劉婷　綜述，徐銘益　審校

肝纖維化的血清學(xué)診斷研究進展*

劉婷綜述，徐銘益審校

肝纖維化是各種不同病因慢性肝病向終末期肝病進展的必經(jīng)階段。近年來，肝纖維化的血清學(xué)診斷因其無創(chuàng)性和重復(fù)性好而得到廣泛的重視。肝纖維化的血清學(xué)診斷包括血清常規(guī)肝纖維化標(biāo)志物、血清診斷模型、組學(xué)和基因?qū)W等方法，而兩種或兩種以上的血清學(xué)診斷方法和模型的聯(lián)合應(yīng)用將有助于提高肝纖維化及肝硬化的診斷準(zhǔn)確性，從而試圖避免臨床肝活檢。

肝纖維化；血清學(xué)標(biāo)志物；診斷

【Abstract】Liver fibrosis is an inevitable process of chronic liver diseases with different causes which might lead to end-stage liver diseases.In recent years，the serologic diagnosis of liver fibrosis gets widely attention for its non-invasiveness and good repeatability.The serologic diagnosis of liver fibrosis includes conventional serologic markers，serologic diagnostic models，omics，genetics，and the joint application of two or more methods.

【Key words】Liver fibrosis；Serologic markers；Diagnosis

肝纖維化是各類致病因子持續(xù)作用下機體的“防御反應(yīng)”。正常肝細胞的變性壞死激活肝星狀細胞（Hepatic stellate cell，HSC）活化為成纖維樣細胞，細胞外基質(zhì)（Extracellular matrix，ECM）合成增多、降解減少，最終導(dǎo)致肝功能的降低，肝臟生理結(jié)構(gòu)被破壞。經(jīng)皮肝臟穿刺活組織檢查仍然是目前診斷肝纖維化的“金標(biāo)準(zhǔn)”，但因其存在有創(chuàng)性、取樣誤差以及不同觀察者間的偏倚，尤其肝活檢無法用于動態(tài)監(jiān)測肝纖維化程度的變化及抗病毒療效評估，血清標(biāo)志物和影像學(xué)等無創(chuàng)性肝纖維化診斷技術(shù)便應(yīng)運而生。這些技術(shù)包括生物性（血清標(biāo)志物）、物理性（影像學(xué)檢查）、生理性（呼氣試驗）等[1]，其中血清標(biāo)志物可以對肝纖維化進行早期診斷和動態(tài)觀察。理想的肝纖維化血清學(xué)診斷分子應(yīng)具備以下特點：（1）對肝臟的特異性高；（2）不受肝、腎和網(wǎng)狀內(nèi)皮細胞廓清的影響；（3）能反映細胞外基質(zhì)合成和降解的動力學(xué)平衡；（4）有助于診斷臨床顯著性肝纖維化并監(jiān)測其進程和對治療的反應(yīng)；（5）易測定并具有良好的可重復(fù)性。

1　血清肝纖維化標(biāo)志物

肝纖維化血清標(biāo)志物主要分為間接和直接標(biāo)志物兩大類。間接標(biāo)志物包括血清天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（Aspartate aminotransferase，AST）、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（Alanine transamin ase，ALT）、凝血功能和血小板計數(shù)等，它們能反映肝功能的變化，但無法準(zhǔn)確地反映肝纖維化程度。

