小板聚集率差異無統(tǒng)計學意義(P＞0.05)，治療后的各個時間點觀察組的血小板聚集率均明顯低于對照組，差異具有統(tǒng)計學意義(P＜0.05)。經(jīng)治療后，兩組患者血小板計數(shù)均有所上升，治療組上升幅度明顯大于對照組，差異具有統(tǒng)計學意義(P＜0.05)。連續(xù)治療1個月后，兩組患者的血小板計數(shù)均上升至正常范圍，且觀察組患者的血小板計數(shù)值均明顯高于對照組(P＜0.05)，見表2和表3。

2.3 兩組患者治療后不同時間內(nèi)心血管事件累積發(fā)生率比較治療后6個月內(nèi)，對照組出現(xiàn)9例心絞痛，3例再發(fā)心肌梗死，主要心血管事件累積發(fā)生12例；對照組患者出3例心絞痛，無一例再發(fā)心肌梗死，主要心血管事件累積發(fā)生3例。與對照組比較，觀察組患者主要心血管累積發(fā)生率明顯減少，差異具有統(tǒng)計學意義(P＜0.05)，見表4。

表2 兩組患者治療前后的血小板聚集率比較(±s，%)

表2 兩組患者治療前后的血小板聚集率比較(±s，%)

組別對照組(n=150)觀察組(n=157) t值P值治療前89.08±2.90 88.72±2.96 1.08 0.28治療后1 d 54.22±3.01 52.35±3.01 5.44 0.00治療后1周58.23±4.21 55.26±3.91 6.41 0.00治療后1個月60.45±3.42 57.22±2.99 8.82 0.00治療后3個月60.32±3.81 57.94±3.33 5.84 0.00治療后6個月61.15±3.98 58.25±4.29 6.13 0.00

表3 兩組患者治療前后的血小板計數(shù)比較(±s，×109/L)

表3 兩組患者治療前后的血小板計數(shù)比較(±s，×109/L)

組別對照組(n=150)觀察組(n=157) t值P值治療前134.07±21.02 133.89±20.89 0.08 0.94治療后1 d 152.32±19.33 164.22±21.08 5.15 0.00治療后1周187.63±23.92 220.76±20.82 13.33 0.00治療后1個月235.72±19.23 266.79±19.31 14.21 0.00治療后3個月234.42±17.28 264.35±21.73 13.39 0.00治療后6個月237.32±19.76 260.89±20.95 10.13 0.00

表4 兩組患者治療后不同時間內(nèi)主要心血管事件發(fā)生率比較[例(%)]

2.4 兩組患者治療后不同時間內(nèi)出血風險累積發(fā)生率比較治療6個月后，對照組未發(fā)生主要出血及致命出血病例。觀察組發(fā)生4例主要出血病例，且均為消化道出血；發(fā)生3例致命性出血，主要為消化道出血。與對照組比較，觀察組的總體出血累積發(fā)生率明顯高于對照組，差異具有顯著統(tǒng)計學意義(P＜0.01)，見表5。

表5 兩組患者治療后不同時間內(nèi)出血風險累積發(fā)生率比較[例(%)]

3 討論

急性STEMI是一類發(fā)病快、死亡率高、致殘率高的心血管疾病，嚴重危害人類健康[7]。糖尿病是一類慢性代謝類疾病，患者的內(nèi)皮功能往往發(fā)生障礙，進而導致胰島素抵抗、高血糖、血脂代謝紊亂、血小板功能異常及慢性炎性反應(yīng)等，加速了血管動脈粥樣硬化及心血管并發(fā)癥的發(fā)生[8]。心血管疾病發(fā)生的關(guān)鍵因素是血小板活化，因而PCI術(shù)后進行抗血小板治療對于急性STEMI合并糖尿病患者至關(guān)重要。臨床常用的口服抗血小板藥物主要有阿司匹林、替格瑞洛及氯吡格雷。有研究表明，阿司匹林與氯吡格雷聯(lián)用發(fā)揮的雙重抗血小板作用比單用阿司匹林更強，但是氯吡格雷在體內(nèi)需經(jīng)生物轉(zhuǎn)化才能發(fā)揮抗血小板作用，因而起效慢；部分患者攜帶CYP2C19基因的等位基因，降低了前藥的轉(zhuǎn)化比例，也會削弱其抗血小板作用[9]。阿司匹林聯(lián)合氯吡格雷能夠發(fā)揮雙重抗血小板作用，但仍有部分患者會出現(xiàn)心血管事件，合并糖尿病患者發(fā)生心血管事件的風險更大[10]。

氯吡格雷是選擇性ADP拮抗劑，用于心肌梗死患者PCI術(shù)后治療效果顯著，但隨著氯吡格雷抵抗現(xiàn)象的出現(xiàn)，其使用逐漸受到人們質(zhì)疑[11-12]。替格瑞洛是一種新型抗血小板藥物，能夠發(fā)揮與氯吡格雷相同的作用機制，且不需肝臟代謝，起效迅速。此外，替格瑞洛是選擇性ADP拮抗劑，能夠與P2U12受體可逆性結(jié)合，長期使用不會導致血小板水平破壞性下降[13]。

