朱　冰，劉利敏綜述，劉鴻凌　審校

重癥酒精性肝炎治療進(jìn)展*

朱冰，劉利敏綜述，劉鴻凌審校

酒精性肝病在我國(guó)逐年增多，重癥已成為肝衰竭的重要病因。本文就重癥酒精性肝炎SAH的治療進(jìn)展進(jìn)行介紹。戒酒和營(yíng)養(yǎng)支持是SAH治療的基礎(chǔ)。激素、己酮可可堿、N-乙酰半胱氨酸、TNF-α抑制劑等干預(yù)性治療手段在不斷研究，但確切療效尚存在爭(zhēng)議，尚需要進(jìn)一步高水準(zhǔn)的臨床觀(guān)察驗(yàn)證。肝移植治療是晚期酒精性肝炎患者的有效治療方式，然而由于移植后復(fù)飲的問(wèn)題，移植術(shù)前應(yīng)進(jìn)行嚴(yán)格的評(píng)估。

重癥酒精性肝炎；治療；綜述

【Abstract】The cornerstone of therapy for alcoholic hepatitis are abstinence and nutritional support.Many therapeutic interventions have been studied in alcoholic hepatitis but have been unable to show convincing benefit.These interventions included，Corticosteroids，Pentoxifylline，N-acetylcysteine，inhibitors of TNF-α，etc.High quality clinical trials research is essential in China.Liver transplantation（LT）confers a survival benefit in patients with ALD.However，alcohol relapse after transplantation remains a critical issue and drinking habits of transplanted patients need to be routinely screened.

【Key words】Severe alcoholic hepatitis;therapy;review

酒精性肝病（Aleoholie Liver Disease，ALD）是由于大量飲酒所致的肝臟疾病，初期通常表現(xiàn)為肝細(xì)胞內(nèi)的脂肪沉積，進(jìn)而可發(fā)展成酒精性肝炎、酒精性肝纖維化和酒精性肝硬化，在嚴(yán)重酗酒時(shí)或其他因素的作用下可誘發(fā)廣泛肝細(xì)胞壞死，導(dǎo)致重癥酒精性肝炎（Severe alcoholic hepatitis，SAH），特指MDF≥32分（Maddrey discriminant function，MDF）的患者[1-3]。歐美國(guó)家ALD比較常見(jiàn)，是導(dǎo)致肝炎發(fā)病的最主要的病因。有資料[4]系統(tǒng)性地回顧了近年來(lái)ALD的流行病學(xué)史，隨著飲酒人群的不斷擴(kuò)大，ALD的發(fā)病率在全球范圍內(nèi)持續(xù)上升，其所帶來(lái)的健康危害和衛(wèi)生經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)也日益顯現(xiàn)。酒精消費(fèi)已成為世界范圍內(nèi)慢性疾病的主要因素之一，2004年全球死亡數(shù)的3.8%與酒精因素相關(guān)。

我國(guó)肝炎目前以病毒性肝炎，特別是乙型病毒性肝炎為主，但是隨著經(jīng)濟(jì)的迅速發(fā)展，人民生活水平的提高，生活方式的改變，飲食習(xí)慣及飲食結(jié)構(gòu)都發(fā)生了相應(yīng)的變化，在我國(guó)由于飲酒導(dǎo)致的肝病發(fā)生率也呈明顯上升的趨勢(shì)[5-8]。我院近10年來(lái)源于中國(guó)東北部地區(qū)患者人群肝衰竭的病因研究調(diào)查顯示酒精性肝衰竭的發(fā)病率也在逐步提高，占同期肝病的比例在2002年不到1%，在2011年占5.19%[9]。在肝衰竭的病因構(gòu)成中，酒精和藥物已成為我國(guó)僅次于乙型肝炎因素的重要病因[10]。本文就SAH的治療手段進(jìn)展結(jié)合臨床應(yīng)用的情況進(jìn)行重點(diǎn)介紹。