目前，應(yīng)用較多的直接標(biāo)志物有透明質(zhì)酸（Hyaluronic acid，HA）、Ⅲ型前膠原氨基末端肽（Procollagen type III amino-terminal peptide，PIllNP）、I型和IV型膠原、層粘連蛋白（Laminin，LN）、基質(zhì)金屬蛋白酶（Matrixmetalloproteinase，MMP）和金屬蛋白酶組織抑制劑（Tissue inhibitor of metalloproteinase，TIMP），金屬蛋白酶和解聚素復(fù)合物（Adisintegrin and metalloproteinase，ADAM）。已知的直接標(biāo)志物因其具有較多缺陷而無法成為理想的診斷肝纖維化的指標(biāo)：（1）反應(yīng)基質(zhì)代謝的速率并且在有明顯的炎癥活動時趨于更高水平，因此在有輕微的炎癥出現(xiàn)時，大量的基質(zhì)沉積可能不會被檢測出來；（2）都沒有肝臟特異性；（3）受自身代謝、清除或分泌因素的影響等[2]。HA是反映肝臟ECM的最佳單項指標(biāo)，它能反映慢性丙型肝炎（Chronic hepatitis C，CHC）和酒精性肝?。ˋlcoholic liver disease，ALD）患者的肝纖維化程度。此外，肝細胞膜分泌一類調(diào)節(jié)基質(zhì)降解蛋白（MMP，TIMP和ADAM）與肝纖維化的發(fā)生和ECM降解密切相關(guān)，可用于評估肝纖維化程度[3～6]。Boeker et al提出血清TIMP-1預(yù)測早期肝硬化的靈敏度達100%，特異度為56%～75%[7]。但總體而言，單一血清標(biāo)志物的敏感性和特異性低，仍然沒有一項血清纖維化標(biāo)志物能準(zhǔn)確評估肝纖維化程度而應(yīng)用于臨床。

2　血清診斷模型的建立

為了提高血清學(xué)無創(chuàng)診斷的效率，近10年國內(nèi)外學(xué)者建立了多種基于血清多項指標(biāo)的診斷模型。應(yīng)用于慢性丙型肝炎肝纖維化的無創(chuàng)診斷模型主要有Fibrometer、APRI、Hepascore、FibroTest、Fibrospect、MP3、FPI、ELF、FIB-4、Fibroin dex、FibroSure等，在臨床上有充分立足點的無創(chuàng)性診斷模型有APRI和FibroTest，而分類準(zhǔn)確率較好（超過80%）的只有Fibrometers（82%）和Hepascore（92%）[8]。值得一提的是，聯(lián)合使用2～3種血清診斷模型可有效提高診斷準(zhǔn)確性。這些模型具備一些共同的特點：（1）受試者工作特征曲線下面積（Area under receiver operating characteristic，AUROC）大于0.8；（2）指標(biāo)易在臨床實踐中獲??；（3）先后經(jīng)臨床病理驗證有一致性較高的診斷準(zhǔn)確性、敏感性、特異性、陽性預(yù)測值和陰性預(yù)測值；（4）對判別有或無明顯纖維化（S0-1/S2-4）具有較可靠的參考價值。由于每個診斷模型選取的血清學(xué)指標(biāo)并不一致，因此在診斷效率中各有偏頗。研究表明，在明顯肝纖維化的診斷中，F(xiàn)ibroTest、Forns和Fibrometer的AUROC分別可達到0.89、0.91和0.89[9～11]；在肝硬化（S4期）的診斷中，F(xiàn)ibroTest、Hepascore和Fibrometer的AUROC分別可達到0.92、0.93和0.80～0.94[12]。