本研究結(jié)果顯示，經(jīng)治療后兩組患者的血小板聚集率均明顯下降，且觀察組患者的血小板聚集率顯著低于對照組(P＜0.05)；兩組患者的血小板計數(shù)均上升至正常范圍，且觀察組患者的血小板計數(shù)顯著高于對照組(P＜0.05)。與對照組比較，觀察組服藥24 h后血小板聚集率下降更為明顯，這可能與替格瑞洛為非前體藥物相關(guān)，因其不需肝臟代謝即可發(fā)揮抗血小板作用，故起效迅速。從血小板計數(shù)可以看出，服藥后24 h、1周、1個月、3個月及6個月觀察組患者的血小板平均水平均較對照組明顯下降，可能是因為替格瑞洛抗血小板聚集能力高于氯吡格雷。任曉楠等[14]也研究發(fā)現(xiàn)，替格瑞洛較氯吡格列能迅速產(chǎn)生更強效的血小板抑制作用，在氯吡格雷無應(yīng)答或低反應(yīng)患者中能達到更高的血小板水平。

急性STEMI合并糖尿病患者服用替格瑞洛治療6個月內(nèi)患者的心絞痛、再發(fā)心肌梗死等不良心血管事件累積發(fā)生病例僅有3例，而使用氯吡格雷治療的對照組不良心血管事件的累積發(fā)生病例共12例，提示應(yīng)用替格瑞洛治療的患者不良心血管事件發(fā)生率明顯低于使用氯吡格雷者。李燕等[15]認為這主要與替格瑞洛強力、高效地抑制血小板聚集作用有關(guān)。

此外，我們還發(fā)現(xiàn)應(yīng)用替格瑞洛治療6個月，患者的總體出血累積發(fā)生率要高于對照組，但致命性出血累積發(fā)生率差異無統(tǒng)計學意義。這與徐承義等[16]的研究有一定出入，考慮可能與個體對抗凝劑、受體拮抗劑的藥物聯(lián)用反應(yīng)不同有關(guān)，納入研究的患者本身可能存在合并消化道及腦血管疾病。

綜上所述，與氯吡格列比較，應(yīng)用替格瑞洛治療急性STEMI合并糖尿病患者具有更強的抗血小板作用，心血管事件的累積發(fā)生率明顯降低；但替格瑞洛較氯吡格列能明顯增加患者出血風險，但對致命性出血發(fā)生率差異無統(tǒng)計學意義(P＞0.05)。雖然此次研究因樣本量限制，尚存在不足之處，但研究結(jié)果依然能對替格瑞洛的臨床應(yīng)用提供參考。

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Efficacy of ticagrelor and clopidogrel in the treatment of patients with acute ST elevation myocardial infarction complicated with diabetes mellitus.

WEI Ya-li,ZHAO Yu-ying,DING Chao,YU Min.Department of Cardiology,Bethune International Peace Hospital,Chinese PLA,Shijiazhuang 050000,Hebei,CHINA

ObjectiveTo compare the clinical efficacy of ticagrelor and clopidogrel in the treatment of patients with acute ST elevation myocardial infarction(STEMI)complicated with diabetes mellitus.MethodsA retrospective analysis method was used.A total of 157 patients with acute STEMI complicated with diabetes mellitus who underwent emergency percutaneous coronary intervention(PCI)and received ticagrelor combined with aspirin therapy in our hospital from January 2013 to February 2014 were selected as the observation group.Another 150 patients with acute STEMI complicated with diabetes mellitus who were treated with clopidogrel combined with aspirin after PCI in our hospital from January 2012 to January 2013 were enrolled as the control group.The platelet related indicators,major adverse cardiovascular events,angina pectoris,the cumulative incidence of myocardial infarction before and after treatment between the two groups were compared,as well as the cumulative incidence of major safety key events in the different time periods after treatment.ResultsGeneral clinical data between two groups showed no statistically significance(P＞0.05).After 1 week of treatment,the platelet aggregation rate of the control group and the observation group were (58.23±4.21)%and(55.26±3.91)%,respectively,which were significantly decreased compared with those before treatment,and were significantly lower in the observation group than the control group(P＜0.05).After 1 week of treatment, the platelet count of the control group(187.63±23.92)×109/L and the observation group(220.76±20.82)×109/L were significantly increased compared with before treatment,and the level in observation group was significantly higher than that in the control group(P＜0.05).After 1 week of treatment,the incidence of major adverse cardiovascular events in control group(2.7%,4/150)was significantly higher than that in the observation group of(0,0/157),P＜0.05.After 1 week of treatment,the cumulative incidence of bleeding in control group(0,0/150)was significantly lower than that in observation group(1.9%,3/157),P＜0.05.But there was no significant difference in the cumulative incidence of fatal bleeding between the two groups(P＞0.05).ConclusionTicagrelor in the treatment of patients with acute STEMI complicated with diabetes mellitus can exert a better anti-platelet aggregation effect than clopidogrel,which can reduce the incidence of postoperative adverse cardiovascular events,reduce the cumulative incidence of fatal bleeding,and has a good therapeutic effect.It is worthy of clinical popularization and application.

Ticagrelor;Clopidogrel;Acute ST segment elevation myocardial infarction(STEMI);Diabetes mellitus

R542.2+2

A

1003—6350（2016）21—3467—04

2016-04-24)

河北省2015年度醫(yī)學科學研究課題(編號：20150375)

衛(wèi)亞麗。E-mail：weiyali00@sina.com

10.3969/j.issn.1003-6350.2016.21.009