1　禁酒

禁酒及營(yíng)養(yǎng)支持是治療的根本，它明顯降低死亡率。但是至少1年半以上才能觀(guān)察到具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異[11]。ALD患者戒酒可以改善組織學(xué)、防止病情的進(jìn)展以及提高生存率，疾病早期戒酒則30%的患者可以完全恢復(fù)健康。ALD患者戒酒5年比繼續(xù)飲酒患者肝硬化發(fā)生率下降10%[5]。禁酒可以降低急性食管靜脈曲張破裂后再出血率[12]，禁酒還可降低肝纖維化[13]。作為病因治療，SAH患者戒酒是最主要和最基本的措施，戒酒治療包括行為干預(yù)和藥物干預(yù)。對(duì)于被動(dòng)飲酒和酒精依賴(lài)較輕者，應(yīng)該在充分告知、認(rèn)識(shí)過(guò)量飲酒危害的基礎(chǔ)上，通過(guò)親友的幫助以及心理輔導(dǎo)、糾正不良的生活行為而徹底戒酒。

2　營(yíng)養(yǎng)支持

營(yíng)養(yǎng)不良可加重酒精性肝炎患者的發(fā)病率和死亡率[14]。營(yíng)養(yǎng)不良的因素包括不良的飲食攝入量，食欲不振，味覺(jué)和嗅覺(jué)改變，惡心嘔吐；吸收不良；高代謝狀態(tài)。營(yíng)養(yǎng)不足可以包括脂溶性維生素（A，D，E和K，葉酸），硫胺素，煙酸，以及維生素和微量元素（鋅，鎂，硒）。歐洲臨床營(yíng)養(yǎng)與代謝協(xié)會(huì)（ESPEN）推薦的腸內(nèi)或腸外營(yíng)養(yǎng)支持以改善肝功能、心理狀態(tài)，提高總生存率[15]。營(yíng)養(yǎng)支持也可減少肝移植后并發(fā)癥的發(fā)生。美國(guó)肝臟病研究協(xié)會(huì)（AASLD）和美國(guó)胃腸病學(xué)會(huì)（ACG）推薦應(yīng)該對(duì)患者進(jìn)行定期評(píng)估，包括能量、維生素和礦物質(zhì)的缺乏，應(yīng)予適當(dāng)?shù)难a(bǔ)充；飲食應(yīng)包括1.2~1.5克蛋白質(zhì)/kg/天，35-40千卡/公斤/天以改善氮平衡。這些建議避免因減少蛋白質(zhì)攝入量預(yù)防肝性腦病帶來(lái)的負(fù)氮平衡。雖然營(yíng)養(yǎng)支持至關(guān)重要，但最基本的治療仍是禁酒。藥物治療的措施主要針對(duì)疾病的嚴(yán)重程度，DF<32的患者，如果未進(jìn)行治療28天病死率僅10%，但是DF≥32的患者未治療病死率高達(dá)30%-60%[16]。

3　激素治療

盡管激素治療重癥酒精性肝炎患者目前仍存在爭(zhēng)議，多數(shù)研究認(rèn)為激素治療可提高重癥酒精性肝炎短期生存率，但是部分研究結(jié)果認(rèn)為無(wú)明顯療效[17]，但目前我國(guó)及歐美國(guó)家均把激素治療作為重癥酒精性肝炎患者一線(xiàn)治療[3，18]，我國(guó)的酒精性肝炎診療指南也支持應(yīng)用激素治療，但國(guó)內(nèi)的大樣本隨機(jī)對(duì)照前瞻性研究未見(jiàn)明確報(bào)道。

近期一個(gè)meta分析結(jié)果提示激素治療降低了重癥酒精性肝炎患者的病死率。這篇文獻(xiàn)共收集了221例治療組患者和197例對(duì)照組患者，28天的生存率分別為65.7%和79.97%（P=0.0005）。并且支持應(yīng)用Lille評(píng)分評(píng)價(jià)激素治療的反應(yīng)[18]。