不同致病因素所致肝纖維化的病理特點各有不同，因此需根據(jù)不同病因選擇合適的診斷模型。國內(nèi)最常見的是在慢性乙型肝炎（Chronic hepatitis B，CHB）所進行的研究。上海肝纖維化組模型（SLFG）在診斷HBeAg陽性的CHB患者明顯肝纖維化的AUROC可達到0.84，陽性預(yù)測值為91.1%，陰性預(yù)測值為51.6%，特異性為95.2%[13]。若將N-聚糖聯(lián)合SLFG應(yīng)用于進展期肝纖維化的診斷，其AUROC可達0.90[14]。針對HBeAg陰性的CHB患者，我們課題組建立的模型（性別、年齡、PT、血小板、膽固醇和GGT）在診斷明顯肝纖維化患者的AUROC為0.86[15]。為了簡化診斷模型，Zhou et al建立的S指數(shù)在診斷明顯肝纖維化患者的AUROC為0.81[16]。有研究將FibroTest和APRI聯(lián)合應(yīng)用于CHB的明顯肝纖維化診斷，可提高診斷效率，診斷準(zhǔn)確率可達97%[17]。CHC是病毒性肝炎所致肝纖維化的另一重要病因，一項以2000例CHC患者作為研究對象的大樣本診斷試驗研究表明APRI聯(lián)合FibroTest的序貫診斷法可使50%明顯肝纖維化患者和80%肝硬化患者避免肝活檢[18]。此外，一項200例酒精性肝?。ˋlcoholic liver disease，ALD）隊列研究進行了為期8年的隨訪，研究結(jié)果表明FibroTest、Fibrometer和Hepascore對疾病進展、治療效果及預(yù)后評估均具有重要的價值[19]。非酒精性脂肪性肝?。∟on-alcoholic fatty liver disease，NAFLD）是肝纖維化形成的另一重要致病因素。一項研究納入196例NAFLD患者為研究對象，研究結(jié)果表明ELF在區(qū)分嚴重肝纖維化患者（S3-4期）的AUROC可達0.90，區(qū)分明顯肝纖維化（S2-4期）患者AUROC為0.82，區(qū)分有無肝纖維化患者的AUROC為0.76[20]。ELF在預(yù)測原發(fā)性膽汁性膽管炎（Primary biliary cholangitis，PBC）患者肝硬化（Ishak評分5-6）和肝纖維化（Ishak評分3-6）中的AUROC分別為0.76和0.75[21]。在代謝性肝病中，以HA聯(lián)合轉(zhuǎn)鐵蛋白診斷肝硬化的敏感性和特異性高達100%[22]。

總體來說，無創(chuàng)血清學(xué)診斷模型的優(yōu)點有:（1）無創(chuàng)性；（2）血清學(xué)多指標(biāo)能更全面地反映患者的整體狀態(tài)，減少脂肪、體質(zhì)量、腹水等自身因素的干擾；（3）易于反復(fù)多次檢測，便于患者在治療過程中的復(fù)查和隨訪；（4）與肝組織活檢相比無論是風(fēng)險性或者是費用都更容易被患者所接受。但隨著國內(nèi)外學(xué)者對無創(chuàng)血清學(xué)模型的深入研究，缺點也逐漸顯現(xiàn)：（1）肝纖維化無創(chuàng)血清診斷模型的應(yīng)用缺乏統(tǒng)一的評價標(biāo)準(zhǔn)；（2）缺乏統(tǒng)一的選擇標(biāo)準(zhǔn)；（3）診斷的可靠性尚不明確；（4）計算比較繁瑣。

3　新的血清診斷標(biāo)志物探索性研究

3.1組學(xué)近十年來，組學(xué)在生物醫(yī)學(xué)研究領(lǐng)域中發(fā)揮著越來越重要的作用。（1）蛋白質(zhì)組學(xué)：我們課題組2013年采用蛋白質(zhì)組學(xué)的二維凝膠電泳聯(lián)合質(zhì)譜多反應(yīng)監(jiān)測（Multiple reaction monitoring，MRM）定量檢測126例CHB患者血清，篩選出血清轉(zhuǎn)鐵蛋白分子等3個小分子蛋白在診斷明顯肝纖維化（≥S2期）的AUROC是0.848～0.966；診斷嚴重肝纖維化（≥S3期）的AUROC是0.785～0.875[23]；（2）糖組學(xué)：我們課題組2012年選取146例CHB患者，經(jīng)肝活組織病理學(xué)診斷明確肝纖維化程度，檢測血清N－糖組圖譜[24]，每份血清均可測得具有10個峰左右的糖組圖譜，將峰值量化，得到診斷肝纖維化的血清N－糖組峰標(biāo)記，通過觀察AUROC較高的峰出現(xiàn)的位置可以預(yù)測肝纖維化的程度。因此，血清糖組學(xué)可以作為一種非創(chuàng)傷性診斷方法，能高效預(yù)測CHB患者肝纖維化程度；（3）多肽組學(xué)：我們課題組2013年應(yīng)用血清多肽組學(xué)法篩選反映CHB患者肝臟炎癥分級的多肽診斷標(biāo)記物[25]。在126例CHB患者，采用液相色譜法串聯(lián)質(zhì)譜法（LC-MS/MS）分離和篩選血清差異多肽峰。應(yīng)用MRM分析血清差異多肽分子m/z520.3離子與肝纖維化和炎癥程度及與病毒載量的關(guān)系，結(jié)果發(fā)現(xiàn)血清DAK多肽分子m/z 520.3可作為CHB患者肝纖維化分期的診斷標(biāo)記物，但其在CHB人群中的診斷價值還需行大樣本研究進一步驗證。

