天津市黃河醫(yī)院（300110）楊瑋

孤獨癥譜系障礙是一組嚴重影響兒童健康、具有顯著臨床和病因異質(zhì)性的神經(jīng)發(fā)育障礙性疾病。ASD由美國兒童精神病學(xué)家Kanner教授于1943年首次報道。該病一般3歲前發(fā)病，男女發(fā)病比例約為4∶1。美國精神病學(xué)診斷統(tǒng)計手冊第4版（DSM-Ⅳ），將ASD分為5個亞類，即：孤獨癥、阿斯伯格綜合征、其他待分類的廣泛發(fā)育障礙、雷特綜合征以及童年瓦解綜合征。2013年5月18日，DSM-Ⅴ正式提出了孤獨癥譜系障礙的概念，對原有孤獨癥及其相關(guān)障礙診斷標準做出了較大修訂[1]。本文就ASD的流行病學(xué)、病因?qū)W、診斷和治療方面的研究進展作如下綜述。

1 ASD的流行病學(xué)

近年來的流行病調(diào)查數(shù)據(jù)顯示，全球范圍內(nèi)ASD患病率均有上升趨勢，已經(jīng)成為世界上人數(shù)增長最快的嚴重疾病。美國疾病控制與預(yù)防中心監(jiān)測數(shù)據(jù)表明，美國兒童中ASD患病率呈明顯上升趨勢，在2004年開展的8個州調(diào)查發(fā)現(xiàn)，8歲兒童ASD患病率為8.0/1000；2006年11個州8歲兒童ASD患病率為9.0/1000；2008年14個州8歲兒童ASD患病率為11.3/1000，即1/88，2012年美國CDC公布的數(shù)據(jù)顯示，美國ASD的患病率達到了1/68[2]。不僅是美國其他國家的流行病學(xué)數(shù)據(jù)也發(fā)現(xiàn)了ASD較高的患病率。Fombonne于2010年報道了在英國劍橋郡，包括私立和州立的主流和特殊教育學(xué)校在內(nèi)的5 ～ 9歲兒童ASD患病率超過1%，可影響到1%～2%兒童；Russell調(diào)查了英國2008～2009年的14043名6～8歲兒童資料，ASD的患病率為1.7%[3]，2011年英國報告的患病率為1/64；冰島Saemundsen等對1994～1998年出生的22229名兒童進行出生隊列研究發(fā)現(xiàn)，267例被診斷為ASD，患病率為120.1/萬，其中男性172.4/萬，女性64.8/萬；而加拿大Ouellette-Kuntz等分析了國家流行病學(xué)監(jiān)測數(shù)據(jù)庫發(fā)現(xiàn)，2～14歲兒童的患病率從2008年的9.7%增加到2010年的14.6%。而2011年美國和韓國聯(lián)合研究小組對韓國55266名7～12歲小學(xué)生進行了流行病學(xué)調(diào)查發(fā)現(xiàn)，ASD的患病率竟高達2.64%。2009年廣州對7500名2～6歲幼兒園兒童調(diào)查得出的患病率為75.4/萬，是目前國內(nèi)最高的患病率報道，由于調(diào)查對象為普通幼兒園兒童，并未包含特殊機構(gòu)和散居兒童，實際數(shù)據(jù)還可能更高。英國劍橋大學(xué)公共衛(wèi)生與初級保健中心對中國大陸、香港、臺灣1987～2011年的18個孤獨癥患病率調(diào)查的Meta分析發(fā)現(xiàn)，這3個地區(qū)的總患病率為26.6/萬，其中中國大陸為11.8/萬。2013年，亞太精神病學(xué)報道，來自中國數(shù)據(jù)庫的12項研究顯示，ASD的患病率為29.5/萬。國家統(tǒng)計局數(shù)據(jù)顯示，截止2011年末，我國0～14歲的人口總數(shù)為22164萬，如果按照目前各國普遍發(fā)病率計算，我國的兒童ASD患者約為300萬～600萬。這些數(shù)字顯示ASD已成為危害嚴重的全球公共健康問題[4]。