我國(guó)2010版指南建議推薦意見(jiàn)為Maddrey評(píng)分＞32分患者接受糖皮質(zhì)激素治療可改善生存率，但對(duì)于具體用藥方案及療程無(wú)明確意見(jiàn)。目前歐美推薦常規(guī)治療方案為，口服潑尼松龍每日40mg，連用28天，可直接停用或3周內(nèi)逐步減量停用。激素治療7天后應(yīng)用Lille評(píng)分確定治療反應(yīng)情況，如果Lille評(píng)分大于0.45，表明患者對(duì)糖皮質(zhì)激素的反應(yīng)較差，建議停用，并提出盡早發(fā)現(xiàn)激素?zé)o應(yīng)答者對(duì)于確定停藥和防止不必要的治療非常重要。

盡管研究顯示激素治療可以提高1、3、6月患者生存率，但是治療開(kāi)始前應(yīng)排除活動(dòng)性感染、未控制糖尿病、消化道出血等。國(guó)外報(bào)道接近50%的SAH患者存在激素治療禁忌[19]，我們前期部分臨床觀(guān)察發(fā)現(xiàn)SAH患者僅有約30%能激素治療。此外，在接受激素治療患者中近40%對(duì)治療無(wú)應(yīng)答[20]。這樣算下來(lái)，有近70%的SAH患者無(wú)法從激素治療中獲益。因此迫切需要探索其他治療方法以提高SAH患者生存率。

4　己酮可可堿治療

己酮可可堿（PTX）為非選擇性磷酸二酯酶抑制劑，能阻斷cAMP轉(zhuǎn)變?yōu)锳MP，增加細(xì)胞內(nèi)cAMP，改善血流動(dòng)力學(xué)，并有免疫抑制、抗炎和抗纖維化等作用。部分研究證實(shí)其提高患者生存率與降低肝腎綜合征發(fā)生率有關(guān)，機(jī)制不明確[21]，但是目前證實(shí)激素聯(lián)合PTX治療與激素單純治療相比，聯(lián)合治療沒(méi)有提高6個(gè)月的生存率，同時(shí)在7天治療時(shí)，Lille評(píng)分無(wú)明顯改善[22]。一項(xiàng)基于5項(xiàng)RCT的meta分析推斷PTX并未使SAH患者獲益[23]。Akriviadis E[24]等在研究中入組101例重癥酒精性肝炎患者（MDF>或=32），進(jìn)行為期4周的雙盲隨機(jī)試驗(yàn)（PTX，400毫克，每日口服3次）與安慰劑對(duì)照觀(guān)察。其中治療組49人，對(duì)照組52人，研究主要觀(guān)察短期生存率及是否進(jìn)展為肝腎綜合征，結(jié)果12例（24.5%）接受紫杉醇和24例（46.1%）對(duì)照組患者死亡，住院期間（P=0.037；相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)，0.59）。死亡原因?yàn)楦文I綜合征的在治療組是6人（50%），對(duì)照組22（91.7%）（P=0.009；相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)0.29）。三個(gè)變量（年齡，肌酐水平，是否接受PTX治療）是生存率的獨(dú)立影響因素。腫瘤壞死因子水平與預(yù)測(cè)生存無(wú)明顯相關(guān)，但是，死亡組患者明顯較生存組患者升高。作者認(rèn)為PTX能改善重癥酒精性肝炎患者短期生存。AASLD，ACG，EASL均把己酮可可堿作為重癥酒精性肝炎患者的二線(xiàn)治療，特別是那些對(duì)激素治療有禁忌的患者。