3.2基因?qū)W肝纖維化的基因?qū)W研究也有助于基因診斷標(biāo)志物的篩選。（1）微小RNA（microRNA，miRNA）：近年來多個研究顯示，miRNA在肝臟疾病中呈差異性表達，提示miRNA可能參與調(diào)控肝臟疾病的發(fā)生、發(fā)展或轉(zhuǎn)歸。Venugopal et al[26]采用膽管結(jié)扎法建立大鼠肝纖維化模型，應(yīng)用mirVanaTMmiRNA分離試劑盒從HSC中分離得到包括miRNA在內(nèi)的總RNA，進一步純化后進行miRNA水平譜分析，發(fā)現(xiàn)在肝纖維化模型動物肝星狀細胞miRNA-150和miRNA-194水平下調(diào)，而其水平升高可使α-SMA和Ⅰ型膠原表達下降，推測這2個miRNA可作為肝纖維化診斷及治療靶向標(biāo)志物。Guo et al[27]發(fā)現(xiàn)，在肝星狀細胞活化過程中有12個miRNA水平上調(diào)，9個miRNA水平下調(diào)，其中miR-15b和miR-16可直接誘導(dǎo)肝星狀細胞凋亡。Murakami et al[28]用CCl4進行小鼠腹腔灌注建立肝纖維化模型，分別取4周、6周、8周小鼠肝組織進行miRNA水平譜檢測，發(fā)現(xiàn)miR-199a、miR-200a和miR-200b水平與肝纖維化分期呈一致性的改變，其水平升高可使肝星狀細胞中的纖維化相關(guān)基因的表達明顯增加，推測這些miRNA可作為肝纖維化診斷及治療的靶點。Ninomiya et al[29]在研究10例PBC患者、5例CHB患者、5例CHC患者、5例健康志愿者血清miRNA水平譜時發(fā)現(xiàn)，與健康對照組相比，PBC患者血清has-miR-505-3p、197-3p、500a-3p水平顯著降低。與病毒性肝炎患者相比，PBC患者血清has-miR-505-3p、139-5p和197-3p水平顯著降低，因此下調(diào)的血清has-miR-505-3p和miR-197-3p可以作為PBC臨床檢測的生物標(biāo)記物。雖然miRNA的研究近幾年取得很大的進展，為肝纖維化的早期無創(chuàng)診斷提供了新思路，但miRNA水平譜檢測方法存在較大的差異性，包括生活環(huán)境、人種、遺傳等，均可導(dǎo)致極大的差異。因此，該研究距臨床應(yīng)用還有待大樣本驗證其準(zhǔn)確性。（2）信使RNA（Messenger RNA，mRNA）：我們課題組在2013年報道了采用基因芯片技術(shù)對139例CHB患者的隊列肝組織mRNA基因水平譜檢測分析，也發(fā)現(xiàn)在肝纖維化組（S1～S4組）與無肝纖維化組（S0組）比較，存在多達1451個差異基因[30]。今后，我們將進一步驗證篩選肝纖維化相關(guān)分子，并進行血清學(xué)驗證。

