孫乃同, 邵　鈺, 周　茉, 盛薇薇, 單學赟

(江蘇省鹽城市第三人民醫(yī)院 血液科, 江蘇 鹽城, 224001)

?

去甲氧柔紅霉素為主的預激方案誘導治療老年初發(fā)急性髓系白血病患者的臨床研究

孫乃同, 邵鈺, 周茉, 盛薇薇, 單學赟

(江蘇省鹽城市第三人民醫(yī)院 血液科, 江蘇 鹽城, 224001)

白血病, 淋巴細胞, 急性; 預激方案; 去甲氧柔紅霉素

去甲氧柔紅霉素(IDA)是新型蒽環(huán)類抗腫瘤藥物，具有療效高、心臟毒性低、可以透過血腦屏障等優(yōu)點，與阿糖胞苷聯(lián)合化療可以提高初發(fā)急性髓系白血病的完全緩解率。作者應(yīng)用去甲氧柔紅霉素聯(lián)合低劑量阿糖胞苷粒細胞集落刺激因子組成的IAG方案誘導治療23例初發(fā)老年急性髓系白血病，探討其療效和毒副反應(yīng)情況，現(xiàn)報告如下。

1　資料與方法

1.1一般資料

48例患者均為本院住院患者，均為急性髓系白血病(AML)患者(非M3)，均參照張之南《血液病診斷及療效標準》[1]。治療組23例，年齡60～71歲，中位年齡65歲，男12例，女11例；對照組25例，年齡61～70歲，中位年齡64歲，男12例，女13例。按FAB分型標準分型，治療組M14例, M25例，M46例，M54例，M64例；對照組M15例，M26例, M46例, M56例, M62例。染色體核型檢查，治療組inv16有1例,t(8, 21)2例，正常核型10例, +8有3例, +22有1例, -y1例，5q-1例, -7有1例，復雜異常3例；對照組inv 16有1例,t(8，21)2例,t(9，11)1例，正常核型10例, +8有1例, +22有1例, -y1例, -5有1例, -7有2例,t(16，21)1例,t(9，21)1例，復雜異常3例；2組核型異常分布比較無差異?；A(chǔ)疾病情況：既往有不明原因的血細胞減少者，治療組男3例，女4例；對照組男4例，女3例。治療組共計12例既往有高血壓、糖尿病、肺氣腫、冠心病，對照組14例。

1.2治療方法

誘導方案：治療組予阿糖胞苷10 mg/(m2·12 h)第1～14天皮下注射，去甲氧柔紅霉素10 mg/d分別于第1、4、8、11天靜脈注射，粒細胞集落刺激因子300 μg/(m2·d), 第0～13天每晚皮下注射。復查白細胞若大于20×109/L時予以停用G-CSF。對照組予以柔紅霉素45 mg/(m2·d), 第1～3天，阿糖胞苷100 mg/(m2·d), 第1～7天。同時予以積極水化堿化尿液、保肝、護胃、抗感染、成份血支持等治療，出現(xiàn)粒缺后予以升白細胞對癥治療。1個療程達部分緩解的患者繼行第2療程治療，如果2個療程未達緩解的則改用其他方案治療。

1.3觀察項目

療效判斷：參照張之南《血液病診斷及療效標準》，根據(jù)患者的臨床表現(xiàn)、外周血常規(guī)及骨髓象和相應(yīng)實驗室檢查分為完全緩解(CR)、部分緩解(PR)、未緩解(NR)。實驗室檢查：治療前常規(guī)進行血常規(guī)、生化、心電圖、超聲心動圖、胸部CT等常規(guī)檢查及治療前后骨髓細胞形態(tài)學、免疫分型、融合基因、染色體等檢測。當體溫≥38.5℃進行病原學檢查，包括血培養(yǎng)及分泌物培養(yǎng)。不良反應(yīng)觀察：觀察并記錄用藥后骨髓抑制、胃腸道反應(yīng)(如惡心嘔吐、腹痛腹瀉、便秘等)、乏力、脫發(fā)、口腔潰瘍、感染發(fā)熱、心悸胸悶及肝腎功能損害等發(fā)生率。

2　結(jié)　果

48例AML患者中，除3例死亡外，均順利完成預期化療方案。治療組23例1個療程緩解10例，2個療程緩解6例，部分緩解3例，未緩解4例，1例死亡。完全緩解率69%, 有效率82%, 死亡率4%; 對照組25例1個療程緩解6例，2個療程緩解5例，部分緩解2例，未緩解12例，2例死亡，完全緩解率44%, 有效率52%, 死亡率8%。2組有效率及完全緩解率均有顯著差異(P<0.05)。

化療后最主要的不良反應(yīng)為骨髓抑制，根據(jù)世界衛(wèi)生組織毒性分級標準，所有患者均出現(xiàn)血液學3～4級毒性反應(yīng)。中性粒細胞(ANC)<0.5×109/L的中位時間：治療組為16.5 d, 對照組為12.5 d。PLT<20×109/L的中位時間：治療組為16 d, 對照組14.2 d。2組化療期間均出現(xiàn)不同程度的感染，感染部位均主要為呼吸道、泌尿道、肛周、血流及皮膚黏膜。感染性休克發(fā)生率方面，治療組為4.3%, 對照組為4.0%。2組分別出現(xiàn)1例因感染性休克而死亡?；熎陂g胃腸道毒性反應(yīng)較輕微，惡心、嘔吐毒性反應(yīng)為2～3級，但發(fā)生率較高，治療組為86%，對照組為84%。