5　聯(lián)合治療

對(duì)于聯(lián)合治療，目前也進(jìn)行了一些研究，例如激素與己酮可可堿聯(lián)合治療。Mathurin等[21]報(bào)告一項(xiàng)隨機(jī)，多中心雙盲研究，安慰劑作為對(duì)照研究，研究跨越2個(gè)國(guó)家24家醫(yī)院，患者年齡在18歲至70歲Maddrey≥32的270名重度飲酒患者被隨機(jī)分配到單純CS和聯(lián)合PTX兩組，治療28天，主要評(píng)價(jià)6個(gè)月的生存率、肝腎綜合征發(fā)生率及7天時(shí)的里爾模型的評(píng)價(jià)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)聯(lián)合治療沒(méi)有提高6個(gè)月的生存率，同時(shí)在7天治療時(shí)，對(duì)里爾模型也沒(méi)有影響。激素聯(lián)合美他多辛的療效也有相應(yīng)研究報(bào)道[25]，70例重癥酒精性肝炎患者的治療結(jié)果，單純治療組接受強(qiáng)的松（40mg/d），聯(lián)合治療組接受強(qiáng)的松治療（40mg/d）加美他多辛片（500mg，每日三次），均治療30天。在30和90天，分別進(jìn)行生存率、并發(fā)癥、不良事件和里爾模式評(píng)估。結(jié)果聯(lián)合治療組30天存活率（74.3%比45.7%，P=0.02）；在90天存活率（68.6%比20%，P=0.0001）。有較少的發(fā)展或進(jìn)展性腦?。?8.6%比60%，P=0.008）和肝腎綜合征（31.4%比54.3%，P=0.05），和對(duì)治療的反應(yīng)（里爾模式）明顯高于試驗(yàn)組（0.38比0.63，P=0.001；95%CI：0.11到0.40）。不良事件的發(fā)生率，主要是胃腸道，在兩組基本相似。他們認(rèn)為美他多辛聯(lián)合糖皮質(zhì)激素治療可提高重癥酒精性肝炎患者的短期生存率和減少發(fā)展或進(jìn)展性腦病、肝腎綜合征。

6　N-乙酰半胱氨酸

N-乙酰半胱氨酸（NAC）已被研究作為一個(gè)潛在的治療多種疾病的藥物，NAC是細(xì)胞內(nèi)谷胱甘肽的前體，能促進(jìn)細(xì)胞內(nèi)GSH的生物合成而減少氧化損傷，在國(guó)外已被廣泛應(yīng)用于治療對(duì)乙酰氨基酚所致肝衰竭。對(duì)于非對(duì)乙酰氨基酚所致肝衰竭亦能增加非移植生存率[26]。關(guān)于NAC治療SAH的臨床研究報(bào)道國(guó)外較少見(jiàn)[26-29]，國(guó)內(nèi)未見(jiàn)前瞻性隨機(jī)對(duì)照臨床研究報(bào)道，且國(guó)外臨床研究中主要是聯(lián)合激素的治療研究，沒(méi)有研究不適宜激素治療SAH人群的數(shù)據(jù)，沒(méi)有早期應(yīng)答預(yù)測(cè)方法，研究結(jié)果也不一致，在各種SAH治療指南中均指出需要進(jìn)一步前瞻性臨床研究論證。Nguyen-Khac等[30]應(yīng)用NAC聯(lián)合激素對(duì)SAH患者進(jìn)行治療，隨機(jī)入組174例患者，85例為聯(lián)合治療，89例為激素單純治療，所有患者接受激素治療4周，聯(lián)合治療組聯(lián)合NAC靜脈注射治療，單純治療組則接受生理鹽水靜脈輸入。死亡率在1個(gè)月（8%比24%，P=0.006）時(shí)有顯著差異，但是在3個(gè)月（22%比34%，P=0.06）及6個(gè)月（27%比38%，P=0.07）無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。肝腎綜合征死因在6個(gè)月時(shí)有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（9%比22%，P=0.02）。因此目前關(guān)于NAC在重癥酒精性肝炎中的應(yīng)用尚待進(jìn)一步考證。