4　未來的肝纖維化血清診斷標(biāo)志物

肝纖維化的診斷涉及病原學(xué)、臨床、生物化學(xué)、影像學(xué)和組織病理學(xué)等各方面的評定。目前，僅依靠某種或某幾類指標(biāo)或方法診斷肝纖維化顯然是不夠全面的，還不能滿足現(xiàn)今的臨床研究的需要。新一代基因組技術(shù)是評估肝纖維化動態(tài)演變過程的新興工具。然而，應(yīng)用這種復(fù)雜的、相對昂貴的方法是比較困難的，限制了其在臨床上的應(yīng)用。分子病理學(xué)技術(shù)在建立的動物模型中的持續(xù)發(fā)展使其成為識別肝纖維化新型生物標(biāo)志物的一種有前途的方法。例如，激活的膽管細胞和肝星狀細胞的表面受體代表可行的小分子成像目標(biāo)配體，有利于肝纖維化發(fā)生的定量，并且為生物標(biāo)志物評估提供了一種改進的應(yīng)用標(biāo)準(zhǔn)[31]。高通量基因分型技術(shù)的最新進展和成本下降使得越來越多的全基因組相關(guān)研究被用于評估疾病的進展。例如，肝硬化風(fēng)險評分中包括一種基于七個單核苷酸多態(tài)性的算法，并且在慢性丙型肝炎患者中與疾病進展有關(guān)[32]。然而，在預(yù)測臨床因素或其他相對簡單標(biāo)記與疾病進展的關(guān)系存在臨界值差異，缺乏非白種CHC人群、其他慢性肝病、中間階段疾病和HIV/HCV合并感染患者的驗證，限制了肝硬化風(fēng)險評分在臨床上的應(yīng)用?；蚓幋a的多態(tài)性與CHC患者肝纖維化進展有關(guān)[33]，多個全基因組和候選基因的相關(guān)研究試圖確定NAFLD發(fā)病機制中基因組的作用。然而，在不同人群的NAFLD患者中，只有I148 M仍然與疾病嚴重度和進展有關(guān)[34]。血漿蛋白分析有可能識別與翻譯后修飾相關(guān)的新型肽，有助于慢性肝病的新型生物標(biāo)志物的發(fā)現(xiàn)。復(fù)雜的血漿蛋白變化范圍、候選標(biāo)志物的應(yīng)用、成本問題、樣本表型的變化、損耗方法、技術(shù)再現(xiàn)性和高通量的能力仍然需要去解決。雖然迄今為止蛋白分析在幾項研究中已經(jīng)被評估，但是診斷的準(zhǔn)確性尚無明顯的提高[35]。

盡管在此領(lǐng)域已有不少的研究進展，但現(xiàn)有的資料表明，肝纖維化非創(chuàng)傷性診斷方法或預(yù)測模型對組織學(xué)分期診斷尚未建立起一個等價體系，尚不能完全取代肝活檢，而兩種或兩種以上非創(chuàng)傷性診斷方法和模型的聯(lián)合應(yīng)用將有助于提高肝纖維化及肝硬化的診斷率，避免臨床肝活檢的需要。相信在不久的將來，用新的研究方法可探索出特異性強、能反映肝纖維化程度的血清學(xué)指標(biāo)，并建立起簡便易行和準(zhǔn)確度高的診斷及評估體系，從而使慢性肝病肝纖維化的防治邁上新的臺階。

[1]Patel1K，BedossaP，CasteraL.Diagnosisofliverfibrosis: Present and future.Liver Dis，2015，35（2）:166-183.

[2]Baranova A，Lal P，Birerdinc A，et al.Non-invasive markers for hepatic fibrosis.BMC Gastroenterol，2011，11（12）:91-135.

[3]Benyon RC，Arthur MJ.ExtraceUular matrix degradation and the role of hepatic stellate ceas.Semin Liver Dis，2001，21（3）:373-384.

[4]Walsh KM，F(xiàn)letcher A，MacSween RN，et al.Basement membrane peptides as markers of liver disease in chronic hepatitis C.J Hepatol，2000，32（2）:325-330.