2 ASD的病因?qū)W

2.1 A S D的遺傳因素 流行病學(xué)調(diào)查顯示，同卵雙生共患A S D的發(fā)生率為6 0%～8 0%，異卵雙生的共患幾率為3%～10%，同胞患ASD概率為3%～5%，是群體中ASD患病率的50～100倍。根據(jù)ASD家族聚集性、患者同胞再患的危險度和同卵雙生、異卵雙生共患的差異推斷，遺傳因素在ASD發(fā)生中的作用超過90%，這意味著遺傳因素在ASD的發(fā)病中起到非常重要的作用。隨著比較基因組雜交蕊片（CGH）的應(yīng)用，陸續(xù)發(fā)現(xiàn)孤獨癥患兒有大量拷貝數(shù)變異（CNVs）：遺傳CNVs位點有2q24缺失、3P14缺失和重復(fù)、1P36缺失、4q21～23缺失、3q27～3q28缺失、7P21缺失、16P11缺失和重復(fù)、Xq24重復(fù)、15q11～15q13重復(fù)和22q13缺失等。2011年研究發(fā)現(xiàn)DNA中的De Novo基因變異可能會因早期大腦發(fā)育改變，而大大促成ASD的發(fā)生。研究進一步指出，在卵子和精子中的De Novo基因突變隨著年齡增加而變得更為常見，De Novo基因突變可能解釋為什么母親高齡懷孕似乎會增加孩子患ASD的風(fēng)險。目前已知的易感基因包括MET、RELN、FOXP2、NRP2、PTEN、TsC1/Tsc2、NF1、STK39、CACNA1G、谷氨酸相關(guān)基因SLC25A12、γ-氨基丁酸相關(guān)基因GAB-AA和UBE3A、催產(chǎn)素受體基因OXTR與催產(chǎn)素釋放相關(guān)CD3、NLGN3/4、SHANK3、NRXN1及CNTNAP2、CDH9、CDH10及CNTN4等，這也提示ASD是一種多基因遺傳病。據(jù)報道，研究人員運用基因排序技術(shù)，針對基因組的蛋白質(zhì)編碼部分，在20名ASD患者身上，他們發(fā)現(xiàn)有4個基因突變可能在ASD患病過程中有決定性作用，尤其在具有嚴重的ASD的核心癥狀。這就提示，這些基因可以作為進一步研究的依據(jù)[5]。

2.2 ASD的環(huán)境因素 除了遺傳病因外，環(huán)境因素也被認為參與ASD的發(fā)生。多種環(huán)境因素，如母孕期和圍產(chǎn)期壓力和各種生物學(xué)因素；有毒化學(xué)物質(zhì)和污染物；感染、免疫和代謝等都被報道與ASD發(fā)病相關(guān)。據(jù)報道母孕期家庭不和睦、承受失業(yè)或丈夫死亡、經(jīng)歷颶風(fēng)和熱帶風(fēng)暴等自然外界壓力與ASD的發(fā)生有關(guān)。母孕期及兒童出生時住在高速公路附近患ASD的風(fēng)險是其他兒童的2倍。

研究報道，母親和親屬中有自身免疫性疾病，如多發(fā)性硬化、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和1型糖尿病，兒童患ASD的風(fēng)險顯著增加。研究表明血清神經(jīng)激肽A升高，與孤獨癥的嚴重性和血清抗核糖體P蛋白抗體相關(guān)，提示神經(jīng)激肽A與孤獨癥的病理學(xué)有關(guān)，可能是自身免疫系統(tǒng)改變的原因。研究還表明ASD患者中出現(xiàn)系統(tǒng)性免疫異常，包括T淋巴細胞減少、自然殺傷細胞(NK)活性下降和免疫球蛋白水平的改變。研究發(fā)現(xiàn)有部分ASD患者存在IgA缺乏，這些患者發(fā)生過敏的幾率為71%，均存在某些食物的過敏或不耐受，也是ASD患者出現(xiàn)較多胃腸問題的原因。Wasilewska等的最新研究表明，IgA下降或缺乏以及B淋巴細胞激活與退化性孤獨癥的病理學(xué)有關(guān)，可能是機體存在炎性或過敏反應(yīng)以及自身免疫的原因。有研究認為，谷蛋白和/或酪蛋白飲食對ASD有重要影響作用，其可能致病機制是：ASD患兒的胃腸道對谷蛋白和/或酪蛋白飲食產(chǎn)生過敏反應(yīng)，不能將食物中的谷蛋白或酪蛋白徹底分解，形成過多短肽鏈，這些短肽鏈具有阿片活性，過量通過消化道進入血液，再穿過血腦屏障進入大腦，刺激影響人的整個中樞神經(jīng)系統(tǒng)，最終導(dǎo)致功能失調(diào)，出現(xiàn)ASD的許多障礙癥狀[6]。