7　腫瘤壞死因子抑制劑

腫瘤壞死因子-α（Tumor necrosis factor alpha，TNF-α）是一種重要細(xì)胞因子，在肝病過(guò)程中，參與肝細(xì)胞壞死及再生。在動(dòng)物研究中，TNF-α抑制劑被發(fā)現(xiàn)在酒精性肝炎中具有一定療效。但是在人體試驗(yàn)中的應(yīng)用尚未明確。Tilg H[31]等人應(yīng)用TNF-α抑制劑治療12例重癥酒精性肝炎患者取得良好療效。Sharma[32]應(yīng)用TNF-α抑制劑治療19例重癥酒精性肝炎患者，1個(gè)月的生存率是89%，2月時(shí)68%，治療后2月Maddrey有明顯下降，但是其中5例患者并發(fā)感染，因此提出應(yīng)用TNF-α抑制劑治療警惕感染并發(fā)癥。Naveau[33]等人開(kāi)展的RCT研究中，觀(guān)察了單純激素治療及激素聯(lián)合infliximab（英夫利昔單抗）治療SAH患者（DF≥32）36例，分激素單純治療組及激素聯(lián)合TNF-α抑制劑治療組，所有患者接受潑尼松龍（40 mg/d）口服28天治療，TNF-α抑制劑采用靜脈注射治療，主要評(píng)價(jià)患者2個(gè)月生存率，結(jié)果聯(lián)合治療組中7例（39%）患者及對(duì)照組中3例患者（18%）在2月內(nèi)死亡（無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異）。這個(gè)研究被叫停，2個(gè)月內(nèi)聯(lián)合治療組嚴(yán)重感染率大于單純治療組（P<0.002）。另外一項(xiàng)大型研究（etanercept，依那西普）研究表明，與安慰劑相似的死亡率在一個(gè)月內(nèi)，但6個(gè)月的死亡率顯著增加[34]。由于嚴(yán)重的感染并發(fā)率和死亡率較高，TNF-α抑制劑目前尚不推薦用于治療酒精性肝炎。

8　IL-22

白細(xì)胞介素22（IL-22）是白介素-10家族的成員，在酒精肝損傷動(dòng)物模型中被證實(shí)具有抗氧化，抗凋亡、抗脂質(zhì)化，促進(jìn)增殖和抗菌活性作用，并且副作用小，由于IL-22可能克服激素導(dǎo)致感染的風(fēng)險(xiǎn)，單藥或聯(lián)合激素治療可能成為具有前景的治療酒精性肝炎藥物[35]。但是目前臨床應(yīng)用的研究結(jié)果尚未見(jiàn)報(bào)道。

9　肝移植

肝移植治療是晚期酒精性肝炎患者的有效治療方式，其預(yù)后較其他病因晚期肝病患者肝移植好。Burra等人[36]報(bào)告1，3，5，和10年移植存活率在A(yíng)LD患者為84%，78%，73%，和58%，生存率明顯高于病毒性肝炎肝硬化（P=0.04）或隱源性肝硬化（P=0.05）。移植后死亡的主要原因包括感染、心血管疾病和惡性腫瘤的發(fā)生，惡性腫瘤死因在移植后發(fā)生率是23%，在病毒性肝炎肝硬化是11%，故酒精性肝炎患者在移植前應(yīng)該全面排查腫瘤。另外，關(guān)于A(yíng)H患者接受肝移植的選擇問(wèn)題上存在一定的爭(zhēng)議，許多移植中心要求接受肝移植前必需有至少6個(gè)月的嚴(yán)格戒酒[37]。然而移植前6個(gè)月的戒酒數(shù)據(jù)和移植術(shù)后的復(fù)飲情況尚存在矛盾的地方。隨著接受移植病例不斷增加，更進(jìn)一步的研究發(fā)現(xiàn)，盡管移植后發(fā)生復(fù)飲的病例數(shù)大約為60%-70%，但僅有15-20%被認(rèn)為是有害的飲酒行為[38]。因此，專(zhuān)家呼吁在移植前不能簡(jiǎn)單要求6個(gè)月戒酒，還應(yīng)該制定更為全面的心理學(xué)、社會(huì)工作者、外科醫(yī)生等參與的評(píng)估細(xì)則，進(jìn)一步臨床論證是否適合接受供體[39]。