心臟毒性方面，治療組6例患者化療前心電圖提示ST-T改變，心肌酶譜和心超未見明顯異常，化療后上述指標無進行性變化，對照組7例患者化療前心電圖提示ST-T改變，心肌酶譜和心超未見明顯異常，化療后有2例心電圖提示ST-T改變加重，其中1例同時合并肺部感染并發(fā)心力衰竭而死亡。治療組1例及對照組2例出現(xiàn)1級谷丙轉(zhuǎn)氨酶(ALT)升高，予以保肝治療后正常。其余患者未發(fā)現(xiàn)肝功能、總膽紅素異常。所有患者未出現(xiàn)因藥物導致或加重的腎功能及神經(jīng)毒性反應(yīng)。

3　討　論

去甲氧柔紅霉素是新的蒽環(huán)類藥物[1]，它是柔紅霉素糖苷基C4位置上的甲氧基團被氫原子取代而形成的新的衍生物，由于這一變化使去甲氧柔紅霉素的脂溶性增加、半衰期延長，IDA通過嵌入DNA雙鏈堿基之間抑制DNA鏈的延伸、復制及轉(zhuǎn)錄，還影響了拓撲異構(gòu)酶Ⅱ的活性[2]。與其他蒽環(huán)類藥物相比，具有細胞攝入量增加、抗腫瘤作用強、透過血腦屏障、心臟毒性小等優(yōu)點[3]，并且與其他蒽環(huán)類藥物沒有交叉耐藥性，同時與高三尖杉酯堿、Ara-C、長春新堿、足葉乙甙等聯(lián)合應(yīng)用有協(xié)同作用，因此被認為是很有前途的新一代蒽環(huán)類抗白血病化療藥物[4]，在國外已經(jīng)成為急性白血病一線化療藥物[5]，與阿糖胞苷聯(lián)合誘導治療完全緩解率達到43～77%，總體存活時間為12.9～24.7個月[6]。

作者采用IA聯(lián)合阿糖胞苷方案治療初發(fā)急性髓細胞白血病患者，總有效率為85%, CR率80%, 與國外、國內(nèi)報道采用IA聯(lián)合Ara-C的40%～80%的完全緩解率相符[7-8]。在不良反應(yīng)方面，IA方案主要是骨髓抑制期較DA方案長[9]，故其感染發(fā)生率相對也增多，但臨床研究未發(fā)現(xiàn)其治療相關(guān)死亡率增加。心臟毒性方面，治療組2例患者化療前心電圖提示ST-T改變，患者均能順利完成化療，并且化療后上述指標無惡化，說明IDA相比其他蒽環(huán)類化療藥物，心臟毒性小。其他髓外毒性如神經(jīng)、肝功能、腎功能等均反應(yīng)很輕。

[1]Golunski G, Borowik A, Lipinska A, et al. Pentoxifylline affects idarubicin binding to DNA[J]. Bioorg Chem, 2016, 65(4): 118-125.

[2]Hou HY, Lu WW, Wu KY, et al. Idarubicin is a broad-Spectrum enterovirus replication inhibitor that selectively targets the virus internal ribosomal entry site[J]. J Gen Virol, 2016, 15(2): 112-125.

[3]Lee M H, Kim S Y. Phase I study of idarubicin dose escalation for remission induction therapy in acute myeloid leukemia[J]. Leuk Lymphoma, 2016, 15(2): 1-7.

[4]FLASSHOVEM, MEUSERSP, SCHUTTEJ, et al. Long-term survival after induction therapy with idarubicin and cytosine arabinoside for de novo acute myeloid leukemia[J]. AnnHematol, 2000, 79: 533-542.

[5]Wiedower E, Jamy O, Martin MG, et al. Induction of Acute Myeloid Leukemia with Idarubicin, Cytarabine and Cladribine[J]. Anticancer Res, 2015, 35(11): 6287-6290.

[6]Tallman M S, Gilliland D G, Rowe J M. Drug therapy of acute myeloid leukemia [J]. Blood, 2005, 106(4): 1154-1163.

[7]Shen Y, Chen J, Liu Y, et al. Addition of Cladribine to Idarubicin and Cytarabine during Induction Increases the Overall Efficacy Rate in Adult Patients with Acute Myeloid Leukemia: A Matched-Pair Retrospective Comparison[J]. Chemotherapy 2014, 60(5/6): 368-374.

[8]楊斌, 王彪, 錢新瑜, 等. 去甲氧柔紅霉素治療急性髓系白血病45例臨床療效分析[J]. 腫瘤學雜志, 2011, 17(11): 860-862.

[9]Li X, Xu S, Tan Y, et al. The effects of idarubicin versus other anthracyclines for induction therapy of patients with newly diagnosed leukaemia[J]. Cochrane Database Syst Rev, 2015, 6(3): 6-11.

2016-04-24

單學赟, E-mail: shanxueyun@vip.163.com

R 733.7

A

1672-2353(2016)17-150-02

10.7619/jcmp.201617053