[5]Roderfeld M，Hemmann S，Roeb E.Mechanisms of fibrinolysis in chronic liver injury（with special emphasis on MMPs and TIMPs）.Z Gastroenterol，2007，45（1）:25-33.

[6]Schwettmann L，Wehmeier M，Jokovic D，et al.Hepatic expression of a disintegrin and metalloproteinase（ADAM）and ADAMs with thrombospondin motives（ADAM-TS）enzymes in patients with chronic liver disease.J Hepatol，2008，49（2）:243-250.

[7]Boeker KH，Haberkom CI，Michels D，et al.Diagnostic potential of circulating TIMP-l and MMP-2 as markers of liver fibrosis in patients with chronic hepatitis C.Clin Chim Acta，2002，316（1-2）:7l-81.

[8]徐銘益，陸倫根.肝纖維化血清學(xué)標(biāo)志物及診斷模型的診斷價值.中華肝臟病雜志，2014，22（9）:647-649.

[9]Imbert-Bismut F，Ratziu V，Pieroni L，et al.Biochemical markers of liver fibrosis in patients with hepatitis C virus infection:A prospective study.Lancet，2001，357（9262）:1069-1075.

[10]Forns X，Ampurdanes S，Llovet JM，et al.Identification of chronic hepatitis C patients without hepatic fibrosis by a simple predictive model.Hepatoogy，2002，36（4 Pt 1）:986-992.

[11]Cales P，Oberti F，Michalak S，et al.A novel panel of blood markerstoassess thedegreeofliverfibrosis.Hepatology，2005，42（6）:1373-1381.

[12]Adams LA，Bulsara M，Rossi E，et al.Hepascore:An accurate validatedpredictorofliverfibrosisinchronichepatitisC infection.Clin Chem，2005，51（10）:1867-1873.

[13]ZengMD，LuLG，MaoYM，etal.Predictionofsignificant fibrosis in HBeAg-positive patients with chronic hepatitis B by a noninvasive model.Hepatology，2005，42（6）:1437-1445.

[14]Qu Y，Gao CF，Zhou K，et al.Serum N-glycomic markers in combinationwithpanelsimprovesthediagnosisofchronic hepatitis B.Ann Hepatol，2012，11（2）:202-212.

[15]WangY，XuMY，Zheng RD，etal.Predictionofsignificant fibrosis and cirrhosis in hepatitis B e-antigen negative patients with chronic hepatitis B using routine parameters.Hepatol Res，2013，43（5）:441-451.

[16]ZhouK，GaoCF，ZhaoYP，etal.Simplerscoreofroutine laboratory tests predicts liver fibrosis in patients with chronic hepatitis B.J Gastroenterol Hepatol，2010，25（9）:1569-1577.

[17]Sebastiani G，VarioA，Guido M，etal.Sequentialalgorithms combining noninvasive markers and biopsy for the assessment of liver fibrosis in chronic hepatitis B.World J Gastroenterol，2007，13（4）:525-531.

[18]SebastianiG，HalfonP，CasteraL，etal.SAFEbiopsy:A validated methodfor large-scale stagingof liver fibrosis in chronic hepatitis C.Hepatology，2009，49（6）:1821-1827.

[19]Naveau S，Gaude G，Asnacios A，et al.Diagnostic and prognostic values of noninvasive biomarkers of fibrosis in patients with alcoholic liver disease.Hepatology，2009，49（1）:97-105.

[20]Guha IN，Parkes J，Roderick P，et al.Noninvasive markers of fibrosisinnonalcoholicfattyliverdisease:Validatingthe European Liver Fibrosis Panel and exploring simple markers. Hepatology，2008，47（2）:455-460.

[21]Mayo MJ，Parkes J，Adams-Huet B，et al.Prediction of clinical outcomes in primary biliary cirrhosis by serum enhanced liver fibrosis assay.Hepatology，2008，48（5）:1549-1557.