盡管酒精性肝炎的研究近年來(lái)取得了不少的進(jìn)展，如細(xì)胞內(nèi)信號(hào)傳導(dǎo)途徑，轉(zhuǎn)錄因子，天然免疫的觀(guān)點(diǎn)提出，表觀(guān)遺傳學(xué)特征，microRNAs，干細(xì)胞等等，目前尚無(wú)可用的靶向治療途徑。酒精性肝炎的主要治療仍停留在40年前的狀態(tài)：戒酒、營(yíng)養(yǎng)支持、激素。其他新的治療方式如CXC趨化因子[40，41]、IL-22[35]、補(bǔ)體[42]、腸道微生態(tài)及脂多糖通路[43，44]、凋亡抑制因子[45，46]、骨橋蛋白[47]、內(nèi)源性大麻素[48，49]、一氧化氮合成酶轉(zhuǎn)運(yùn)體[50]等新的治療方式顯示出具有潛在的臨床應(yīng)用價(jià)值。而在歐美比較接受的CS、PTX、NAC等治療方式目前在國(guó)內(nèi)尚處于起步階段，需要進(jìn)一步高水準(zhǔn)的臨床觀(guān)察驗(yàn)證。

[1]厲有名，范建高，王炳元，等.酒精性肝病診療指南.臨床肝膽病雜志，2010，21（3）:229-232.

[2]Spengler EK，Dunkelberg J，Schey R.Alcoholic hepatitis:current management.Dig Dis Sci，2014，59（10）:2357-2366.

[3]EASL clinical practical guidelines:management of alcoholic liver disease.J Hepatol，2012，57（2）:399-420.

[4]厲有名.酒精性肝病的流行病學(xué)及自然史.中華肝臟病雜志，2010，18（3）:171-172.

[5]Mann RE，Smart RG，Govoni R.The epidemiology of alcoholic liver disease.Alcohol Res Health，2003，27（3）:209-219.

[6]Sussman S，Dent CW，Skara S，et al.Alcoholic liver disease（ALD）:a new domain for prevention efforts.Subst Use Misuse，2002，37（14）:1887-1904.

[7]厲有名，陳衛(wèi)星，虞朝輝，等.浙江省酒精性肝病流行病學(xué)調(diào)查概況.中華肝臟病雜志，2003，（11）:9-11.

[8]全國(guó)酒精性肝病調(diào)查協(xié)作組.全國(guó)酒精性肝病的多中心調(diào)查分析.中華消化雜志，2007，27（4）:231-234.

[9]S You，Y Rong，B Zhu，et al.Changing etiology of liver failure in 3，916 patients from northern China:a 10-year survey.2013.

[10]朱冰，游紹莉，劉鴻凌，等.623例老年肝衰竭病因?qū)W及預(yù)后分析.解放軍醫(yī)學(xué)雜志，2014，（8）:624-627.

[11]Xie YD，F(xiàn)eng B，Gao Y，et al.Effect of abstinence from alcohol onsurvivalofpatientswithalcoholiccirrhosis:Asystematic review and meta-analysis.Hepatol Res，2013.

[12]Muntaner L，Altamirano JT，Augustin S，et al.High doses of beta-blockersandalcoholabstinenceimprovelong-term rebleeding and mortality in cirrhotic patients after an acute variceal bleeding.Liver Int，2010，30（8）:1123-1130.

[13]Bardou-JacquetE，Legros L，Soro D，etal.Effectof alcohol consumptiononliverstiffnessmeasuredbytransient elastography.World J Gastroenterol，2013，19（4）:516-522.

[14]Tsiaousi ET，Hatzitolios AI，Trygonis SK，et al.Malnutrition in end stage liver disease:recommendations and nutritional support. J Gastroenterol Hepatol，2008，23（4）:527-533.

[15]Plauth M，Cabre E，Riggio O，et al.ESPEN Guidelines on Enteral Nutrition:Liver disease.Clin Nutr，2006，25（2）:285-294.

[16]Ramond MJ，Poynard T，Rueff B，et al.A randomized trial of prednisolone in patients with severe alcoholic hepatitis.N Engl J Med，1992，326（8）:507-512.

[17]Rambaldi A，Saconato HH，Christensen E，et al.Systematic review:glucocorticosteroidsforalcoholichepatitis-aCochraneHepato-Biliary Group systematic review with meta-analyses and trial sequential analyses of randomized clinical trials.Aliment Pharmacol Ther，2008，27（12）:1167-1178.