多項研究報道暴露在有毒化學(xué)物質(zhì)和污染物的環(huán)境中會增加ASD發(fā)病風(fēng)險。有機殺蟲劑、增塑劑以及其他空氣污染物如二氯甲烷、喹啉和苯乙烯等都被發(fā)現(xiàn)可能與ASD發(fā)病風(fēng)險相關(guān)。其他環(huán)境因素，如母孕期感染、長期用藥史、先兆流產(chǎn)、分娩過程、抽搐史及新生兒缺血缺氧性腦病、新生兒黃疸等也被發(fā)現(xiàn)可能是ASD發(fā)生的高危因素[7]。

3 ASD的診斷進展

DSM-Ⅴ將以往診斷標準中的3個核心癥狀減少為2個，其中社會交往障礙、交流障礙合并為社會和（或）交流障礙。語言障礙不再是確定診斷的必須依據(jù)，而是疾病程度不同的體現(xiàn)。感知覺異常（包括感覺過敏和感覺遲鈍）和特別癡迷某些感覺刺激被加入到刻板行為類別中。提出了一個基于社會和（或）交流障礙和狹隘興趣與刻板行為嚴重程度進行分級的標準，將ASD分為輕、中、重度。在疾病的具體描述中，需考慮癥狀嚴重性、語言能力、遺傳異常（如脆性X染色體綜合征）、是否合并癲癇、智力狀況、胃腸道問題和睡眠障礙等。對于僅有社會和（或）交流障礙而無刻板行為的患者，增加“社會交流障礙”這一診斷。

4 ASD的治療進展

迄今為止尚無治愈ASD的特效方法。ASD治療新概念是以個體化的綜合干預(yù)為主，還需兼顧早期干預(yù)和終身照管。行為和交流干預(yù)包括：減輕ASD的核心癥狀，減少不適當行為，促進兒童語言、認知以及社會適應(yīng)能力的發(fā)展；特定針對社交技巧的干預(yù)方法如社交故事、錄像示范和同伴示范對ASD兒童有效；針對沒有語言或有限語言ASD個體的干預(yù)如圖片交換溝通系統(tǒng)可以有效地增加兒童與成人間的交流[8]。

目前沒有特效藥物可以治愈ASD，利培酮、阿立哌唑是美國FDA批準可以用于5～6歲以上孤獨癥易激惹癥狀的藥物[9]。多數(shù)抗抑郁藥如：氟西汀、氟伏沙明、舍曲林、米氮平可有效改善ASD兒童的核心癥狀之一：刻板行為；情緒穩(wěn)定劑丙戊酸、妥泰可改善ASD兒童的易激惹，美國FDA尚未批準抗抑郁藥和情緒穩(wěn)定劑治療ASD。目前我國衛(wèi)生部診療康復(fù)指南推薦，0～6歲患兒以康復(fù)訓(xùn)練為主，不推薦使用藥物，若行為問題突出且其他干預(yù)措施無效時，可以在嚴格把握適應(yīng)癥的前提下謹慎使用藥物。6歲以上兒童可根據(jù)目標癥狀，或者合并癥影響患兒生活或康復(fù)訓(xùn)練的情況下適當選擇藥物。飲食干預(yù)應(yīng)確定ASD患兒潛在的過敏原和胃腸道癥狀及其與行為之間的關(guān)聯(lián)。補充替代醫(yī)療包括補充維生素B6、消化酶、脂肪酸、激素、氨基酸、微量元素、蛋白質(zhì)、高壓氧、生物反饋等[10-13]。

總之，ASD是一種嚴重危害兒童健康的發(fā)育障礙性疾病，雖然絕大部分ASD病因尚不明確，也無治愈ASD的特效方法，但我們相信，通過國內(nèi)外多中心合作和大樣本量的病因?qū)W和流行病學(xué)以及各種治療方法的研究，最終使ASD兒童預(yù)后得到顯著改善。