[22]Crawford DH，Murphy TL，Ramm LE，et al.Serum hyaluronic acidwithserumferritinaccuratelypredictscirrhosisand reduces the need for liver biopsy in C282Y hemochromatosis. Hepatology，2009，49（2）:418-425.

[23]XU MY，QU Y，JIA XF，et al.Serum proteomic MRM identify peptideions of transferrin as new fibrosis markers in chronic hepatitis B.Biomed Pharmacother，2013，67（7）:561-567.

[24]Qu Y，Gao CF，Zhou K，et al.Serum N-glycomic markers in combinationwithpanelsimprovesthediagnosisofchronic hepatitis B.Ann Hepatol，2012，11（2）:202-212.

[25]Xu MY，Jia XF，Qu Y，et al.Serum dihydroxyacetone kinase peptide m/z 520.3 as predictor of disease severity in patients with compensated chronic hepatitis B.J Transl Med，2013，11（9）:234.

[26]VenugopalSK，JiangJ，KimTH，etal.Liverfibrosiscauses downregulationofmiRNA-150andmiRNA-194inhepatic stellate cells，and their overexpression causes decreased stellate cellactivation.AmJPhysiolGastrointestLiverPhysiol，2010，298（1）:G101-G106.

[27]GuoCJ，PanQ，LiDG，etal.miR-15bandmiR-16are implicatedinactivationoftherathepaticstellatecell:An essential role for apoptosis.J Hepatol，2009，50（4）:766-778.

[28]Murakami Y，Toyoda H，Tanaka M，et al.The progression of liver fibrosis is related with overexpression of the miR-199 and 200 families.PLoS One，2011，6（1）:e16081.

[29]Ninomiya M，Kondo Y，F(xiàn)unayama R，et al.Distinct microRNAs expressionprofilebiliarycirrhosisandevaluationof miR-505-3PandmiR-197-3pasnovelbiomarkers.PLoS One，2013，8（6）:e66086.

[30]徐銘益，張啟迪，李鄭紅，等.慢性乙型肝炎肝纖維化患者肝組織基因表達譜和功能分類.肝臟，2013，18（7）：435-438.

[31]Schuppan D，Pinzani M.Anti-fibrotic therapy:lost in translation？J Hepatol，2012，56（1）:66-77.

[32]Trepo E，Potthoff A，Pradat P，et al.Role of a cirrhosis risk score for the early prediction of fibrosis progression in hepatitis C patients with minimal liver disease.J Hepatol，2011，55（1）:38-44. [33]Estrabaud E，Vidaud M，Marcellin P，et al.Genomics and HCV infection:progressionoffibrosisandtreatmentresponse.J Hepatol，2012，57（5）:1110-1125.

[34]Dongiovanni P，Donati B，F(xiàn)ares R，et al.PNPLA3 I148M polymorphism and progressive liver disease.World J Gastroenterol，2013，19（41）:6969-6978.

[35]Hannivoort RA，Hernandez-Gea V，F(xiàn)riedman SL.Genomics and proteomics in liver fibrosis and cirrhosis.Fibrogen Tissue Rep，2012，5（1）:1.

（收稿：2015-11-03）

（本文編輯：陳從新）

Serologic diagnosis of liver fibrosis

Liu Ting，Xu MingYi.
Department of Gastroenterology，F(xiàn)irst People’s Hospital，Jiao Tong University，Shanghai 200080

10.3969/j.issn.1672-5069.2016.01.036

國家自然科學(xué)基金面上項目（No.81570547）；國家科技部十二五科研項目（No.2012ZX10002007-001-040& 2013ZX10002004-002-003）；醫(yī)院優(yōu)秀青年人才計劃項目（No. 061405）

200080上海市交通大學(xué)附屬第一人民醫(yī)院消化科

劉婷，女，碩士研究生。主要從事肝纖維化、肝硬化和肝癌的臨床和基礎(chǔ)研究。E-mail:372778250@qq.com

徐銘益,E-mail:xumingyi2014@163.com