[18]O'Shea RS，Dasarathy S，McCullough AJ.Alcoholic liver disease. Am J Gastroenterol，2010，105（1）:14-32；quiz 33.

[19]Louvet A，Wartel F，Castel H，et al.Infection in patients with severe alcoholic hepatitis treated with steroids:early response to therapyisthekeyfactor.Gastroenterology，2009，137（2）: 541-548.

[20]Louvet A，Naveau S，Abdelnour M，et al.The Lille model:a newtoolfortherapeuticstrategyinpatientswithsevere alcoholichepatitistreatedwithsteroids.Hepatology，2007，45（6）:1348-1354.

[21]Mathurin P，Louvet A，Duhamel A，et al.Prednisolone with vs withoutpentoxifyllineandsurvivalofpatientswithsevere alcoholic hepatitis:a randomized clinical trial.JAMA，2013，310（10）:1033-1041.

[22]Whitfield K，Rambaldi A，Wetterslev J，et al.Pentoxifylline for alcoholichepatitis.CochraneDatabaseSystRev，2009，（4）: CD007339.

[23]Lee WM，Hynan LS，Rossaro L，et al.Intravenous N-acetylcysteine improves transplant-free survival in early stage non-acetaminophen acute liver failure.Gastroenterology.2009，137（3）: 856-864.

[24]Akriviadis E，Botla R，Briggs W，et al.Pentoxifylline improves short-term survival in severe acute alcoholic hepatitis:a double-blind，placebo-controlledtrial.Gastroenterology，2000，119（6）:1637-1648.

[25]Higuera-de la Tijera F，Servin-Caamano AI，Cruz-Herrera J，etal.Treatmentwithmetadoxineanditsimpactonearly mortalityinpatientswithseverealcoholichepatitis.Ann Hepatol，2014，13（3）:343-352.

[26]Stewart S，Prince M，Bassendine M，et al.A randomized trial of antioxidanttherapyaloneorwithcorticosteroidsinacute alcoholic hepatitis.J Hepatol，2007，47（2）:277-283.

[27]林偉，張晶，段鐘平.N-乙酰半胱氨酸治療重癥肝病的多中心前瞻性臨床研究.山東醫(yī)藥，2008，48（19）:3-5.

[28]Ambade A，Mandrekar P.Oxidative stress and inflammation: essential partners in alcoholic liver disease.Int J Hepatol，2012，2012（85）:71-75.

[29]Phillips M，Curtis H，PortmannB，etal.Antioxidantsversus corticosteroids in the treatment of severe alcoholic hepatitis-a randomised clinical trial.J Hepatol，2006，44（4）:784-790.

[30]Nguyen-Khac E，Thevenot T，Piquet MA，et al.Glucocorticoids plus N-acetylcysteine in severe alcoholic hepatitis.N Engl J Med，2011，365（19）:1781-1789.

[31]Thakur V，Pritchard MT，McMullen MR，et al.Chronic ethanol feeding increases activation of NADPH oxidase by lipopolysaccharide in rat Kupffer cells:role of increased reactive oxygen in LPS-stimulated ERK1/2 activation and TNF-alpha production.J Leukoc Biol，2006，79（6）:1348-1356.

[32]Albano E，Vidali M.Immune mechanisms inalcoholic liver disease.Genes Nutr，2010，5（2）:141-147.

[33]Mottaran E，Stewart SF，Rolla R，et al.Lipid peroxidation contributestoimmunereactionsassociatedwithalcoholicliver disease.Free Radic Biol Med，2002，32（1）:38-45.

[34]BoetticherNC，PeineCJ，KwoP，etal.Arandomized，double-blinded，placebo-controlled multicenter trial of etanercept in the treatment of alcoholic hepatitis.Gastroenterology，2008，135（6）:1953-1960.

[35]Ki SH，Park O，Zheng M，et al.Interleukin-22 treatment amelioratesalcoholicliverinjuryinamurinemodelof chronic-bingeethanolfeeding:roleofsignaltransducerand activator of transcription 3.Hepatology，2010，52（4）:1291-1300. [36]Burra P，Senzolo M，Adam R，et al.Liver transplantation for alcoholic liver disease in Europe:a study from the ELTR（European Liver Transplant Registry）.Am J Transplant，2010，10（1）: 138-148.

[37]Vanlemmens C，Di Martino V，Milan C，et al.Immediate listing for liver transplantation versus standard care for Child-Pugh stage B alcoholic cirrhosis:a randomized trial.Ann Intern Med，2009，150（3）:153-161.

[38]DiMartini A，Day N，Dew MA，et al.Alcohol consumption patterns and predictors of use following liver transplantation for alcoholic liver disease.Liver Transpl，2006，12（5）:813-820.

[39]Mathurin P，Moreno C，Samuel D，et al.Early liver transplantation for severe alcoholic hepatitis.N Engl J Med，2011，365（19）:1790-1800.

[40]Dominguez M，Miquel R，Colmenero J，et al.Hepatic expression of CXC chemokines predicts portal hypertension and survival in patients with alcoholic hepatitis.Gastroenterology，2009，136（5）: 1639-1650.

[41]Colmenero J，Bataller R，Sancho-Bru P，et al.Hepatic expression of candidate genes in patients with alcoholic hepatitis:correlation with disease severity.Gastroenterology，2007，132（2）:687-697.

[42]Charbel Issa P，Chong NV，Scholl HP.The significance of the complement system for the pathogenesis of age-related macular degeneration-current evidence and translation into clinical application.Graefes ArchClinExpOphthalmol，2011，249（2）: 163-174.

[43]Mencin A，Kluwe J，Schwabe RF.Toll-like receptors as targets in chronic liver diseases.Gut，2009，58（5）:704-720.

[44]Bass NM，Mullen KD，Sanyal A，et al.Rifaximin treatment in hepatic encephalopathy.N Engl J Med，2010，362（12）:1071-1081.

[45]Feldstein AE，Gores GJ.Apoptosis in alcoholic and nonalcoholic steatohepatitis.Front Biosci，2005，10:3093-3099.

[46]Ribeiro PS，Cortez-Pinto H，Sola S，et al.Hepatocyte apoptosis，expression of death receptors，and activation of NF-kappaB in the liver of nonalcoholic and alcoholic steatohepatitis patients. Am J Gastroenterol，2004，99（9）:1708-1717.

[47]Seth D，Gorrell MD，Cordoba S，et al.Intrahepatic gene expression in human alcoholic hepatitis.J Hepatol，2006，45（2）:306-320.

[48]Tam J，Liu J，Mukhopadhyay B，et al.Endocannabinoids in liver disease.Hepatology，2011，53（1）:346-355.

[49]Louvet A，Teixeira-Clerc F，Chobert MN，et al.Cannabinoid CB2 receptors protect against alcoholic liver disease by regulating Kupffercellpolarizationinmice.Hepatology，2011，54（4）: 1217-1226.

[50]Mookerjee RP，Wiesenthal A，Icking A，et al.Increased gene and protein expression of the novel eNOS regulatory protein NOSTRIN and a variant in alcoholic hepatitis.Gastroenterology. 2007，132（7）:2533-2541.

（收稿：2015-05-10）

（本文編輯：郭遠(yuǎn)）

Research advances in severe alcoholic hepatitis

Zhu Bing，Liu Limin，Liu Honglin.Liver Failure Treatment and Research
Center，302 Hospital of PLA，Beijing 100039，China

10.3969/j.issn.1672－5069.2016.01.034

全軍醫(yī)學(xué)科技青年培育項(xiàng)目（13QNP189）；北京市生物醫(yī)藥與生命科學(xué)創(chuàng)新培育研究課題（Z151100003915156）

100039北京市解放軍第302醫(yī)院肝衰竭診療與研究中心

朱冰，36歲，主治醫(yī)師。主要從事重癥肝病臨床研究。E-mai:zhubing302@gmail.com

劉鴻凌，E-mai:lhl7125@sina.com